治疗用生物制品技术评审原则ppt课件

1、生物制品非临床评价主要思索 生物制品平安性担忧的性质和来源 受试物质量要求 相关动物种属/模型的选择 动物数量/给药剂量确定 免疫原性生物制品平安性担忧的性质和来源 药理作用的放大或延伸 免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反响及过敏反响 杂质或污染物所致的相关毒性平安性担忧来源 生物制品本身生物制品本身 活性成分和产品相关蛋白活性成分和产品相关蛋白 杂质杂质 工艺相关工艺相关 产品相关产品相关 环境污染环境污染 *理化性质和生物活性与产品本身类似，可理化性质和生物活性与产品本身类似，可作为产品相关蛋白而不是杂质来对待作为产品相关蛋白而不是杂质来对待杂质明细杂质明细 工艺相关：宿主细胞蛋白、

2、工艺相关：宿主细胞蛋白、DNA，培育物，培育物诱导剂、抗生素或其他培育基成分等纯诱导剂、抗生素或其他培育基成分等纯 化等工艺产生的杂质酶、化学试剂、无机化等工艺产生的杂质酶、化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等盐、溶剂、载体、抗体等 产品相关杂质：产品肽链的截短或延伸方式、产品相关杂质：产品肽链的截短或延伸方式、修饰方式去酰胺化、异构体、二硫键错配、修饰方式去酰胺化、异构体、二硫键错配、糖基化、磷酸化等、聚合体、多聚体等糖基化、磷酸化等、聚合体、多聚体等 环境污染杂质：细菌内毒素、能够携带的病环境污染杂质：细菌内毒素、能够携带的病毒和有害微生物等毒和有害微生物等 宿主细胞如细菌、酵母、昆虫、植

3、物和哺宿主细胞如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞的污染乳动物细胞的污染受试物质量要求 杂质处置：经过纯化过程去除质控处理，不杂质处置：经过纯化过程去除质控处理，不是为其质量控制建立一套非临床的实验方案是为其质量控制建立一套非临床的实验方案 以下情况须证明与受试物可比性以下情况须证明与受试物可比性 1.采用新工艺采用新工艺 2.改良制备工艺改良制备工艺 3.产品及其处方出现艰苦改动时，产品及其处方出现艰苦改动时， 证明可比性证明可比性- 1.基于生化和生物学特征基于生化和生物学特征(如鉴别、纯度、稳定如鉴别、纯度、稳定性和效价性和效价)， 2.特殊情况需求添加其它实验特殊情况需求添加其它实验

4、(如药代动力学、如药代动力学、药效学和药效学和/或平安性实验或平安性实验)来阐明所用方法的科学来阐明所用方法的科学合理性合理性相关动物种属/模型的选择 相关动物种属 不能按规范毒性实验采用常规动物(如大鼠和犬) 受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达,可以产生药理活性 对生物制品的生物学反响能模拟人体反响相关动物种属确定 免疫化学 功能实验 种属间的药理活性：体外亲合力实验、传统的竞争结合实验或细胞功能实验 用于单克隆抗体实验的相关动物要求： 1. 应能表达所预期的抗原表位 2. 并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反响性 注：假设能满足第二条，即使不表达相应抗原表位，也可以用于毒性评价 目

5、的：评价其与抗原决议族结合才干 与非预期组织交叉反响所致毒性的才干动物种属选择 普通应包括两种相关动物种属 尽量防止不相关动物种属的毒性实验 特例1一种相关动物： 1.只能确定一种相关动物种属 2.该生物制品的生物学活性已非常了解 3.两种动物的短期毒性实验结果类似时，随后的长期毒性实验能够仍有理由运用一种动物 特例2无相关动物种属： 1.运用表达人源受体的相关转基因动物或运用同系蛋白进展平安性研讨 2.如不能运用转基因动物模型或同系蛋白时，可思索采用一种动物进展有限的毒性实验如包括心血管和呼吸等重要功能目的的长期毒性实验也称反复给药毒性实验动物数量/给药剂量确定动物数量：一定动物数量 1.

