林旭-清洁验证培训稿

1、林旭林旭 Email： Mobile：139-98828773 QQ: 913829868Slide Slide 1 1清洁验证清洁验证河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局-制药企业质量受权人制药企业质量受权人20142014年第一期年第一期 GMPGMP培训班培训班2014-04-22 2014-04-22 石家庄石家庄清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2 2 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局课程内容第一部分：清洁验证涉及历史事件第二部分：清洁及清洁验证-GMP规范/指南要求第三部分：验证管理体系（重点清洁验证）论述第四部分：

2、清洁验证技术方面讨论第五部分：清洁验证各论篇清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3 3 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局第一部分清洁验证涉及历史事件清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4 4 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局1 1、FDA 1988 FDA 1988 CholestyramineCholestyramine resin resin2 2、FDA FDA 19891992 vs. Barr Laboratories and the 19891992 vs. Barr Labor

3、atories and the WolinWolin Decision Decision3 3、Roches Roches ViraceptViracept( (维拉赛特锭维拉赛特锭) )4 4、ActavisActavis（阿特维斯）（阿特维斯） Totowa Totowa5 5、Novartis VaccinesNovartis Vaccines清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 5 5 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局第二部分第二部分清洁及清洁验证-GMP规范/指南要求清洁验证-Cleaning validationSlide Slid

4、e 6 6 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局CFDA GMP(2010CFDA GMP(2010修订版修订版)-)-关于清洁方法关于清洁方法/ /清洁验证的基本要求清洁验证的基本要求章章/ /附录附录节节条款编号条款编号简要概述简要概述第五章 设备 第四节使用和清洁 第84、85条强调清洁方法及清洁后存储条件第七章 确认与验证 第143条强调清洁方法需要经过验证附录 2 原料药 第24条强调清洁方法验证的基本理念和要求清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 7 7 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局清洁验证指南清洁验证指南CFDAC

5、FDA2010 GMP2010 GMP原料药实施指南原料药实施指南FDAFDA清洁验证指南（清洁验证指南（7/937/93）Validation of Cleaning Processes (7/93)Validation of Cleaning Processes (7/93)GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESGUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESAPICAPIC活性药物成分清洁验证指南（活性药物成分清洁验证指南（20002000）Guidance on

6、 aspects ofGuidance on aspects ofcleaning validation in active pharmaceutical ingredient cleaning validation in active pharmaceutical ingredient Plants December 2000Plants December 2000PDAPDAPDA PDA 技术报告（技术报告（2929、4949）TR 29 Points to consider for cleaning validationTR 29 Points to consider for clea

7、ning validationTR49 Points to consider for biotechnology cleaning TR49 Points to consider for biotechnology cleaning validation validation 清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 8 8 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局GMPGMP验证的定义（验证的定义（1 1）v FDA cGMP验证定义： Validation is “Establishing documented evidence Establishin

8、g documented evidence that provides a high degree of assurance high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.”.（GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 1987 ）v Process validation: Th

9、e collection and evaluation collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial productionprocess design stage through commercial production, which establishes establishes scientificscientific evidence evidence that a process is capable of consistently delivering qual

10、ity products. (Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011) 清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 9 9 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局v 欧盟cGMP 验证定义： Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of sys

11、tem actually leads to the expected results 通过符合GMP原则的活动来证明任何程序，工艺设备，物料，系统活动实际上会导致预期的结果备注：QUALIFICATIONQUALIFICATIONAction of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualificationGMPG

12、MP验证的定义（验证的定义（2 2）清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1010 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局v CFDA GMPCFDA GMP（20102010修订版）修订版） 验证定义：验证定义：（三十二）确认（三十二）确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（三十八）验证（三十八）验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。GMPGMP验证的定义（验证的定义（3 3）清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1111 河北省食品药品监督管理局河北

13、省食品药品监督管理局第三部分第三部分清洁验证管理体系-论述清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1212 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局第一节第一节验证文件管理验证文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1313 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局验证文件层次划分验证文件层次划分验证文件管理验证文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1414 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局不同等级验证文件流程图不同等级验证文件流程图验证文件管理验证

