固体制剂2(散剂、颗粒剂)20140328

1、1药剂学2 上节复习： 1.粉体粉体粒径粒径、堆密度堆密度的测定方法的测定方法? ? 2.粉体粉体流动性流动性, ,充填性充填性, ,吸湿性吸湿性, ,润湿性润湿性, , 压缩性压缩性的意义及其在药剂学中的应用？的意义及其在药剂学中的应用？3一、固体制剂概述一、固体制剂概述二、散剂二、散剂三、颗粒剂三、颗粒剂4一、固体制剂概述一、固体制剂概述 常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等、滴丸剂、膜剂等占药物制剂占药物制剂70%70%以上以上2010版药典二部附录制剂通则制剂通则收载31个剂型（A片剂-V贴剂）5 固体制剂的共性：

2、固体制剂的共性： （1）稳定性稳定性好，成本低，服用携带方便 （2）前处理前处理相同，剂量准确 （3）由固体制剂处方和工艺引起的由固体制剂处方和工艺引起的 生物药剂学问题生物药剂学问题多多一、固体制剂概述一、固体制剂概述61、固体剂型的制备工艺、固体剂型的制备工艺药物药物粉碎粉碎过筛过筛混合混合造粒造粒压片压片颗粒剂颗粒剂散剂散剂片剂片剂胶囊剂胶囊剂一、固体制剂概述一、固体制剂概述72 2、固体制剂的体内吸收路径、固体制剂的体内吸收路径口服给药口服给药崩崩解解溶解溶解生物膜生物膜血液循环血液循环一、固体制剂概述一、固体制剂概述8剂型剂型崩解或分散崩解或分散溶解过程溶解过程吸收吸收片剂片剂+胶囊

3、剂胶囊剂+颗粒剂颗粒剂-+散剂散剂-+混悬剂混悬剂-+溶液剂溶液剂-+不同剂型在体内的吸收路径不同剂型在体内的吸收路径2 2、固体制剂的体内吸收路径、固体制剂的体内吸收路径一、固体制剂概述一、固体制剂概述9溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：口服制剂吸收的快慢顺序：一、固体制剂概述一、固体制剂概述103、Noyes-Whitney方程方程药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS(CS-C) K=D/V式中：K-溶出速度常数 S-溶出界面面积 D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度 -扩散边界层厚 C-溶液中药物的浓度 V-溶出介

4、质的量一、固体制剂概述一、固体制剂概述11改善药物溶出速度的措施：改善药物溶出速度的措施：（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变 晶型，制成固体分散物等）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积一、固体制剂概述一、固体制剂概述3、Noyes-Whitney方程方程12 Powders13Powders14二、散剂二、散剂（Powders）古老的剂型之一，古老的剂型之一，“散者散也，去急病用之散者散

5、也，去急病用之”定义定义散剂散剂系指药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂分类分类药典一部分为：内服和外用散剂药典二部分为：口服和局部用散151 1、散剂的特点：、散剂的特点： 粒径小，比表面积大、易于分散、起效快； 外用覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛作用 贮存、运输、携带比较方便； 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。注意：注意：分散度大造成的不良影响！分散度大造成的不良影响！二、散剂二、散剂由于分散度大而造成的吸湿性、化学活由于分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的影响性、气味、刺激性等方面的影响16 散剂的制备工艺：散剂的制备工艺：2、散剂的制备、

6、散剂的制备 药物药物辅料辅料粉碎粉碎筛分筛分混合混合分剂量分剂量质量检查质量检查包装包装散剂散剂17u粉粉 碎碎(crushing)(crushing)粉碎比粉碎比2、散剂的制备、散剂的制备 主要是借助机械力将大块的固体物质破碎成适用程度的操作过程粉碎后药物的细度用粉碎度粉碎度表示定义定义目的目的n增加药物的有效面积来提高生物利用度 Noyes-Whitney方程方程n利于混匀n增加粒子数目，提高分散度n有助于提取 18u粉粉 碎碎(crushing)(crushing)2、散剂的制备、散剂的制备粉碎度的表示方法粉碎度的表示方法常以粉碎前物料的平均直径（常以粉碎前物料的平均直径（d d0 0）

