第六章药物排泄(新模板)

1、遵义医学院药剂学教研室遵义医学院药剂学教研室 药物排泄(excertion)： 体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。排泄+代谢=生物消除 药物排泄过程的正常与否，关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。排泄速度排泄速度 血药浓度血药浓度，药效药效或或无效无效排泄速度排泄速度 血药浓度血药浓度，药效药效或或中毒中毒人体的排泄途径：人体的排泄途径：肾脏排泄：肾脏排泄：代谢产物、原药代谢产物、原药胆汁排泄：胆汁排泄：胆汁分泌胆汁分泌肠道肠道粪便排出粪便排出乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄。排排 泄泄 (excretion)肝细胞肝细胞毛

2、细胆管毛细胆管药物药物血液血液全身全身肝脏药物排泄肝脏药物排泄肾脏药物排泄肾脏药物排泄代谢物代谢物v肾脏的功能肾脏的功能：排泄功能：排泄功能：由肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。由肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。内分泌功能：内分泌功能：肾脏能分泌多种激素。肾脏能分泌多种激素。v肾排泄的重要意义肾排泄的重要意义 ：排泄的代谢终产物种类多，数量大排泄的代谢终产物种类多，数量大调节机体的酸碱平衡调节机体的酸碱平衡调节机体的水、盐平衡调节机体的水、盐平衡维持内环维持内环境稳态境稳态第一节第一节 药物的肾排泄药物的肾排泄肾的结构肾的结构肾单位的基本功能 肾的基本解剖单位是肾单位，基本组成为、（包括）、

3、集合管 肾单位功能是肾单位肾单位肾小体肾小体肾小球肾小球肾小囊肾小囊肾小管肾小管近曲小管近曲小管髓袢髓袢降支降支升支升支粗段粗段粗段粗段细段细段细段细段远曲小管远曲小管集合管集合管v肾单位肾单位肾血液循环特点肾血液循环特点 肾血流量大肾血流量大: :正常人安静正常人安静时每分钟流经两肾的血液时每分钟流经两肾的血液量相当于心输出量的量相当于心输出量的20202525。 两套毛细血管两套毛细血管 肾小球毛细血管：血压高，肾小球毛细血管：血压高，有利于滤过有利于滤过 肾小管周围毛细血管：血肾小管周围毛细血管：血压低，有利于重吸收压低，有利于重吸收 肾排泄是是肾小球滤过、肾小球滤过、肾小管肾小管分泌和

4、肾小管重吸收分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。三者的综合结果。前两个过程是将药物排入肾小管，后一过程是使药物重新回到血液中。肾排泄率滤过率肾排泄率滤过率+ +分泌率分泌率重吸收率重吸收率特点：滤过面积大：总面积1.6m2通透性高：毛细血管内皮极薄，有较大的微孔（7-10 nm）肾小球毛细血管内血压高：为加压过滤 结果：结果：滤过速度快、量多：滤过速度快、量多：1/51/5血浆被滤过，每天滤过量可血浆被滤过，每天滤过量可达达180L180L，成为原尿。，成为原尿。除血细胞和大分子蛋白质除血细胞和大分子蛋白质 ( (分子量分子量 69000) 69000)外，外，血血浆中未结合药物浆中未结合药物、

5、水和小分子物质全部滤过进入肾小、水和小分子物质全部滤过进入肾小囊腔中。囊腔中。l概念：概念：单位时间内滤过的血浆容积；单位时间内滤过的血浆容积；l表示肾小球滤过作用的大小。表示肾小球滤过作用的大小。 肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)(GFR)肾小球滤过率(GFR)的测定l 其测定采用菊粉。其测定采用菊粉。l分子量约分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合l即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾。蓄积在肾。菊粉的清除率血浆肾小球滤过率菊粉的清除率血浆肾小球滤过率所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑

6、过随尿排泄。所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。二、肾小管重吸收代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。被重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。重吸收机制 药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值主动转运主动转运 ( (内源性物质：内源性物质： 维生素、电解质、糖及氨基酸维生素、电解质、糖及氨基酸) )被动扩散被动扩散 ( (外源性物质：外源性物质：药物药物) )重吸收符合重吸收符合pH-pH-分配假说，脂溶性、非解离型药物分配假说，脂溶性、非解离型药物重吸收程度大重吸收程度大。取决于脂溶性大的非解离型药物重吸收程度脂溶性大的非解离型药

7、物重吸收程度大。大。多数药物经体内代谢后，变成极性大多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。少。磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收长效磺胺近曲小管中液体的pH与血浆中的pH值相同（7.4）远曲小管中尿液pH（6.3）远曲小管尿液和血液之间有一个大的pH梯度。弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pHpH和药和药物的物的pKapKa。 弱酸性药物(pH37.5) 弱碱性药物(pH6 12) 以去氧麻黄碱为例：pH未改变时，给药16h，原形药物占16%；用NaHCO3碱化，原形占1用

8、NH4Cl酸化，原形占7080%小管液中溶质浓度形成的渗透压小管液中溶质浓度形成的渗透压 是对抗肾小管重吸是对抗肾小管重吸收水分的力量。收水分的力量。小管液中溶质浓度小管液中溶质浓度 渗透压渗透压水的重吸收水的重吸收 尿量尿量 如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。 尿量增加，清除率增大尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收减少尿量增加，重吸收减少 例1：应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而

