肝硬化腹水诊治研究新认识郑州会议20150516

1、王宇明王宇明教授教授西南医院感染病专科医院教授、主任医师，医学博士后，博士生导师中华医学会感染病学分会常委生物技术临床应用委员会副主任委员中国医师协会感染病分会副会长肝衰竭及人工肝学组副组长全军感染病专委会顾问重庆市感染病专委会名誉主任委员实用传染病学及国家八年制教材主编国家药典编写委员会委员国家卫生计生委合理用药专家委员会专业组委员肝硬化腹水诊治研究新认识肝硬化腹水诊治研究新认识王宇明王宇明 第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院感染病专科分院感染病专科分院全军感染病研究所全军感染病研究所概概 述述 肝硬化三大并发症：腹水、肝性脑病、消化道出血肝硬化三大并发症：腹水、肝性脑病、消化道出血

2、腹水：导致患者入院的最常见并发症腹水：导致患者入院的最常见并发症 意义：有关防治一直是临床研究的热点难点意义：有关防治一直是临床研究的热点难点 2009年年AASLD：成人肝硬化腹水处理指南的制定：成人肝硬化腹水处理指南的制定 2012年年AASLD：成人肝硬化腹水处理指南的更新：成人肝硬化腹水处理指南的更新 包括腹水的诊断与治疗、包括腹水的诊断与治疗、SBP与与HRS的防治、的防治、-受受体体阻滞剂及白蛋白在肝硬化腹水中的临床应用等阻滞剂及白蛋白在肝硬化腹水中的临床应用等 我国尚无相应的指南或共识我国尚无相应的指南或共识Runyon BA. Hepatology, 2009, 49 ( 6)

3、 : 2087-2107.Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.AASLD腹水管理指南推荐意见腹水管理指南推荐意见AASLD腹水管理指南推荐意见腹水管理指南推荐意见 住院或门诊有临床住院或门诊有临床新出现明显腹水新出现明显腹水患者需要进行腹患者需要进行腹腔穿刺术获取腹水腔穿刺术获取腹水 (类类, C级级) 如果怀疑是腹水感染，则在抗生素使用前应如果怀疑是腹水感染，则在抗生素使用前应在床旁在床旁用血培养瓶用血培养瓶行腹水培养行腹水培养 (类类, B级级) 除非除非血钠血钠120125 mmol/L，否则限水并不是必，否则限水并不是必须的须的

4、(类类, C级级) 有腹水的肝硬化患者应考虑行有腹水的肝硬化患者应考虑行肝移植肝移植(类类, B级级) 如果大量放腹水，应考虑每抽取每放如果大量放腹水，应考虑每抽取每放1 L 腹水输注腹水输注白蛋白白蛋白68g(a类类, C级级)Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653. 可应用可应用白蛋白白蛋白和血管活性物质如和血管活性物质如奥曲肽和米多君奥曲肽和米多君联合治疗联合治疗型肝肾综合征（型肝肾综合征（a类类, B级）级） 肝硬化胃肠道出血的患者应予以肝硬化胃肠道出血的患者应予以7日的静脉日的静脉头孢头孢曲松曲松或或7日的每日的每2次次诺氟沙星诺氟

5、沙星以预防细菌感染（以预防细菌感染（类，类，A级）级） 间歇剂量抗生素预防细菌感染差于每日剂量抗生间歇剂量抗生素预防细菌感染差于每日剂量抗生素（由于发展至细菌耐药），故首选素（由于发展至细菌耐药），故首选每日剂量抗每日剂量抗生素生素使用（使用（类，类，C级）级）AASLD腹水管理指南推荐意见腹水管理指南推荐意见Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.图图 常用腹腔常用腹腔分流分