7、，与），与粉碎后物料的平均直径粉碎后物料的平均直径（d d1 1）的比值（）的比值（n n）来表示）来表示: :粉碎度与粉碎后的药物颗粒平均直径成反比，即粉碎度愈大，颗粒愈小粉碎度愈大，颗粒愈小19机械力的作用机械力的作用内聚力内聚力小于或等于小于或等于大于大于 机械力机械力应力应力裂隙裂隙裂缝裂缝开裂开裂 破碎破碎 粉碎粉碎机理机理:u粉粉 碎碎(crushing)(crushing)20impactCompressioncuttingbendingrubbing外加力外加力: :u粉粉 碎碎(crushing)(crushing)粉碎的能量消耗：粉碎的能量消耗：Rittinger，Kick

8、，Bond学说学说21u粉粉 碎碎(crushing)(crushing)粉碎的方法：粉碎的方法：循环粉碎与开路粉碎干法粉碎和湿法粉碎 单独粉碎和混合粉碎 低温粉碎 22u粉粉 碎碎(crushing)(crushing)粉碎的方法粉碎的方法干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎干法粉碎湿法粉碎湿法粉碎将药物经过适当的干燥处理，使药物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法将物料中加入适量的水或其他液体的粉碎方法，也称加液研磨法加液研磨法水飞法水飞法属于湿法粉碎法23u粉粉 碎碎(crushing)(crushing) 水飞法水飞法： 定义 适用药物有些难溶于水的矿物药如朱砂、珍珠、滑石

9、等要求特别细度时，常采用水飞法进行粉碎是将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作，至全部药物研磨完毕24u粉粉 碎碎(crushing)(crushing)药物药物水水细粉漂浮于水面或混悬于水中混悬液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉混悬液合并沉降上清液细湿粉干燥粉碎极细粉极细粉倾出 水飞法操作方法：水飞法操作方法：25u粉粉 碎碎(crushing)(crushing) 单独粉碎和混合粉碎：单独粉碎和混合粉碎： 单独粉碎适用范围 混合粉碎的定义 混合粉碎的特点两种或两种以上的物料同时粉碎的操作氧化性与还原性必须单独粉碎贵重药物与刺激性

10、药物l 避免粘性物料或热塑性物 料的粘壁或粉粒间的聚集l 粉碎与混合同时进行26u粉粉 碎碎(crushing)(crushing) 低温粉碎低温粉碎: : 定义 适用范围 多用于粉碎熔点低、常温下有热塑性、多用于粉碎熔点低、常温下有热塑性、保留挥发性有效成分的物料。保留挥发性有效成分的物料。 利用物料在低温性脆的特点，在粉利用物料在低温性脆的特点，在粉碎之前或粉碎过程中将物料进行冷碎之前或粉碎过程中将物料进行冷却的粉碎方法。却的粉碎方法。27u粉粉 碎碎(crushing)(crushing) 研钵球磨机 图3 图4冲击式粉碎机/万能 图1a 1b 1c 图2流能磨 图5 图6粉碎设备：粉碎

11、设备：28粉碎设备：粉碎设备：图图1a 机械式粉碎机机械式粉碎机 图图1b 机械式粉碎机机械式粉碎机 （粉碎室）（粉碎室）29粉碎设备：粉碎设备：图图1c 万能粉碎机万能粉碎机（结构示意图）加料口抖动装置环状筛板入料口钢齿出粉口30粉碎设备：粉碎设备：图图2 锤击式粉碎机锤击式粉碎机圆盘锤头衬板筛板31粉碎设备：粉碎设备：图图3 球磨机（结构图）球磨机（结构图）32粉碎设备：粉碎设备：图图4 球磨机（转速示意图）球磨机（转速示意图）（a）转速太慢（b）转速适当33粉碎设备：粉碎设备：分级器产品出口加料斗粉碎室空气喷嘴图图5 轮胎形流能磨轮胎形流能磨图图6 圆盘形流能磨圆盘形流能磨34粉碎粉碎操