6、少察看不到相应毒性 2.灵长类-添加察看的次数和延伸察看时间给药途径：与临床一样假设遭到生物利用度、给药途径、动物大小或生理形状等限制，采用与临床不同的给药途径也可被接受剂量设置：反映剂量-毒性反响关系 一些毒性很小产品：提供剂量选择以及与估计人体暴露量倍数平安范围的合理性免疫原性 长期毒性实验,给药期间应检测抗体 检出抗体即使是中和抗体不能单独作为提早终止非临床平安实验或改动实验设定察看期限的规范除非免疫反响中和或消除了生物制品的药理和/或毒理作用 在动物中诱导了抗体构成豚鼠过敏并不能预示在人体能够产生抗体 1. 人体能够产生抗人源蛋白的血清抗体，但往往出现抗体后仍存在治疗作用 2. 人体很

7、少发生对重组蛋白的严重过敏反响 非人灵长类作为一个良好的模型可预示多种重组蛋白在人体的相关免疫原性非临床平安评价的主要内容和详细要求 生物活性测定/药效学实验-体外测定法 测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用 单克隆抗体-抗体的免疫学性质抗原特异性、补体结合、交叉反响和/或对人非靶组织的毒性 普通药理学实验潜在、非预期的药理作用 心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统 可以单独进展，也可以结合其它毒性实验同时进展 动物模型：适宜动物模型、离体器官、其它非整体动物的实验系统 急性毒性实验 剂量与全身和/或部分毒性之间的剂量反响关系 可结合在普通药理学或模型动物药效学实验中进展 长期毒性实验 给药途径

8、和方案：充分思索临床拟用途径或用药暴露情况 设计恢复期： 1. 毒性可逆性、潜在的药理/毒性反响加剧、潜在的延迟毒性 2. 药理/毒理作用继续时间较长，恢复期的察看期限应延伸 长毒期限：临床疗程和顺应症情况 1. 大多数生物制品的动物给药期限为1-3个月 2. 对于方案短期运用 (如7 天以内)以及治疗紧急危及生命疾病的生物制品，一个月反复给药实验可以支持其临床实验以及上市同意 3. 对拟用于慢性顺应症的生物制品，普通给药期限为6 个月免疫原性/毒性实验 怎样做？ 1. 常规的阶梯式实验方法或规范实验组合并不被引荐用于生物制品的 免疫毒性评价 2. 免疫抑制和免疫刺激反响是值得关注的免疫毒性

9、3 .免疫目的，包括血液学含白细胞分类、详细的免疫器官组织病理学检查和淋巴器官称重 生殖毒性实验 1. 某些涉及潜在发育免疫毒性的担忧时某些有长效免疫作用的单克隆抗体，应对实验设计进展修正，以评价对新生动物免疫功能的影响 2. 某些特殊类型的化合物(如干扰素，其独一相关动物种属为非人灵长类动物)的潜在生殖毒性能够已有大量的文献资料-无必要进展正规的生殖毒性实验 遗传毒性实验 不需求进展这些实验(这类物质普通不会直接与DNA或其他染色体物质发生相互作用) 某些能够致癌生物制品-此时能够需求开发替代的体内或外模型来评价该相关毒性 致癌性实验 规范致癌性实验普通不适用于生物制品评价 明显致癌性担忧如有促进细胞异常增生的倾向如下： 1生物活性与天然物质明显不同； 2与天然物质比较显示修饰后构造发生明显改动 3药物的暴露量超越了血液或组织中的正常程度。 部分耐受性实验 应对拟上市制剂进展部分耐受性实验 在某些已证明合理的情况下，对具有代表性的处方制剂进展实验是可行的 急性或长期毒性实验中进展评价 药代动力学/毒代动力学实验 试图评价物料平衡的常规实验的价值不大 应留意中和抗体的存在反复给药或