6、流术的穿刺点术的穿刺点Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.图图 腹水处理流程腹水处理流程-受体阻滞剂在肝硬化患者中的受体阻滞剂在肝硬化患者中的应用应用心输出量降低心输出量降低肾灌注下降肾灌注下降发生发生HRS的的风险风险门静脉压力门静脉压力降低降低 静脉曲张出静脉曲张出 血风险降低血风险降低 细菌移位减少细菌移位减少发生发生SBP的的风险降低风险降低图图 非选择性非选择性-受体阻滞剂在肝硬化患者中有益（绿线）及有害（红线）作用机制受体阻滞剂在肝硬化患者中有益（绿线）及有害（红线）作用机制 “-ve”代表阴性；代表阴性；”+ve”代表阳性代

7、表阳性Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022表表 -受体阻滞在肝硬化患者中的建议受体阻滞在肝硬化患者中的建议临床表现临床表现-受体阻滞剂的使用受体阻滞剂的使用早期肝硬化早期肝硬化 轻度食管静脉曲张轻度食管静脉曲张肝硬化并发心血管疾病肝硬化并发心血管疾病（如冠状动脉疾病、充血性（如冠状动脉疾病、充血性心力衰竭及房颤等）心力衰竭及房颤等）代偿性肝硬化代偿性肝硬化 中至重度食管静脉曲张中至重度食管静脉曲张防止防止静脉曲张破裂出血，注意监测血压，避免全身静脉曲张破裂出血，注意监测血压，避免全身性低血压性低血压失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化 首

8、次静脉曲张破裂出血首次静脉曲张破裂出血 脓毒症或脓毒症或HRS防止防止静脉曲张再次破裂出血，避免全身性低血压静脉曲张再次破裂出血，避免全身性低血压停用停用-受体阻滞剂受体阻滞剂Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.表表 -受体阻滞剂在肝硬化患者中的建议受体阻滞剂在肝硬化患者中的建议临床表现临床表现-受体阻滞剂的使用受体阻滞剂的使用终终末期肝硬化末期肝硬化 顽固性腹水顽固性腹水由于由于心输出量减少及有出现低血压和肾功能衰竭的心输出量减少及有出现低血压和肾功能衰竭的风险，应逐渐停用风险，应逐渐停用-受体阻滞剂；可考虑其他治疗受体阻滞剂；可

9、考虑其他治疗方式，如内镜套扎术；可考虑用米多君升高血压方式，如内镜套扎术；可考虑用米多君升高血压其他临床表现其他临床表现 患者依从性或护理较差患者依从性或护理较差 因其所致风险明显大于潜在益处，故不推荐使用因其所致风险明显大于潜在益处，故不推荐使用 定期随访且依从性较好定期随访且依从性较好 根据血压调整根据血压调整-受体阻滞剂用量；当心率下降受体阻滞剂用量；当心率下降25%或降至或降至55次次/分钟时应停用分钟时应停用-受体阻滞剂；定期监受体阻滞剂；定期监测脉搏及心率测脉搏及心率Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.图图 -受体阻滞剂

10、对防止静脉曲张出血的初级预防受体阻滞剂对防止静脉曲张出血的初级预防Giannelli V, Lattanzi B, Thalheimer U, et al. Ann Gastroenterol, 2014, 27 (1): 20-26*Child B/C肝硬化和肝硬化和/或内窥镜显示红色鞭痕或内窥镜显示红色鞭痕EVL：食管曲张静脉套扎术；：食管曲张静脉套扎术； EGDS：食管胃十二指肠镜：食管胃十二指肠镜患者依从性良好患者依从性良好 定期随访定期随访早期肝硬化早期肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化终末期肝硬化终末期肝硬化-受体阻滞剂应该逐渐减量而非直接停药受体阻滞剂应该

11、逐渐减量而非直接停药-受体阻滞剂的其他受体阻滞剂的其他指征（如高血压、心指征（如高血压、心力衰竭、冠心病）力衰竭、冠心病）小静脉曲张小静脉曲张腹水腹水筛检性筛检性EGD中中-大静脉曲张大静脉曲张静脉曲张出血静脉曲张出血脓毒症脓毒症肝肾综合征肝肾综合征难治性腹水难治性腹水考虑替代疗法考虑替代疗法 米多君米多君 内镜皮圈套扎内镜皮圈套扎患者依从性不好患者依从性不好 不定期随访不定期随访使用选择性使用选择性-受体受体阻滞剂（如美洛托阻滞剂（如美洛托尔、卡维地洛）尔、卡维地洛）肝硬化进展评估肝硬化进展评估使用非选择性使用非选择性-受受体阻滞剂（如普萘体阻滞剂（如普萘洛尔、萘羟心安）洛尔、萘羟心安）肝硬

