GIST诊治观念更新

1、GIST诊治观念更新生物标记物特征与决策内容提要o GIST的靶向治疗疗效评价标准（CHOI标准）o GIST的基因型与临床特征o GIST的术后辅助治疗o 对IM耐药的GIST的治疗策略Choi标准o 为什么需要一个不同于RECIST标准的评价体系？o 靶向治疗GIST等实体瘤，肿瘤常出现瘤内液化、坏死，但包块大小可能不会有明显变化。RECIST标准仅对肿瘤大小进行评估，往往不能准确反映肿瘤对靶向治疗的反应；也不能预测患者预后。Choi标准o 18FDG-PET/CT可以准确提示GIST对靶向治疗的反应，作为目前疗效评价的“金标准”。o Choi等综合考虑了肿瘤大小与肿瘤密度两个重要因素，达

2、到了与PET近似的灵敏度和特异度，能够准确反映疗效，提示预后。Choi标准Choi标准o1. 完全缓解 (CR) 所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶；o2. 部分缓解(PR) CT检查显示所有可测量病灶最长径之和缩小10%, 或肿瘤密度下降 (HU) 15%：无新病灶；非可测病灶无明显进展；o3. 疾病稳定(SD) 不符合CR，PR或PD；肿瘤相关症状无加重；o4. 疾病进展(PD) CT检查显示可测量病灶最长径之和增加10%， 并且HU改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。 内容提要o GIST的靶向治疗疗效评价标准（CHOI标准）o GIST的

3、基因型与临床特征o GIST的术后辅助治疗o 对IM耐药的GIST的治疗策略GIST的基因型与临床特征突变型KIT突变11外显子9外显子13外显子17外显子65%15%2%1%PDGFRa突变 18外显子（D842V）12外显子14外显子 90% 少见野生型Carney三联征（胃GIST，肾上腺外节旁体瘤，肺软骨瘤）GIST的基因型与临床特征o 不同基因型GIST对IM治疗反应不同KIT 11外显子突变KIT 9外显子突变 野生型RR 71.7% 44.4% 44.6%TTP 24.7m 16.7m12.8mHeinrich, MC, et al. CALGB 150105 study by

4、Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol.2008.17.4284 GIST的基因型与临床特征患者 (%)(n=64)(n=19)(n=44)(n=1)(n=4)(n=1)(n=3)(n=9)不同基因型GIST对舒尼替尼反应不同CB=临床获益率；RR=肿瘤缓解率Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.o GIST的靶向治疗疗效评价标准（CHOI标准）o GIST的基因型与临床特征o GIST的术后辅助治疗o 对IM耐药的GIST的治

5、疗策略GIST的术后辅助治疗o 虽然大约85%的原发GIST患者可接受根治性手术切除，但术后2年内复发率高于50%，5年生存率在50%左右。o 如何降低根治性切除术后的复发率一直是GIST治疗领域的难点和热点。GIST的术后辅助治疗o （1）是否应该给予术后辅助靶向治疗？ACOSOG Z9001研究GIST根治术后患者肿瘤直径均3 cm且免疫组化染色呈KIT蛋白阳性 N=713 R IM 400mg/day，疗程1年 placebo主要研究终点：RFS（无复发生存）GIST的术后辅助治疗IM辅助治疗组 安慰剂组P值1年无复发生存率97%83%0.00012年无复发生存率91%74%0.0001

6、该结果回答了在弱选择性人群中，术后辅助IM治疗可以明显延长RFS。ACOSOG Z9001研究该研究因伊马替尼组优势明显而得以提前终止！GIST的术后辅助治疗o（2）IM辅助治疗给予的适当时间？BFR14研究o 患者被随机分为持续用药组（400mg/d）和中断治疗组（甲磺酸伊马替尼治疗1年后、3年后、5年后中断），结果显示：经过3次随机，中断治疗组患者的1年、3年、5年PFS率均明显低于持续治疗组。 o 该研究小组认为，只要肿瘤没有进展，IM治疗就可以维持进行。GIST的术后辅助治疗o （3）选择合适的人群进行IM辅助治疗o ACOSOG Z9001研究亚组分析o 对于中高危复发风险的患者，以

7、及基因分型为外显子11突变或PDGFRA（非D842V）突变的患者适合给予IM常规剂量辅助治疗。而对于外显子9突变者，则可考虑给予Sunitinib治疗。IM辅助治疗组安慰剂组 P值KIT exon 11突变 2年RFS91%65%0.0001PDGFRA突变2年RFS100%76%0.001在KIT exon 9 突变及野生型人群则没有上述差异GIST的术后辅助治疗o 是否对术后患者进行超选择性辅助靶向治疗？o EXON 11 突变：IM辅助o EXON 9突变 & WT：舒尼替尼辅助？内容提要o GIST的靶向治疗疗效评价标准（CHOI标准）o GIST的基因型与临床特征o GIS

8、T的术后辅助治疗o 对IM耐药的GIST的治疗策略对IM耐药的GIST的治疗策略o目前不能手术的晚期GIST的一线治疗是伊马替尼n 中位 2 年后出现继发继发耐药n 12%-20%的病人存在原发原发耐药01002003004005006007008000102030405060708090100日无事件生存率 (%)KIT 外显子 9 (n=23,m=200d)无激酶 突变(n=9,m=82d)KIT 外显子 11 (n=85,m=687d)Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from th

9、e American Society of Clinical Oncology.DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58; Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825; Van Glabbeke M et al. J Clin Oncol.2005;23:5795-5804; Sawaki A, Yamao K. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;54(suppl 1):S44-S49; Verweij J et al. Lancet.2004;364:1127

10、-1134.对IM耐药的GIST的治疗策略o对于IM耐药的GIST，舒尼替尼较安慰剂明显延长TTP和OS0303642546121824480807060402010305090100SUTENT (n = 207)median 27.3 weeksPlacebo (n = 105)median 6.4 weeksHR = 0.3395% CI 0.23-0.47P 400mg/d (n=763)907020周(5个月)Reichardt P, et al. ASCO 2008 Abstract 10548.换舒尼替尼的时机：对IM耐药的GIST的治疗策略BSC索坦IM 600IM 600SU

11、NIM 800IM 800SUN() IM 600800SUNNICE Report 2010.o GIST进展模式与预后GIST进展模式与预后 RR/TCR1-year PFS/OS2-year PFS/OS n=2152.4%/85.7% 95.2%/100%85.7%/95.2% Zhu J & Hou M et al. Oncology 2007；73：324前期研究发现，单纯的肝转移GIST预后似乎并不预示不良预后GIST进展常见以下模式：（1）肝转移（2）原位复发（3）腹腔内转移（4）其他远地转移GIST进展模式与预后 Zhu J & Hou M, et al. BMC Can