肝性脑病200742

1、武汉大学武汉大学欧阳静萍欧阳静萍2007.11第第1616章章 肝功能不全肝功能不全(Hepatic insufficiency)Clinical Example患者患者 男，男，6262岁，岁，2020年前患过甲型肝炎，后治愈。年前患过甲型肝炎，后治愈。1010年前因上腹部不年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肋下适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肋下1cm1cm，肝功能正常，经治疗后，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。症状好转出院。5 5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。时伴恶心、呕吐，症状反复持续

2、至今。1d1d前在饭店进食大量肉类后出前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。查体：查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下大在肋下3 3横指，质硬。叩诊移动性浊音（横指，质硬。叩诊移动性浊音（+ +）。心肺无异常。食道钡）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。餐显示食道下段静脉曲张。化验：化验：胆

3、红素胆红素34.234.2 mol/Lmol/L，SGPT120uSGPT120u，血氨，血氨120 120 g/dlg/dl。问题问题: :1. 1. 患者可能患什么疾病？患者可能患什么疾病？2. 2. 患者主要临床表现是如何产生的？患者主要临床表现是如何产生的？3. 3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？针对该患者可采取哪些治疗措施？讲述内容1.1.1.1.概述概述2.1.2.1.病因和分类病因和分类3.1.3.1.肝功能不全综合征机体的功能代谢变肝功能不全综合征机体的功能代谢变化化4.1.4.1.肝性脑病肝性脑病1.1.概概 述述p 肝功能不全（肝功能不全（hepatic insuffic

4、iency)hepatic insufficiency) 各种病因各种病因肝细胞严重损肝肝细胞严重损肝各种功能严重障碍各种功能严重障碍p 肝功能衰竭（肝功能衰竭（hepatic failure)hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段肝功能不全的晚期阶段 常伴有肝性脑病和肝肾综合症常伴有肝性脑病和肝肾综合症1.1.1.1.1.1.肝脏的功能肝脏的功能p代谢：代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素糖，脂，蛋白质，维生素，激素p分泌：分泌：胆汁胆汁p合成：合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶p解毒：解毒：毒物，药物，激素，代谢废物毒物，药物，激素

5、，代谢废物枯否细胞枯否细胞：杀灭细菌、病毒，清除内毒素杀灭细菌、病毒，清除内毒素肝实质细胞：肝实质细胞： 2.1.2.1.病因和分类病因和分类 2.1.2.2.1.2.药物药物2.1.3.2.1.3.酒精酒精2.1.1.2.1.1.感染感染2.1.4.2.1.4.遗传代谢障碍遗传代谢障碍2.1.5.2.1.5.免疫抑制免疫抑制3.1.肝功能不全综合征机体的功能代谢变化肝功能不全综合征机体的功能代谢变化3.1.1.物质代谢障碍物质代谢障碍（1 1）糖代谢障碍）糖代谢障碍 （2 2）脂类代谢障碍）脂类代谢障碍 （3 3）蛋白质代谢障碍）蛋白质代谢障碍 （4 4）维生素代谢障碍）维生素代谢障碍 肝脏

6、的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类例子功能损害的后果营养稳态葡萄糖合成与储存胆固醇摄取低血糖、意识模糊高胆固醇血症颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症蛋白质合成凝血因子白蛋白转运蛋白出血低蛋白血症、腹水脂肪肝生物转化与解毒胆红素和氨类固醇激素外源性化学物黄疸、高血氨肝昏迷男性第二性征丧失药物代谢减低胆汁形成与排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆红素与胆固醇金属如铜、锰外源化学物脂肪泻、营养不良、维生素缺乏黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性药物清除迟缓3.1.1.3.1.1.物质与能量代谢障碍物质与能量代谢障碍 1 1、低血糖症低血糖症饱食后：饱食后：合成

7、糖原合成糖原(肝糖原约肝糖原约5%/肝重肝重) 空腹时：空腹时：肝糖原分解，释放出血糖肝糖原分解，释放出血糖饥饿时：饥饿时：糖异生作用加强，供应血糖糖异生作用加强，供应血糖 肌肉蛋白质分解肌肉蛋白质分解2 2、低蛋白血症、低蛋白血症低蛋白血症促进肝性低蛋白血症促进肝性腹水腹水形成形成3 3、低钾血症低钾血症醛固酮灭活减少醛固酮灭活减少4、低钠血症低钠血症有效循环血量减少有效循环血量减少ADH灭活障碍灭活障碍3.1.2. 3.1.2. 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍p 高胆红素血症高胆红素血症p 肝细胞内胆汁淤积症肝细胞内胆汁淤积症 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄均由肝细胞完成。胆红素的摄