14、文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1515 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局 企业应依据GMP法规、指南及结合企业产品/生产工艺特点，建立一份清洁验证主计划或功能类似的文件，以指导和规范企业内部清洁验证活动； 通常CVMP将作为企业清洁验证管理的最上层管理文件，但是有另外一种做法，即企业首先制定一份清洁验证方针（通常以SOP形式出现）对清洁验证做出原则性要求； 再基于清洁验证方针制定/编写清洁验证主计划，此做法更适合具有多个生产基地（跨地区、跨国）的制药企业。1.1.清洁验证主计划（清洁验证主计划（CVMPCVMP）验证文件管理验证

15、文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1616 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局清洁验证主计划（清洁验证主计划（CVMPCVMP）续）续模块模块1 1模块模块2 2模块模块3 3模块模块4 4模块模块5 5计划目的 喷淋装置覆盖测试清洁验证实施阶段定义基于清洁程序参数及日常使用的监控参数建立设计空间日常监控及验证状态维护清洁程序适用范围所使用的清洁系统 (例如, CIP, COP,人工清洁) 清洁程序特定方法安慰剂程序使用变更控制及再验证要求职责指定清洁剂成分及作用原理中间体与成品清洁方法异同方面阐述设备保存方法研究参考文献被验证设备列

16、表 清洁程序开发要求 非产品接触表面的清洁验证策略，如冻干机 微生物污染（微生物负荷、内毒素）术语、定义列表 生产清洁程序定义风险评估管理的使用，确定验证活动的范围 采样技术清洁验证先决条件预清洁方法采用技术的培训污染物制备方法分析方法与清洁程序相关最差条件的定义和使用 (例如，流速、步骤持续时间) 使用产品专属性及非专属性方法的理论验证对象分组方法限度计算设备专用、共用及一次性使用方法验证文件管理验证文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1717 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局目的、责任人员; 清洁对象（设备）描述清洁程序; 检测设

17、备清洁试验次数挑战性条件选择（残留物、设备、清洁程序参数）2.2.清洁验证方案，包括以下基本部分：清洁验证方案，包括以下基本部分：采样程序及相应使用理由（可链接相关独立文件）回收率数据分析方法可接受标准（包括偏差范围）再验证要求必不可少：设备P&ID，并标记取样位置（棉签、淋洗水）验证文件管理验证文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1818 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局 GMP检查主要文件； 设备描述、清洗方法描述、取样方法、回收率结果及接受标准的描述； 验证过程中发生的偏差、变更记录及处理结果； 清洁验证结果阐述； 日常采样测试

18、及标准的推荐（验证状态维持的措施日常采样测试及标准的推荐（验证状态维持的措施/ /手段）手段） 附件：原始数据，包括计算 清洁验证产生的相关记录（操作人员签字、生产部门核对、QA部门审核、质量管理负责人最终批准）。质量管理负责人最终批准）。3.3.清洁验证报告清洁验证报告：验证文件管理验证文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 1919 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局4 4、清洁程序、清洁程序 详细的清洗程序应记录在SOP中，制定SOP - 验证的先决条件，参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，确保每个操作人员都能以可

19、重复的方式对其清洁，并获得相同的清洁效果。清洁规程的要点： 拆卸方法预洗/检查要求清洁（清洁剂、方法、时间、温度范围）淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间） 装配：按说明书、示意图要求装配干燥：明确方式和参数检查：符合设定标准，包括目检贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。验证文件管理验证文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2020 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局验证文件的保存验证文件的保存药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订）第一百六十

20、二条第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。长期保存。 “长期”如何理解和定义？验证文件管理验证文件管理清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2121 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局第二节第二节确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订

21、）第七章 确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。经过风险评估来确定。清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2222 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局1、验证是工艺、设备风险控制措施风险控制措施有效性证明手段和证据；证明手段和证据；2、验证范围和程度完全基于被验证对象风险评估结果确定。解析：确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 23

22、23 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局确认或验证范围及程度风险评价流程图确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2424 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局影响系统定义：影响系统定义：1.1.直接影响系统直接影响系统对产品质量有直接影响，除需参照GEP 外还需进行确认。2. 2. 间接影响系统间接影响系统对产品质量无直接影响，但一般会对“直接影响”系统有支持作用，仅需遵守GEP。由于其可影响“直接影响”系统的性能和操作，因此：二者的分界点应认真评估应保证通过“间接影响”的链接，“直接影响

