第二信使的信号通路ppt课件

1、第六章第六章cAMP、cGMP信号转导通路信号转导通路第七章第七章肌醇三磷酸、二酰甘油与信号转导肌醇三磷酸、二酰甘油与信号转导第二信使信号转导通路第二信使信号转导通路本教学幻灯援用了大量网上图片，在此对作者表示衷心的赞赏。本教学幻灯援用了大量网上图片，在此对作者表示衷心的赞赏。细胞信号转导的根本过程及其受体的位置细胞信号转导的根本过程及其受体的位置No cell lives in isolation重点：各种第二信使的发现、重点：各种第二信使的发现、 产生、产生、 靶分子、靶分子、 信号通路、信号通路、 生物学效应。生物学效应。第二信使：第二信使：cAMPcGMPIP3DAGCa2+第六章第六

2、章 一、一、cAMP的发现和第二信使学说的发现和第二信使学说The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormonesEarl W. Sutherland, Jr. USA Vanderbilt University Nashville, TN, USA b. 1915, d. 1974 2. 肾上腺素磷酸化酶原肾上腺素磷酸化酶原 后者活性不升高后者活性不升高肾上腺素的作用是间接的肾上腺素的作用是间接的肾上腺素经过肝细胞

3、颗粒部分膜或细胞肾上腺素经过肝细胞颗粒部分膜或细胞器里的一种物质使磷酸化酶活性器里的一种物质使磷酸化酶活性3. 肝匀浆肝匀浆ATP,Mg2+肾上腺素，磷酸化酶活性肾上腺素，磷酸化酶活性 匀浆上清匀浆上清ATP,Mg2+ 肾上腺素，磷酸化酶活性不肾上腺素，磷酸化酶活性不4. 进一步研讨发现关键物质进一步研讨发现关键物质cAMP，并进而发现了腺苷酸环化酶。，并进而发现了腺苷酸环化酶。1. 肾上腺素肝组织肝糖原肾上腺素肝组织肝糖原 糖原磷酸化酶活性糖原磷酸化酶活性 葡萄糖葡萄糖肾上腺素可以激活磷酸化酶肾上腺素可以激活磷酸化酶Sutherland提出的第二信使学说：胞外化学物质提出的第二信使学说：胞外

4、化学物质第一信使不能进入细胞内部，它作用于细胞第一信使不能进入细胞内部，它作用于细胞外表特异受体，导致胞内第二信使的产生，从而外表特异受体，导致胞内第二信使的产生，从而激发一系列的生化反响，产生一定的细胞生理效激发一系列的生化反响，产生一定的细胞生理效应，最后第二信使降解，其信号作用终止。应，最后第二信使降解，其信号作用终止。cAMP的的信号通路信号通路二、二、cAMP的信号转导通路的信号转导通路一一cAMP的产生的产生 腺苷酸环化酶的作用腺苷酸环化酶的作用 adenylate cyclase， AC或者：或者：guanylyl cyclase AC系统系统胞外信号及受体胞外信号及受体G蛋白蛋

5、白AC催化亚单位催化亚单位活化活化AC的协同因子的协同因子激素激素神经递质神经递质腺苷酸环化酶系统腺苷酸环化酶系统 adenylate cyclase， AC 1. AC大多是膜结合型大多是膜结合型1165个氨基酸个氨基酸分区：分区：M1,M2胞内区域：胞内区域：C1,C2 AC至少有至少有9种哺乳类亚型种哺乳类亚型，一种细胞可以有多种亚型，调理不同的生理功一种细胞可以有多种亚型，调理不同的生理功能及不同的细胞内定位。能及不同的细胞内定位。可溶性可溶性soluble AC，sAC sAC存在于胞质和细胞器中存在于胞质和细胞器中激活物与质膜激活物与质膜AC不同不同下游底物与质膜下游底物与质膜AC

6、也不同也不同2. 活化活化AC的协同分子的协同分子GTP：维持：维持G蛋白活化蛋白活化NDPK核苷二磷酸激酶：核苷二磷酸激酶： 快速运输快速运输GTP到到G蛋白蛋白Mg2NDPK的其它作用的其它作用二二cAMP作用的靶分子：作用的靶分子：cAMP产生后做什么？产生后做什么？ 蛋白激酶蛋白激酶A protein kinase A，PKA： 被被cAMP活化，使下游靶蛋白的丝氨活化，使下游靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。酸或苏氨酸残基磷酸化。催化亚基催化亚基C：灰色和黄褐色：灰色和黄褐色磷酸化结合区：黄色磷酸化结合区：黄色调理亚基调理亚基R：蓝绿色：蓝绿色R亚基抑制区：红色亚基抑制区：红色G螺旋