12、化进展评估肝硬化进展评估密切监测血压密切监测血压持续评估风险与获益持续评估风险与获益停止使用停止使用-受体阻受体阻滞剂滞剂图图 -受体阻滞剂在肝硬化患者中的应用受体阻滞剂在肝硬化患者中的应用EGD:胃镜Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.低钠血症相关腹水及其治疗低钠血症相关腹水及其治疗图图 肝硬化的内脏血液循环变化机制肝硬化的内脏血液循环变化机制EABV, 动脉有效血容量；动脉有效血容量；GFR,肾小球滤过率；肾小球滤过率；RAAS, 肾素肾素-血管紧素血管紧素-醛固酮系统；醛固酮系统；RBF, 肾血流量；肾血流量；SNS,交感神经

13、系统交感神经系统图图 肝硬化腹水肝硬化腹水形成机制形成机制目前腹水处理并不解决低钠目前腹水处理并不解决低钠 限盐限盐效果不稳定，病人难以执行效果不稳定，病人难以执行 利尿剂利尿剂均均增加钠从尿液排泄，造成增加钠从尿液排泄，造成进一步低钠进一步低钠 治疗性腹穿放液治疗性腹穿放液循环紊乱循环紊乱 TIPS 作用缓慢作用缓慢 肝移植肝移植供体奇缺，昂贵供体奇缺，昂贵EASL Guideline 2010分类药物主要作用部位机制在肝衰竭中的应用袢利尿药呋塞米髓袢升支粗段皮质和髓质部抑制Na+-2Cl-K+转运系统 排钾的强效袢利尿药，多推荐与螺内酯联合使用，联用无效或出现严重的并发症（如肝性脑病）者应

14、停止上述疗法托拉噻咪髓袢升支粗段皮质和髓质部抑制Na+-2Cl-K+ 同向转运系统具有醛固酮拮抗作用的强效速效袢利尿药，尤适用于血容量骤减敏感的患者保K+利尿药螺内酯 远曲小管及集合管直接抑制Na+-K+交换留钾的弱效利尿药，多推荐与呋塞米联合使用，联用无效或出现严重的并发症（如肝性脑病）者应停止上述疗法心房利钠因子肾近曲小管抑制肾近曲小管对钠、水的重吸收，抑制醛固酮分泌和肾素活性静脉注射作用时间短暂。口服ANF降解抑制剂或ANF衍生物可产生较持久的利尿作用抗利尿激素释放抑制剂OPC-31260、RU51599等远曲小管和集合管上皮细胞，髓袢升支粗段改变远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性；增

15、加髓袢升支粗段对NaCl的主动重吸收和内髓部集合管对尿素的通透性在肝硬化或肝衰竭顽固性腹水的治疗中具有一定作用，有待进一步临床研究验证表表 利尿剂在肝衰竭腹水患者中的应用利尿剂在肝衰竭腹水患者中的应用图图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率 肝性脑病发生几率肝性脑病发生几率血钠血钠135mmol/l血钠血钠135mmol/l日日 Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. Dig Dis Sci (2012) 57:27742785Wald R. Arch Intern Med 20

16、10;170:294-302.圣伊利沙伯医院圣伊利沙伯医院2000-2007 期间期间52,236个病人个病人这些病人入院时都测了血这些病人入院时都测了血Na 血钠血钠138 mMol/L时最低时最低入院时血钠水平和住院时病死率的关系入院时血钠水平和住院时病死率的关系血钠与移植后生存率的关系血钠与移植后生存率的关系Figure 1. Kaplan-Meier survival graphs for liver transplant recipients in the UK and Ireland between March 1, 1994 and March 31, 2005 by recip