23、”系统能够检测或阻止影响产品质量的问题。3.3.无影响系统无影响系统对产品质量无影响，仅需遵循GEP。一个系统的设计和应用范围可以决定其是否有直接影响，因此，应认识设计的重要性，即“Design for Impact”影响设计 确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2525 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2626 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局p系统影响性评估（S

24、IA）： 评估系统的运行、控制、报警和故障状况对产品质量的影响的过程。System Impact Assessment (SIA): The process of evaluating the impact of the operating, controlling, alarming, and failure conditions of a system on the quality of a product.p系统影响性评估将系统分为三类，即直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。The impact assessment will be classified the system int

25、o three categories，such as direct impact system, indirect impact system and no impact system.p在进行影响评估时，将根据7个问题对各设备/系统进行评估。对于任何一个设备/系统，7个问题中只要有一个问题的答案是“Yes”，就将该设备/系统归类为直接影响的系统。Impact of a equipment/system will be assessed according to the following 7 questions. For any equipment/system, if the answer

26、 is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as direct impact systemSystemImpactAssessment(SIA)清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2727 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局SystemImpactAssessment(SIA)1 1系统是否与产品或工艺流直接接触？ Does the system have direct contact with the product or process stream?2

27、2系统是否提供一种辅料，或系统是否生产（或直接接触）某种与工艺接触的成分、原料或溶剂？ Does the system provide an excipient, or does the system produce (or come in direct contact with) an ingredient, raw material or solvent that comes in contact with the process?3 3系统是否用于建立或控制生产环境中的重要或关键工艺参数？ Does the system establish or control critical or

28、key process parameters of the manufacturing environment?4 4系统是否是一种能够影响产品质量的工艺控制系统，而且没有可以用于对控制系统性能进行单独验证的系统？ Is the system a process control system that affects the products quality and there is no system for independent verification of control system performance in place?5 5系统是否用于清洁或灭菌操作？ Is the sys

29、tem used in cleaning or sterilizing operations?6 6 系统是否提供用于判定产品放行的数据？ Does the system provide data that is used to determine if a product should be accepted or rejected?7 7系统是否用于保持产品状态，例如产品质量？Does the system preserve product status, such as product quality?清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2828 河北

30、省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局部件关键性评估(CCA)(CCA)：通过对：通过对“直接影响系统直接影响系统”的关键性部件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度，并建议控制措施降低其风险。并建议控制措施降低其风险。Component Criticality Assessment: Component Criticality Assessment: The component criticality assessment is used to assess the risks associated to the critical components of direct impa

31、ct systems to determine their risk levels in the entire system and to propose control measures to reduce these risks.CriticalComponentAssessment(CCA)清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 2929 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局通过评估, 部件都归类为关键和非关键两种.According to the assessment, components will be classified as cri

32、tical or not critical. 这种归类将根据下列问题进行.The classification is going to be done based on the following questions. 七个问题中只要有一个问题的答案是“Yes”，就将该部件归类为关键的部件。If the answer is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as critical.CriticalComponentAssessment(CCA)清洁验证-Cleaning validationSlide Sl

33、ide 3030 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局CriticalComponentAssessment(CCA) 1-部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？Does the component have direct contact with the product, product ingredients or product inner packaging? 2-与产品接触的设备在清洗或消毒时需要使用溶剂，部件是否与这些溶剂或/和这些溶剂的配料有接触？Is the component in contact with solvent, or/and their in

34、gredients, used to clean or to sterilize equipment in contact with the product? 3-部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响？Does the normal operation or control of the component have a direct effect on product quality orefficacy? 4-部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？Does the component/function control

35、critical process elements that may affect product quality without independent verification of the control system performance? 5-部件的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响？Does the failure or alarm of the component/function have a direct effect on product quality or efficacy? 6-从部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？Is t

36、he information from this component recorded as part of the batch record, lot release data, or other GMP related documentation? 7- 部件用于创建或保持某种系统的关键状态？Is the component used to create or preserve a critical status of system?清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3131 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局工艺参数关键性决策树CPP+