7、：绿色螺旋：绿色PKA的底物的底物酶酶离子通道离子通道调理和构造蛋白调理和构造蛋白转录因子转录因子广泛，不断发现新的底物广泛，不断发现新的底物底物磷酸化肽段的共有序列：底物磷酸化肽段的共有序列：RRXSY精精？丝酪精精？丝酪 PKA的非的非cAMP底物功能：底物功能：PKA的催化亚的催化亚基基C具有不依赖于具有不依赖于cAMP的功能，调理亚基的功能，调理亚基R也也有不同的独立功能。有不同的独立功能。 cAMP的底物的底物 问题：不同细胞、不同信号都经过问题：不同细胞、不同信号都经过cAMP引起引起细胞效应，如何坚持细胞效应的特异性？细胞效应，如何坚持细胞效应的特异性？ PKA有不同亚型，对有不

8、同亚型，对cAMP的亲和力不同，其的亲和力不同，其作用底物时序不同；作用底物时序不同； b. 不同细胞不同细胞PKA底物蛋白不同底物蛋白不同 c. cAMP信号区域化：有浓度梯度，信号区域化：有浓度梯度，PKA有锚有锚定蛋白。定蛋白。cAMP的底物的底物2. 环核苷门控阳离子通道环核苷门控阳离子通道 CNG 存在于嗅觉感受器和窦房结起搏细胞，直接与存在于嗅觉感受器和窦房结起搏细胞，直接与cAMP结合，通道活性受其调控。结合，通道活性受其调控。嗅觉细胞上嗅觉细胞上cAMP与离子通道的直接结合使通道开放与离子通道的直接结合使通道开放cAMP的底物的底物经典途径经典途径 2019年度诺贝尔生理学或医

9、学奖授予美国哥伦比亚大学霍年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国哥伦比亚大学霍华华休斯医学研讨所休斯医学研讨所(HHMI)的研讨人员的研讨人员Richard Axel和任职于和任职于弗雷德弗雷德哈钦森癌症研讨中心的哈钦森癌症研讨中心的HHMI研讨人员研讨人员Linda Buck。这。这两位科学家由于阐明了整个嗅觉系统的任务原理而遭到表扬。两位科学家由于阐明了整个嗅觉系统的任务原理而遭到表扬。 每个气味受体首先激活一种成对存在的每个气味受体首先激活一种成对存在的G蛋白，后者又转而蛋白，后者又转而刺激环一磷酸腺苷又称环腺苷酸，刺激环一磷酸腺苷又称环腺苷酸，cAMP的构成。的构成。cAMP是一种信使分子，

10、可直接激活离子通道是一种信使分子，可直接激活离子通道CNG)，让其开通，让其开通，然后嗅觉细胞被激活。然后嗅觉细胞被激活。3. 鸟苷酸交换因子鸟苷酸交换因子GEF 可直接与可直接与cAMP结合，调理结合，调理Ras家族成员家族成员Rap1的活性。的活性。cAMP的底物的底物三三cAMP信号的灭活信号的灭活 被特异的环核苷酸磷酸二酯酶被特异的环核苷酸磷酸二酯酶 phosphodiesterase， PDE所分解。所分解。PDE的主要构造部分：的主要构造部分：保守的催化中心保守的催化中心决议其底物特异性的决议簇决议其底物特异性的决议簇起调理作用的特异决议簇起调理作用的特异决议簇PDE的作用的作用P

11、DE的根本构造的根本构造四四cAMP信号转导通路信号转导通路 包括产生包括产生cAMP的上游组分和的上游组分和cAMP的作用底物。的作用底物。下游组分下游组分PKACNG GEFPDE 分解灭活分解灭活作用底物及其效应作用底物及其效应受体受体上游组分上游组分刺激性受体刺激性受体 Rs抑制性受体抑制性受体 RiG蛋白蛋白GsGiAC 催化催化ATP产生产生cAMP胞外信号胞外信号 表表62cAMP信号转导通路的放大效应信号转导通路的放大效应其它信号通路遵照一样的原那么其它信号通路遵照一样的原那么 一个上游分子可以激活许多下游分子，一个上游分子可以激活许多下游分子，每一级都使信号得以放大，构成瀑布

12、效应。每一级都使信号得以放大，构成瀑布效应。如何判别一种激素能否经过如何判别一种激素能否经过cAMP第二信使发扬作用？第二信使发扬作用？1. 激素使细胞激素使细胞cAMP浓度浓度2.作用出如今作用出如今cAMP浓度浓度之后之后3.外源性给予外源性给予cAMP可模拟激素作用可模拟激素作用4. 抑制抑制PDE可加强激素的作用可加强激素的作用5. 激素可激活激素可激活PKA三、三、cAMP信号通路调理的生理过程信号通路调理的生理过程 (自学为主自学为主)对基因表达的调理对基因表达的调理FK, forskolin福斯克林福斯克林CRE, cAMP response element.CREB, CRE

