吉兆宁-原发性肝癌的化疗现状及进展

1、Welcome!流行病学流行病学近二十年来，不管是在发达国家（如美近二十年来，不管是在发达国家（如美国）还是发展中国家或贫穷落后国家，国）还是发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。趋势。Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.在我国，尽管采取了在我国，尽管采取了“改水、防霉、防改水、防霉、防肝炎肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病死率仍未见明显

2、回落。癌的发病率和病死率仍未见明显回落。全球每年新增肝癌病例约全球每年新增肝癌病例约63万例，其中万例，其中55%发生在我国。发生在我国。Parkin DM, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005; 55: 74-108.中国为中国为原发性肝癌原发性肝癌高发地区高发地区Global Cancer Statistics, 2002. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082005;55;74

3、-108Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Need for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9. 由于中大多数是肝细胞癌（），临床处理由于中大多数是肝细胞癌（），临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此，对于的规范化诊断和治

4、疗需要多学科专学科，因此，对于的规范化诊断和治疗需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括：（）美国国家综合癌症网（）疗指南，主要包括：（）美国国家综合癌症网（）的肝癌临床实践指南；（）美国肝病研究协会（的肝癌临床实践指南；（）美国肝病研究协会（）临床治疗指南；（）英国胃肠病学会（）临床治疗指南；（）英国胃肠病学会（）治疗指南；（）美国外科学院（）制定的共识。治疗指南；（）美国外科学院（）制定的共识。原

5、发性肝癌规范化诊治专家共识原发性肝癌规范化诊治专家共识中国抗癌协会肝癌专业委员会 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会中华医学会肝病学分会肝癌学组 早在世纪年代起，系统性化疗早在世纪年代起，系统性化疗就用于治疗。多数传统的化疗药物，就用于治疗。多数传统的化疗药物，包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（）、顺铂（）和丝裂霉素（）、顺铂（）和丝裂霉素（）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率都比较低（一般），可重复性差，都比较低（一般），可重复性差，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，多年来停滞

6、不前，迄今尚无标准的化疗药物迄今尚无标准的化疗药物或方案。或方案。 近年来，新一代的细胞毒性药物（如近年来，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于系统性化疗的研究。目前动了对于系统性化疗的研究。目前认为，对于没有禁忌症的晚期患者，认为，对于没有禁忌症的晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗（），系统化疗优于一般性支持治疗（），仍不失为一种仍不失为一种可供选择的治疗方法可供选择的治疗方法.其

7、其主要适应症主要适应症：（）合并有肝外转移的晚期患者；（）合并有肝外转移的晚期患者；（）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动（）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入化疗栓塞者；脉介入化疗栓塞者；（）合并门静脉主干癌栓者。（）合并门静脉主干癌栓者。 上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使不适合系统化疗的传统观念正索应用，使不适合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。已有一些小样本研究和临床在受到挑战和质疑。已有一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受

8、到重视，但是展，减轻症状，可能延长生存，受到重视，但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的结果来进一步明确结果来进一步明确.Gemcitabine 单药单药Yang TS,et al. Cancer. 2000,89(4):750-6.Fuchs CS,et al. Cancer. 2002,94(12):3186-91.Kubicka S,et al. Hepatogastroenterology. 2001,48(39):783-9. 剂量和用法：剂量和用法： 1000-1200mg/m2, iv, 30min, qwX3, Q4w or i

9、v,10mg/min, qwX3,Q4w在多项临床研究中，采用在多项临床研究中，采用GEM单药治疗中晚期肝癌单药治疗中晚期肝癌A new randomized phase II design for testing investigational drugs in hepatocellular carcinoma (HCC) 该研究使用一种新的统计方法对已发表的有关该研究使用一种新的统计方法对已发表的有关ADM治疗肝癌治疗肝癌的的II期临床研究结果进行重新评估期临床研究结果进行重新评估, 认为认为ADM单药治疗肝癌的单药治疗肝癌的RR约为约为10%Zee BC,et al. J Clin On