9、促进某些药物的排泄，以达解毒的目的。 原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收，因此提高了小管液中溶质浓度，引起尿量增多，这种利尿方式称渗透性利尿。故甘露醇可作为利尿药应用于临床。 例2：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并用利尿药可缩短解毒时间。指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，属主动转运 需载体参与 需要能量 逆浓度梯度转运 竞争抑制 饱和现象 血浆蛋白结合率不影响速度 有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄到尿中。此外，还有药泵蛋白转运。到尿中。此外，

10、还有药泵蛋白转运。有机酸有机酸：阴离子分泌机制（磺胺类、马尿：阴离子分泌机制（磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类等）酸类、酰胺类、噻嗪类等）有机碱有机碱：阳离子分泌机制（有机胺类化合：阳离子分泌机制（有机胺类化合物）物）P P糖蛋白等药泵蛋白：促进药物向小管糖蛋白等药泵蛋白：促进药物向小管液中转运，增加药物排泄量液中转运，增加药物排泄量通过肾清除率可推测药物的排泄机制：通过肾清除率可推测药物的排泄机制：设设血浆中未结合药物的比例分数为血浆中未结合药物的比例分数为fu， 则则药物肾小球滤过率为药物肾小球滤过率为fu GFRo 若若Clr = fu GFR ，仅有肾小球滤过，仅有肾小球滤过o 若若C

11、lr fu GFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌肾小管分泌 重吸收重吸收o 若若Clr 分泌分泌 1.血浆蛋白结合率(上升，肾排泄下降)2.尿液pH与尿量3.合并用药4.药物代谢5.肾脏疾病 药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。另外,如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药物的浓度,从而影响肾排泄速率。 弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收。 尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排泄速率3、合并用药 如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾

12、小管分泌下降。 如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。 药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。5、肾脏疾病对肾排泄有很大影响血液透析 血液透析,又称“人工肾”治疗,用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜,含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此,血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。 该技术对于符合下列条件的药物有重要意义:有较好的水溶性;与血浆蛋白结合不紧密;分子量低(小于500);分布容积小。 第二节 药物的胆汁排泄胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径；

13、胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径；机体中重要的物质如机体中重要的物质如VitAVitA、D D、E E、B B1212、性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄；排泄；因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。一、胆汁排泄过程与特征过程：过程： 胆汁由胆汁由肝实质细胞肝实质细胞的分泌颗粒产生的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆管分泌入毛细胆管 汇入胆管汇入胆管 流入流入胆囊胆囊贮存贮存 饭后向十二指肠分泌饭后向十二指肠分泌 。胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向胆

14、汁转运。贮存、生物转化及向胆汁转运。特性：特性： 具分子量的阈值，分子量在具分子量的阈值，分子量在3005000范围内范围内的药物，可从胆汁排泄。的药物，可从胆汁排泄。 具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。 原形药物胆汁排泄的形式 葡萄糖醛酸结合物 谷胱甘肽结合物 被动转运 (所占比重小)转运机制 主动转运 (至少有5个转运系统)n饱和现象饱和现象n逆浓度梯度转运逆浓度梯度转运n竞争抑制竞争抑制n受代谢抑制剂的抑制受代谢抑制剂的抑制主动转运主动转运特点特点：二、肠肝循环 1.概念

15、：概念：肠肝循环肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排是指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。直至最终从尿中排出的现象。 肠肝循环：己烯雌酚、氨苄青肠肝循环：己烯雌酚、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。霉素、卡马西平、氯霉素等。己烯雌酚的肠肝循环。 有肠肝循环的药物可在体内停留较长时间，可使有些药物的不良反应显著。例：非甾体抗炎药氟灭酸 正常状态 结扎胆管 po, t 1/2 : 7.

16、5 h 5.1 h溃疡发生率： 影响胆汁排泄的因素第三节 药物的其他排泄形式 药物从乳汁中的排泄 药物从唾液中排出 药物从肺排泄 药物从汗腺排出一、药物从乳汁排泄一般，药物从乳汁排泄的总量一般，药物从乳汁排泄的总量 2%。有些药物如红霉素、地西泮、卡马西有些药物如红霉素、地西泮、卡马西平、磺胺异恶唑、巴比妥盐等从乳汁平、磺胺异恶唑、巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大。中排泄量较大。注意：对婴儿产生毒副作用。注意：对婴儿产生毒副作用。o 药物的浓度梯度 血浆中游离药浓，转运o 药物的脂溶性 乳汁中脂肪含量比血浆高，高脂溶性药物，转运o 血浆与乳汁pH 人乳pH 6.87.3，某些弱碱性药物在乳汁中的浓

17、度 血浓，弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低o 分子量 分子量，转运影响乳汁排泄因素影响乳汁排泄因素：慎用药物二、药物从唾液中排出二、药物从唾液中排出u药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓u转运机制：被动扩散u唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律 (S/P 0.30.9)，以药物唾液浓度代替血浓，研究药物动力学。三、药物从肺排泄三、药物从肺排泄 一些分子量较小、沸点较低的物质如吸入麻醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼气排出。四、药物从汗腺排出四、药物从汗腺排出 排泄机制：分子型的被动扩散 磺胺类、盐类（主要是氯化物）、苯甲酸、水杨酸、异烟肼等。

18、本章小结 掌握药物肾排泄的机制，影响肾排泄的主要因素。 掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响。 熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特点；肠肝循环对药物作用的影响。 了解肾及肾单位的基本结构与功能，药物排泄的其它途径。 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间相互关机体的生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。系的科学。吸收吸收 + + 分布分布 + + 排泄排泄 = = 转运（转运（transporttransport）代谢代谢 + + 排泄排泄 = = 消除（消除（elimination)elimination)分布分布 + +