37、KPPCPP+KPP清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3232 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局根据部件关键性评估的结果，对关键性部件要继续进行风险评估。A further risk assessment will be performed for the critical components based on the component criticality assessment results.工具Tools:潜在失效模式与影响分析(FMEA)Potential Failure Mode and Effects Analysis确认

38、或验证程度确认或验证程度确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3333 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局Overviewofatypicalqualityriskmanagementprocess确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3434 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3535 河北

39、省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局通过风险评估的结果来决定所需采用的适宜控制方法。具有一系列的选项来根据所确定的风险提供所需要的控制方法。其中包括但并不仅限于如下项目内容：The output of the risk assessment process isused to decide upon appropriate controls. A range of options is available to provide the required control depending on the identified risk.These include, but are not

40、 limited to:工艺设计或系统设计的更改Process design or system design changes 外部规程的应用The application of external rules 增加技术规格的详细信息或格式Increase the technical specifications for more informationor format 增加设计审查的数量和详细程度Increase the number and level of detail of design reviews 增加检查确认工作的程度或力度增加检查确认工作的程度或力度Increase the

41、extent or strength in the inspection and verification Increase the extent or strength in the inspection and verification activitiesactivities确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3636 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局案例分析清洁验证与检查评估矩阵表清洁验证与检查评估矩阵表 确认确认/ /验证验证VSVS风险评估风险评估清洁验证-Cleaning valid

42、ationSlide Slide 3737 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局 非关键清洁程序：非直接接触产品的“表面”（通常不必要验证）； 关键清洁程序：直接接触产品的表面、多产品用途的设施（需要做验证）。清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 3838 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局v Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerati

43、onshouldbegiventonon-contactparts.v Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.v 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑。v 设备使用至清洁的时间，已清洁设备可保留的时间应被验证。并确定清洁的“间隔”和清洁方法。欧盟GMP附录-15清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证-Cleaning validationSlid

44、e Slide 3939 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局FDA FDA 清洁验证指南（清洁验证指南（7/93 7/93 ） 针对同一产品不同批次之间（原液生产中不同批次的中间体生产），企业针对同一产品不同批次之间（原液生产中不同批次的中间体生产），企业仅需要执行仅需要执行“目检合格目检合格”的清洁确认，的清洁确认，无需清洁验证。无需清洁验证。 FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 7/93FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSE

45、S 7/93vDetermine the number of cleaning processes for each piece of equipment. Ideally, a piece of equipment or system will have one process for cleaning, however this will depend on the products being produced and whether the cleanup occurs between batches of the same product (as in a large campaig

46、n) or between batches of different products. When the cleaning process is used only between batches of . When the cleaning process is used only between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk

47、process) the firm need only meet a criteria of, visibly clean bulk process) the firm need only meet a criteria of, visibly clean for the equipment. for the equipment. Such between batch cleaning processes do not Such between batch cleaning processes do not require validationrequire validation. .清洁验证

48、覆盖范围讨论分析清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4040 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局FDAFDA检查员指南：药品生产检查程序检查员指南：药品生产检查程序7356.002 2/1/2002 7356.002 2/1/2002 设施及设备章节设施及设备章节：1 1）污染物，包括污物、微生物、内毒素、化学物质或药物化学成份）污染物，包括污物、微生物、内毒素、化学物质或药物化学成份，空气悬空气悬浮粒子或来自非洁净设备浮粒子或来自非洁净设备；2 2）非专用设备清洁验证失败模式）非专用设备清洁验证失败模式；因此缺乏专用设

49、备清洁程序有效性证明。因此缺乏专用设备清洁程序有效性证明。Compliance Program Guidance Manual for FDA Staff: Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 2/1/2002Facilities and Equipment1) Contamination with filth, objectionable microorganisms, toxic chemicals or other drug chemicals, or a reasonable potential for contaminati

50、on, with demonstrated avenues of contamination, such as airborne or through unclean equipment2) Pattern of failure to validate cleaning procedures for non-dedicated equipment. Lack of demonstration of effectiveness of cleaning for dedicated equipment清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证-Cleaning validationSl