13、binding proteinAP, alkaline phosphatase教科书图67有误FK激活激活AC，促进碱性磷酸酶的合成和释放；，促进碱性磷酸酶的合成和释放；抑制型抑制型G蛋白受体激动剂对抗蛋白受体激动剂对抗FK的作用。的作用。请留意方法学的运用请留意方法学的运用AC在复杂研讨中的意义及其生物信息学方法在复杂研讨中的意义及其生物信息学方法四、四、cGMP信号转导通路信号转导通路cGMP的分子构造和水解部位的分子构造和水解部位 灭活灭活二二 cGMP的产生和灭活的产生和灭活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶guanylate cyclase，GCGCSoluble (sGC)Membrane

14、(mGC,rGC)2. cGMP的发生的发生 经过鸟苷酸环化酶经过鸟苷酸环化酶GC的酶促反响的酶促反响三三cGMP作用的靶分子作用的靶分子1. PDE 经过激活或抑制经过激活或抑制PDE从而调理从而调理cAMP通路；通路；2. CNG 直接与离子通道蛋白结合，影响其开放；直接与离子通道蛋白结合，影响其开放；3. GCAPscGMP激活蛋白，激活蛋白，Guanylate cyclase-activating proteins 一种钙依赖性蛋白，影响视一种钙依赖性蛋白，影响视觉功能；觉功能； BBRC 2019; 322 (1): 1123-1130 Guanylate cyclase-activ

15、ating proteins: structure, function, and diversity. 4. PKG 主要靶分子主要靶分子PKG哺乳动物有三型哺乳动物有三型PKG： I,I,PKG有三个构造域：有三个构造域：N端、调理、催化端、调理、催化底物众多：是丝氨酸、苏氨酸激酶底物众多：是丝氨酸、苏氨酸激酶 共同构造域：共同构造域：RKXS/T, KRKKS/T 还在不断发现新的底物还在不断发现新的底物Structure 18, 116126, January 13, 2019 guanylate cyclase-activating proteins (GCAPs)guanylate

16、cyclase-inhibitory proteins (GCIPs)四四cGMP调理的生理功能调理的生理功能在视觉信号转导中的作用在视觉信号转导中的作用NO-cGMP-PKG 通路通路开放钾离子通道开放钾离子通道封锁钙离子通道封锁钙离子通道抑制内质网释放钙抑制内质网释放钙PKG使使MLC去磷酸化去磷酸化血管平滑肌细胞舒张的典型过程血管平滑肌细胞舒张的典型过程University of California-Los AngelesState University of New York in BrooklynUniversity of Texas Medical School in Houst

17、on. 2019 Nobel Prize Winners in Physiology or Medicine :Nobel prize committee say Yes to NO!cGMP及及其激酶在其激酶在心肌肥大心肌肥大中的作用中的作用Nature Reviews Drug Discovery 6, 617-635 (2019) ;关注某个疾病关注某个疾病发生开展时信号转导的变化。发生开展时信号转导的变化。cAMP和和cGMP通路的关系通路的关系二者在生理效应上有一定的拮抗关系二者在生理效应上有一定的拮抗关系PDE-3AMPPDE有多种型有多种型号，分别对号，分别对cAMP和和cGMP

18、特异。特异。Diagram illustrating possible interactions between angiotensin II- and guanylyl cyclase-dependent systems in the rat podocytes. NPR-A - guanylyl cyclase-linked receptor for ANP, sGC - soluble guanylyl cyclase, pGC - particulate guanylyl cyclase, PDE - phosphodiesterase(s) 第七章第七章 IP3和和DAG 与信号转导

19、双信使途径与信号转导双信使途径一、一、IP3和和DAG 双信使途径双信使途径Signaling agonist学习专业词汇！学习专业词汇！IP3：肌醇三磷酸：肌醇三磷酸DAG：二酰基甘油：二酰基甘油二、二、IP3和和DAG的产生和灭活的产生和灭活产生：产生：PLC对对PIP2的水解的水解PLC delta 激活移位至胞膜，激活移位至胞膜，PH为结合区，为结合区，Cat为催化区为催化区4，5-二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇PIP2磷脂酶磷脂酶CPLCIP3和和DAG的灭活的灭活 IP2 IP3 IP4PI3K磷酸酶磷酸酶 花生四烯酸花生四烯酸 DAG 磷脂酸磷脂酸DAG激酶激酶磷酸酶磷酸酶A2三、三、IP3/Ca2和和DAG/PKC信号转导通路信号转导通路产生前合一，生成后独立产生前合一，生成后独立PIP2IP