10、col, 2004,22(14S):4205.蒽环类单药蒽环类单药其他单药其他单药Yen Y,et al. Am J Clin Oncol,2008,31(4):317-22.Boige V,et al. J Clin Oncol,2004,22(14s):4180.Mohamed H,et al. Oncology, 2006,70(2):154-8. GemcitabineGemcitabine联合蒽环类方案联合蒽环类方案 GemcitabineGemcitabine联合铂类方案联合铂类方案 其他联合方案其他联合方案(1). Gemcitabine+蒽环类蒽环类方案方案(2).GEM+(2

11、).GEM+铂类方案铂类方案(3).(3).其他联合方案其他联合方案 (1) GEM、OXA、脂质体、脂质体ADM或或Xeloda等组成等组成 的联合方案对中晚期肝癌有一定的疗效的联合方案对中晚期肝癌有一定的疗效. (2) GEMOX的疗效比较肯定的疗效比较肯定 RR20%,DCR65%,TTP6m,mOS10m. 主要毒性反应：骨髓抑制主要毒性反应：骨髓抑制(Plt 减少减少). . GEMOXGEMOX成为后续进行的化疗成为后续进行的化疗+ +分子靶向药物的分子靶向药物的期临床试验的基础方案。期临床试验的基础方案。资料来源资料来源: Trial Trove, ClinicalTrials.

12、gov (NCI), Evaluate Pharma, : Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrackIMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack 治疗药物治疗药物 作用作用 研究状态研究状态Clinical trialClinical trialClinical trial Unresectable or patient

13、declines surgeryHCC无转移不可切除或患者不愿手术肝功能不全病变局限病变广泛不适合肝移植存在肿瘤相关症状无肿瘤相关症状因健康状况或共患病无法手术存在肿瘤相关症状HCC发生转移NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyHepatobiliary Cancers 2008 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（）和血小板源性生长因子受体（）和血小板源性生长因子受体（）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断）阻断肿瘤血管生成，又可通

14、过阻断信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗作用。从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心多项随机、双盲、平行对照的国际多中心期临期临床研究表明，索拉非尼能够延缓的进展，床研究表明，索拉非尼能够延缓的进展，明显延长晚期患者生存期。版明显延长晚期患者生存期。版指南已经将索拉非尼列为晚期患者的一线指南已经将索拉非尼列为晚期患者的一线治疗药物治疗药物.所以所以,索拉非尼可作为晚期患者的索拉非尼可作为晚期患者的标准用药。标准用药。Zhu AX,et al. J Clin Oncol,2006,24(12):1898

15、-903. Phase II study of gemcitabine and oxaplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocelllular carcinoma 结果：结果： 30例例,DCR47%(PR20%,SD27%), PFS5.3m, mOS 9.6m. 3/4度：粒细胞减少，一过性转氨酶升高度：粒细胞减少，一过性转氨酶升高 Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) combined with cetuximab in patients with

16、progressive advanced stage hepatocellular carcinoma: results of a multicenter phase 2 study.Asnacios A, et al .Cancer,2008, 112(12):2733-9Phase II study of oxaliplatin, capecitabine, and cetuximab in advanced hepatocellular carcinoma ONeil BH, et al.ASCO 2008 Richly H, et al Eur J Cancer 2009Combina

17、tion of sorafenib and doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results from a phase I extension trial.Phase II study of sorafenib plus tegafur/uracil (UFT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)Shen Y, et al ASCO 2008Pilot clinical trial of localized concurre

18、nt chemoradiation therapy for locally advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis入组对象：合并门静脉癌栓的原发性肝癌入组对象：合并门静脉癌栓的原发性肝癌治疗方法：放疗治疗方法：放疗45Gy,共共5周。周。 W1,5肝动脉灌注肝动脉灌注5-Fu, W9起，起，5Fu+DDP肝动脉灌注，肝动脉灌注，Q4w.结果：结果： 入组入组40例例 PR45(18/40) , 1y 生存率生存率24.1,OS 13.1m.Han KH,et al. Cancer, 2008;113(5):995-1003. Kim JS,et al.Taehan Kan Hakhoe Chi. 2002,8(1):71-9.Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma: a randomized trial.入组对象：根治性切除术后的肝癌入组对象：根治性切除术后的肝癌治疗方法：随机分成治疗方