17、ient serum sodium concentration Na category (log-rank test for trend: P 250106/L（250/mm3） 排除腹腔脏器穿孔，未发现原发感染灶排除腹腔脏器穿孔，未发现原发感染灶顾长顾长海海, 等等. 人民军医人民军医, 1994,1: 34-35. Brolin RE. Dig Dis Sci. 1982, 27(4):364-366.原无腹水的重型肝炎合并原无腹水的重型肝炎合并SBP临床特点临床特点 我科于我科于19881992年共收治重型病毒性肝炎合并年共收治重型病毒性肝炎合并SBP 91例例 发生发生SBP前尚无腹水

18、者前尚无腹水者22例（例（24.2%） 大部分发生于肝衰竭早期大部分发生于肝衰竭早期 T.Bil 324.583.7mol/L，PTA 28.511.2% SBP发生后腹水迅速出现并增多，黄疸加深发生后腹水迅速出现并增多，黄疸加深 22例腹腔穿刺液中共培养出病原菌例腹腔穿刺液中共培养出病原菌7株，计大肠埃希菌株，计大肠埃希菌5株，株，肺克及产碱杆菌各肺克及产碱杆菌各1株，其中株，其中4例同时还自血液中分离出相同例同时还自血液中分离出相同菌株菌株 经抗生素和加强支持疗法治疗后，经抗生素和加强支持疗法治疗后，SBP均于均于1周内得到控制周内得到控制 其中其中4例疗程结束后经历一段时间又复发，再经治

19、疗也获控制例疗程结束后经历一段时间又复发，再经治疗也获控制 死于肝衰竭死于肝衰竭15例例(62.8%)顾长顾长海海, 等等. 人民军医人民军医, 1994,1: 34-35. 终末期肝病终末期肝病SBP体会体会 病情重，住院时间长，易并发感染，病情重，住院时间长，易并发感染，SBP最为最为常见常见 临床症状、体征表现不典型或缺如临床症状、体征表现不典型或缺如 实验室检查阳性结果少实验室检查阳性结果少 - 常规和生化不够典型常规和生化不够典型 - 腹水培养阳性率低腹水培养阳性率低 快速诊断方法值得研究推广快速诊断方法值得研究推广 病情转化、进展快，一旦贻误战机，预后恶劣病情转化、进展快，一旦贻误

20、战机，预后恶劣 防治要点：保持警惕，放宽治疗，重拳出击防治要点：保持警惕，放宽治疗，重拳出击 防治口诀：防治口诀：“摇、快、多、宽、强、长摇、快、多、宽、强、长”王宇明王宇明. 胃肠病学胃肠病学, 2014, 19(10): 577-582. 王王宇明宇明. 第三军医大学学报第三军医大学学报, 2011, 33(21): 2219-2222.SBP诊治口诀：诊治口诀：“摇、快、多、宽、强、长摇、快、多、宽、强、长” “摇摇”：腹水患者运动较少，细胞会沉积下来，因此腹水患者运动较少，细胞会沉积下来，因此可可在腹在腹穿时摇一摇患者的腹部，以达到混匀的目的穿时摇一摇患者的腹部，以达到混匀的目的 “快

21、快”：取得腹水后要尽快送检，否则放置时间过久，感染取得腹水后要尽快送检，否则放置时间过久，感染的的高蛋白高蛋白腹水会发生凝固或污染，增加培养的难度腹水会发生凝固或污染，增加培养的难度 “多多”：应尽可能选择多项指标、多种方法来进行检验，应尽可能选择多项指标、多种方法来进行检验，包包括括白细胞酯酶白细胞酯酶、弹性蛋白酶弹性蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶等等 “宽宽”：对于对于原有肝硬化腹水的原有肝硬化腹水的患者，患者，腹水可对感染渗出产腹水可对感染渗出产生稀释作用，故生稀释作用，故建议将诊断标准放得宽一点建议将诊断标准放得宽一点 “强强”：作为严重感染，作为严重感染，建议建议起始重拳出击如碳青霉烯类