8、取、运载、酯化、排泄均由肝细胞完成。 黄疸黄疸3.1.3.激素代谢紊乱激素代谢紊乱激素的灭活：雌激素、醛固酮、抗利尿激素激素的灭活：雌激素、醛固酮、抗利尿激素蜘蜘 蛛蛛 痣痣发生部位：发生部位：脸部、颈部、手部脸部、颈部、手部特征：特征： 痣的中心为一小红点，痣的中心为一小红点， 周围放射周围放射状细丝，状细丝， 直径约直径约022厘米。厘米。 压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失痣全部消失 见于：见于：慢性肝炎和肝硬化患者如果慢性肝炎和肝硬化患者如果用细的尖硬物去用细的尖硬物去机制机制:体内雌性激素过多体内雌性激素过多3.1.4.3.1.4.凝血与纤溶障碍凝血与

9、纤溶障碍p 凝血因子合成减少凝血因子合成减少p 凝血因子消耗增多凝血因子消耗增多p 血循环中抗凝物质增多血循环中抗凝物质增多p 原发性纤溶原发性纤溶p 血小板的量与功能异常血小板的量与功能异常出血倾向出血倾向3.1.5. 3.1.5. 免疫功能障碍免疫功能障碍p肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 （intestinal endotoxeniaintestinal endotoxenia）1 1 、内毒素入血增加：、内毒素入血增加：（1 1）侧枝循环建立）侧枝循环建立（2 2）肠壁水肿）肠壁水肿, ,肠粘膜屏障障碍肠粘膜屏障障碍2 2、内毒素清除减少、内毒素清除减少 4.1.4.1.肝性脑病肝性脑

10、病(hepatic encephalopathy，HE)4.1.1.4.1.1.概概 念念 继发于严重肝病的神经精神综合征继发于严重肝病的神经精神综合征同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HEHE病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的无明显特异的形态学改变形态学改变肝性脑病患者神经精神异常是由肝性脑病患者神经精神异常是由脑脑组织代谢和功能障碍组织代谢和功能障碍所致所致数种假说试图揭示其奥秘数种假说试图揭示其奥秘4.1.2.4.1.2.分分 期期第一期第一期轻度性格改变和行为失常轻度性格改变和行为失常第二期第二

11、期意识错乱、睡眠障碍、行为失常意识错乱、睡眠障碍、行为失常第三期第三期昏睡和精神错乱昏睡和精神错乱第四期第四期神智丧失、不能唤醒神智丧失、不能唤醒（意识障碍程度、神经系统表现、脑电图改变）（意识障碍程度、神经系统表现、脑电图改变）临床表现由轻到重：临床表现由轻到重：性格行为轻微性格行为轻微改变改变 肝昏迷肝昏迷=肝性脑病肝性脑病？精神错乱行为精神错乱行为异常异常昏睡昏睡昏迷昏迷？门脉性肝硬变门脉性肝硬变坏死后性肝硬变坏死后性肝硬变重型病毒性肝炎重型病毒性肝炎原发性肝癌原发性肝癌严重的胆道感染严重的胆道感染晚期血吸虫病晚期血吸虫病p氨中毒学说氨中毒学说p假性神经递质学说假性神经递质学说p氨基酸失

12、衡学说氨基酸失衡学说p - -氨基丁酸及其受体的作用氨基丁酸及其受体的作用p协同作用学说协同作用学说4.2.1.发病机制发病机制4.2.2.4.2.2.氨中毒学说氨中毒学说 (ammonia intoxication) 严重肝病时尿素合成障碍，血氨升高；增高的血氨严重肝病时尿素合成障碍，血氨升高；增高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。提出依据提出依据p 80%80%的肝昏迷患者血氨升高的肝昏迷患者血氨升高p 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变升高