51、ide Slide 4141 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4242 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局1、企业2012 年验证主计划中只列有工艺验证、清洁验证工作的名称，无具体界定验证受控内容;2、企业未以风险评估的方式确定确认与验证的范围；3、清洁验证方案设计不完善，验证报告中数据不全。第三节第三节 GMPGMP现场检查缺陷项现场检查缺陷项- -案例分析案例分析清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4343

52、 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局第四节第四节清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证-基本流程基本流程清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4444 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局开发活动验证范围研究期临床商商业业化化生生产产期临床期临床药品研究过程遵循的法规药品生产质量管理规范（GMP）良好研究规范（GRP）药品临床试验质量管理规范（GCP）药品非临床试验质量管理规范（GLP）清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4545 河北省食品

53、药品监督管理局河北省食品药品监督管理局FDA Guidance for Industry Process Validation: FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011General Principles and Practices 2011清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4646 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局设设计计阶阶段段实实施施阶阶段段维维护护阶阶段段文文

54、 件件 流流 程程识别验证需求风险评估设计识别CQAs和CPPs开发计划实验阶段研究中试规模研究生产规模研究清洁SOP（草案）清洁工艺风险评估开发/转移报告验证计划最终检测接受标准分析方法及回收率研究确定取样点确定挑战试验清洁验证方案培训验证实施分析结果/调查报告验证报告验证维护计划验证维护数据数据趋势定期验证/维护回顾改善清洁工艺艺清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4747 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局SETP 1 ASETP 1 A、B B、C C、D D试验研究阶段试验研究阶段验证实

55、施验证实施Marketing InnovationMarketing Innovation准备阶段准备阶段SETP 3 ASETP 3 A、B B、C C、D DSETP 2 ASETP 2 A、B B、C C清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4848 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局清洁程序设计阶段清洁程序设计阶段清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 4949 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局每

56、一步骤所清洁的目的及达到清洁效果！清洁程序开发阶段清洁程序开发阶段清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 5050 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局说明step2存在缺陷Dirty hold time清洁程序验证实施阶段清洁程序验证实施阶段清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 5151 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局提问：如何能够使验证工作在高效率、科学实施的前提下，最大可能地大幅度降低验证耗费（人力

57、、物力、时间、资金）？答案：分组分组/ /家族家族/ /括号法括号法Grouping /Family approachGrouping /Family approach、BracketingBracketing清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 5252 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局分组法分组法/ /家族方法家族方法 Grouping/Family Approach/BracketingGrouping/Family Approach/Bracketingv 分组法是一项依据相近产品和或设备

58、相近产品和或设备合并考虑的验证策略。验证仅对组内有代表性代表性的对象进行验证。组内产品或设备的“最差条件”作为“Representative”。v 分组的基本原理是依据风险方法去掉不重要或无价值的验证工作。分组的基本要求是被清洁的产品或设备使用相同的清洁程序使用相同的清洁程序清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 5353 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局v 分组法分组法/ /家族方法家族方法- -产品分组产品分组 Grouping/Family Approach-Product GroupingG

59、rouping/Family Approach-Product Groupingv 前提条件：设备相同、清洁工艺相同前提条件：设备相同、清洁工艺相同p 产品可清洁性-最差条件（最难清洁、限度低）p 最差条件下确定的接受标准，同样满足其他产品p 执行验证方案,至少三个批次试验p 验证结论，挑战性产品能够通过测试，这意味着其他产品清洁效果的可靠性清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 5454 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局ADCB在同一设备上生产产品和工艺使用相同的清洁程序产品性质相似有代表性的产品

60、-最难清洁的特性.-不需要单独的验证，采用最差条件即可接受和有道理 分组法分组法/ /家族方法家族方法- -产品分组产品分组 Grouping/Family Approach-Product GroupingGrouping/Family Approach-Product Grouping清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计、开发及验证清洁验证-Cleaning validationSlide Slide 5555 河北省食品药品监督管理局河北省食品药品监督管理局产品名称毒性溶解性已知的清洁问题颜色香味与味道批量A10ug/ml易溶无无10%B40ug/ml溶解无无20%C50ug/ml溶解无