朱曼：抗菌药物PKPD与给药方案优化201483

1、解放军总医院解放军总医院 药品保障中心药品保障中心抑制细菌核酸形成抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）旋转酶）利福霉素类（抑制利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体作用核糖体30S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 氨基糖苷类氨基糖苷类 四环素类四环素类作用核糖体作用核糖体50s亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 大环内酯类大环内酯类 氯霉素类氯霉素类 林可霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类内酰胺类 糖肽类糖肽类 棘白菌素类棘白菌

2、素类 磷霉素磷霉素 两性霉素两性霉素B、制霉菌素、制霉菌素 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 多粘菌素多粘菌素B和和E 烯丙胺类烯丙胺类 其它其它磺胺类和对氨基水杨酸磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）（抑制结核环脂酸合成） 指机体对药物的作用（指机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程。即药物体内过程。 包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这体液和组

3、织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。一过程与药物的剂量有一定的关系。 生物利用度（生物利用度（F） 峰浓度（峰浓度（Cmax） 达峰时间（达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（表观分布容积（Vd） 半衰期（半衰期（T1/2) 血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC) 生物利用度（生物利用度（F） 峰浓度（峰浓度（Cmax） 达峰时间（达峰时间（Tpeak） 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积分布容积V d 相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。 氟喹诺酮

4、类，大环内酯类，体内分布广泛，氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。较大。 肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。谢而产

5、生中毒症状。 主要主要PK参数为药物消除半衰期（参数为药物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾功能减退时，功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝胆系统。胆系统。 药物对机体的作用药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重，着重于研究剂量与药

6、理效应作用关系，即药物对机体的生理、生于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。化及病理生理等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。毒性的关系。 最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC) 最小杀菌浓度最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量是能使活细菌数量减少到起始数量的的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。性的主要定量指标。 抗生素后效应（抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药指细

7、菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。 对于对于G+球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAE，对于，对于G-菌，干扰蛋菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包，这些抗生素包括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。素类、利福平等。 短短PAE 或无或无PAE： 见于见于-内酰胺类对内酰胺类对G-菌。菌。以药效学（以药效学（ PD）参数）参数MIC为基础，拟定给药量为基础，拟定给药量（血药浓度为（血药浓

8、度为MIC90 值的值的2-10倍）倍） 。以药动学（以药动学（ PK）的半衰期（）的半衰期（t1/2）拟定。）拟定。：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。浓度依赖性浓度依赖性AUC0-24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、诺酮类、甲硝唑、两性霉素两性霉素B时间依赖性时间依赖性 短短PAETMIC-内酰胺类、大环内内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、酯类、克林霉素、碳青霉烯类碳青霉烯类 长长PAEAUC0-24/

9、MIC阿奇霉素、阿奇霉素、四环素、万古霉素四环素、万古霉素氟康唑、氟康唑、020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217实现抑菌或杀菌效应的临界值实现抑菌或杀菌效应的临界值TMIC 40%Time above MIC (%)Bacteriologic curve (%)Pharmacodynamics of beta-lactam: th

10、e relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应头孢菌素头孢菌素3540%6070%青霉素类青霉素类30%50%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%40-50%l不同的不同的 -内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。时间（时间（h）药药物物浓浓度度MIC0Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC,

11、 Grasela D: Med Clin North America. In-press.增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。最大化的更高效率的方法。PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h100.010.01.0MIC g/mL30分钟点滴分钟点滴3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. u 头孢他定头孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，TMIC仅37%u 实现实现TMIC 40% A.增加剂量增加剂量 1g q8h

12、 iv TMIC 61% B. 持续静脉给药持续静脉给药 2g iv 24h 持续泵入 TMIC 100%给药方法给药方法TMIC(%)MIC 4mg/LMIC 8mg/L1g q12h52371g q8h82612g CI/24h1001003g CI/24h100100头孢他定分次与持续给药对头孢他定分次与持续给药对TMIC的的影响影响(12 例健康志愿者试验例健康志愿者试验)Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64 浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素， 长长PAE。 PK/PD评价参数为评价参数为Cmax/MIC 和和

13、AUC0-24/MIC 。 Cmax/MIC对常见细菌期望值应在对常见细菌期望值应在8 10以上。以上。 AUC0-24/MIC对于对于G+菌：菌：30 ，对于，对于G-菌菌 : 100125 Cmax/MIC一般要求大于一般要求大于8 。 氨基糖苷：氨基糖苷：耳耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。取，易

14、造成蓄积中毒。 日剂量不变的情况下，单次给药。日剂量不变的情况下，单次给药。 喹诺酮类：喹诺酮类：毒性作用呈浓度依赖性。毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用有一定争日剂量单次应用有一定争议。议。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星单次给药。通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星单次给药。 使抗菌药物浓度高于使抗菌药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占，用抗菌药物来对付在数量上占绝对优势的药物敏感菌。绝对优势的药物敏感菌。 少量的耐药突变体则由病人的免疫系统来清除少量的耐药突变体则由病人的免疫系统来清除 。Selective PressureSelective PressureMI

15、CTimeConcentrationSelective PressureSelective PressureMICTimeConcentrationSelective PressureSelective PressureMICTimeConcentration 对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。单次自发突变频率：单次自发突变频率：10-7 (10-610-8)人体感染部位细菌数量：可达到人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu 结果：许多耐药突变体出现。结果：许多耐药突变体出现。野生型野生型一步耐药突变体一步耐药突变体 两步耐药突变体两步耐药突变体突变频率突变频率 10-7突变频率突变频率 10-7（感染病灶中很少超过感染病灶中很少超过1010细菌数量细菌数量p MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低是指抑制细菌耐药突变体被选择