13、，并出现肝性脑病症状及脑电图改变中心论点中心论点肝功能严重受损肝功能严重受损 尿素合成障碍尿素合成障碍血氨水平升高血氨水平升高进入脑组织中氨增多进入脑组织中氨增多脑功能障碍脑功能障碍1、氨的正常代谢、氨的正常代谢p 体内氨的来源：体内氨的来源：1. 各组织器官中氨基酸及胺类分解各组织器官中氨基酸及胺类分解p氨基酸经脱氨基作用产生的氨氨基酸经脱氨基作用产生的氨p胺类、嘌呤、嘧啶的分解也可以产胺类、嘌呤、嘧啶的分解也可以产氨氨2. 2. 肠道吸收肠道吸收 p肠内未被消化的蛋白质肠内未被消化的蛋白质p未被吸收的氨基酸未被吸收的氨基酸p扩散入肠道的尿素扩散入肠道的尿素3. 3. 肾小管上皮细胞泌氨肾小

14、管上皮细胞泌氨 p体内氨的清除体内氨的清除( (鸟氨酸循环鸟氨酸循环) )2NH3+CO2 +3ATP + 3H2O=CO(NH2)2+2ADP +AMP+2Pi+PPi氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶合成酶 AMP+PPiNH3+CO22ATP2ADP+Pi氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸鸟氨酸氨基甲酰鸟氨酸氨基甲酰转移酶转移酶 精氨酸酶精氨酸酶NH3ATPPi天冬氨酸天冬氨酸精氨酸代琥珀酸精氨酸代琥珀酸精氨酸代精氨酸代琥珀酸裂琥珀酸裂解酶解酶精氨酸精氨酸尿素尿素精氨酸代琥精氨酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶延胡延胡索酸索酸正常人血氨的来源与清除正常人血氨的来源与清除尿尿素素 尿素酶

15、尿素酶氨基酸氨基酸氧化酶氧化酶鸟鸟AA 循环循环尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%NH3产生产生 肠道肠道 肾脏肾脏 肌肉肌肉清除清除 尿素循环尿素循环 其他其他2 2、 血氨增加的原因血氨增加的原因p肠道产氨肠道产氨p肌肉产氨肌肉产氨p肾脏产氨肾脏产氨出血、细菌丛生出血、细菌丛生肌肉活动增加肌肉活动增加 腺苷酸分解腺苷酸分解肾功能障碍肾功能障碍（1）氨生成增加）氨生成增加鸟鸟AA循环循环NH3氨生成过多氨生成过多NH3 肠黏膜淤血、水肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃肿，菌群活跃上消化道出血上消化道出血合并肾衰弥散至肠合并肾衰弥散至肠道的尿素道的尿素 肌肉产氨肌肉产氨尿

16、素尿素尿尿素素 NH3 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATPATP 酶受损酶受损（2）氨清除不足）氨清除不足鸟鸟AA 循环循环尿素尿素 氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用消耗消耗a-a-酮戊二酸，干扰三羧酸循环酮戊二酸，干扰三羧酸循环; ;消耗消耗NADHNADH，使呼吸链生成，使呼吸链生成ATPATP减少减少; ;谷氨酰胺合成谷氨酰胺合成，消耗，消耗ATP ;ATP ;丙酮酸、丙酮酸、 a- a-酮戊二酸脱氢酶系受抑制，影响三羧酸循环。酮戊二酸脱氢酶系受抑制，影响三羧酸循环。兴奋性递质兴奋性递质 (谷氨酸，乙酰胆碱谷氨酸，乙酰胆碱)抑制性递质抑制性递质 (r-氨基丁酸氨基丁酸) （1 1）干扰脑能

17、量代谢干扰脑能量代谢丙酮酸丙酮酸 乙酰辅酶乙酰辅酶A A 草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNAD-氨基丁酸氨基丁酸乙酰胆碱乙酰胆碱4312葡萄糖葡萄糖干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢乙酰辅酶乙酰辅酶A A 生成减少生成减少消耗消耗-酮戊二酸酮戊二酸 消耗消耗NADHNADH消耗消耗ATPATP（2）干扰脑内神经递质）干扰脑内神经递质（3）对神经细胞膜的抑制作用）对神经细胞膜的抑制作用p兴奋性递质兴奋性递质 ( (谷氨酸，乙酰胆碱谷氨酸，乙酰胆碱) )p抑制性递质抑制性递质 (r-(r-氨基丁酸氨基丁酸)

18、 )NH3Na+-K+ATP酶酶氨中毒学说的挑战氨中毒学说的挑战1. 20%1. 20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3. 3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性表现无相关性4.2.3.4.2.3.假性神经递质学说假性神经递质学说 假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积神经突触部位冲动的传递发生障碍神经突触部位冲动的传递发生障碍神经系统的功能障碍而导致昏迷神经系统的功能障碍而导致昏迷p部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性

19、部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性p用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复提出依据提出依据脑干网状结构是维持意识的基础脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质大脑皮质间脑间脑脑干网状结构脑干网状结构上行神经冲动上行神经冲动多次更换神经元多次更换神经元次级神经元次级神经元神经递质神经递质突触突触正常及假性神经递质正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为肝功能衰竭时，网

20、状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍障碍次级神经元兴奋次级神经元兴奋真性神经递质真性神经递质突触突触次级神经元无次级神经元无法正常兴奋法正常兴奋假性神经递质假性神经递质竞争结合受体竞争结合受体突触突触NomalHepatic failure脱羧酶脱羧酶苯乙胺苯乙胺苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸酪胺酪胺肝脏单胺氧化酶肝脏单胺氧化酶氧化分解氧化分解肠道肠道 - -羟化酶羟化酶苯乙醇胺苯乙醇胺对对-羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 - -羟化酶羟化酶脑脑多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶脑脑假性神经递质生成假

21、性神经递质生成 的机制的机制酪氨酸脱羧酶酪氨酸脱羧酶正常与假性神经递质的产生正常与假性神经递质的产生IntestineLiverBrain酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺Blood 酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 MAO分解分解 FNTFNT取代取代NNTNNT的部位的部位网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统昏迷昏迷纹状体纹状体扑翼样震颤扑翼样震颤p 芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA)(AAA) 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸p支链氨基酸支链氨基酸(BCAA)(BCAA) 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸AAAp BCA

22、A由正常由正常3 33.53.5变为变为0.60.61.21.24.2.4.4.2.4.血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说中心论点中心论点肝功能障碍肝功能障碍门体侧支循环门体侧支循环AAA竞争入脑增多竞争入脑增多抑制真性神经递质生成抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成促进假性神经递质生成胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素/胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAABCAAAAA苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色

23、aa氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战挑战1. 大鼠脑多巴胺和大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低均降低2. 3. 部分部分肝性脑病肝性脑病患者患者+ BCAA，纠正失衡，纠正失衡，脑病脑病未见改善未见改善肝功能衰竭肝功能衰竭, GABA , GABA 1. 1. 血液和脑组织中血液和脑组织中GABAGABA含量含量 肠道来源肠道来源 GABA GABA

24、在肝内清除在肝内清除 BBB BBB 对对 GABAGABA的通透性的通透性 脑内脑内GABAGABA含量含量 2. 2. 脑突触后膜脑突触后膜 GABA GABA 受体受体 4.2.5.-4.2.5.-氨基丁酸学说氨基丁酸学说GABA是最主要的抑制性神经介质是最主要的抑制性神经介质Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABAGABA作用示意图作用示意图ClCl通道开放通道开放细胞静息电位超极化细胞静息电位超极化突触后抑制突触后抑制 血氨血氨 血氨血氨胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素BCAA/AAAGABA能神经传导能神经传导氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶脑内脑内GABAGABA毒性毒性脑

25、内谷氨酰胺生成脑内谷氨酰胺生成 氨基酸代谢紊乱氨基酸代谢紊乱促进促进高血氨形成与维持高血氨形成与维持分泌分泌(+)(+)（-）4.3.4.3.诱发因素诱发因素上消化道出血上消化道出血利尿利尿, 放腹水过多、过快放腹水过多、过快镇定、止痛、麻醉剂使用不当镇定、止痛、麻醉剂使用不当过量的蛋白质饮食过量的蛋白质饮食氮质血症氮质血症感染感染4.4.4.4.防治原则防治原则4.4.1.4.4.1.病因防治病因防治4.4.2.4.4.2.消除诱因消除诱因 p恰当使用麻醉、止痛、安眠镇定等类药物恰当使用麻醉、止痛、安眠镇定等类药物p控制上消化道出血和感染控制上消化道出血和感染p避免快速和大量的排钾利尿和放腹水避免快速和大量的排钾利尿和放腹水p