12、作要点操作要点：选择适宜的粉碎器械选用适宜的粉碎方法及时筛去细粉粉碎毒药或刺激性较强的药物时，应注意劳动 防护，同时避免交叉污染35u 筛筛 分（分（sievingsieving）获得较均匀的粒子群获得较均匀的粒子群药典粒度要求药典粒度要求影响混合度、流动性影响混合度、流动性定义：定义：借助筛孔大小将物料进行分离的操作。借助筛孔大小将物料进行分离的操作。目的：目的：36中国药典2010年版规定粉末等级标准等级 分等标准 最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20的粉末 粗粉 指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40的粉末 中粉 指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过

13、60的粉末 细粉 指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95的粉末 最细粉 指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95的粉末 极细粉 指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95的粉末 u 筛筛 分（分（sievingsieving）37过筛设备：过筛设备：n振荡筛振荡筛n摇动筛摇动筛u 筛筛 分（分（sievingsieving）药筛的标准：药筛的标准： 中国国家标准对金属丝以网孔尺寸为基本尺寸，以筛 孔内径大小表示（m） 工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少 38u 筛筛 分（分（sievingsieving）中国药典中国药典2010201

14、0版标准筛规格版标准筛规格筛号 筛孔内径（平均值）m目号 一号筛 200070 10 二号筛 850 29 24 三号筛 355 13 50 四号筛 250 9.9 65 五号筛 180 7.6 80 六号筛 150 6.6 100 七号筛 125 5.8 120 八号筛90 4.6 150 九号筛 75 4.1 20039u 筛筛 分（分（sievingsieving）40u 筛筛 分（分（sievingsieving）41 混混 合合(mixing)(mixing) 使两种以上物质均匀混合的操作。混合的结果影响制剂的外观质量及内在质量 保证药物处方中成分分布均匀一致定义：定义：目的目的:

15、:混合度混合度42混合机理混合机理对流：粒子群位移对流：粒子群位移剪切：滑动面破坏粒子群的团聚状态剪切：滑动面破坏粒子群的团聚状态扩散：粒子的无规则运动扩散：粒子的无规则运动混合的影响因素混合的影响因素物料因素物料因素、设备因素、操作因素、设备因素、操作因素 混混 合合(mixing)(mixing)43A 搅拌混合：搅拌混合：用适当器具搅拌混合，方法简单但是不易混匀，多作初步混合之用。B 研磨混合：研磨混合：研磨一方面将物料研细；另一方面将物料分散混合。C 过筛混合：过筛混合：经过初混后，过筛，使物料混合，一般2到3次。混合方法：混合方法： 混混 合合(mixing)(mixing)44混合

16、操作要点混合操作要点: : 混混 合合(mixing)(mixing)固体物料固体物料 物料密度差较大时：先装密度小先装密度小的物料，再装密度再装密度大大的物料 药物色泽相差较大时：先加色深先加色深的再加色浅再加色浅的药物，习称“套色法”当粒径小于当粒径小于30um30um时，时，密度不再影响密度不再影响45混合操作要点混合操作要点: : 混混 合合(mixing)(mixing) 混合比例混合比例 两种物理状态和粉末粗细相近的等量药物混合时，一般容易混合均匀 若组分比例量相差悬殊时，则不易混合均匀。此时应采用等量递加法等量递加法（习称配研法）混合46混合操作要点混合操作要点: : 混混 合合

17、(mixing)(mixing) 等量递加法等量递加法 倍散倍散 将量大的药物研细，以饱和乳钵的内壁，倒出，加入量小的药物研细后，加入量小的药物研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过筛混合即成增混合至全部混匀，再过筛混合即成 “倍散倍散”系指在小剂量的毒剧药中添系指在小剂量的毒剧药中添加一定量的稀释剂制成的稀释散加一定量的稀释剂制成的稀释散。47混合操作要点混合操作要点: : 混混 合合(mixing)(mixing)倍散的稀释倍数倍散的稀释倍数由药物剂量由药物剂量而定：而定：剂量在剂量在0.010.010.1g0.1g：配成：配成101

18、0倍散；倍散； 剂量在剂量在0.0010.0010.01g0.01g可配成可配成100100倍散；倍散；剂量在剂量在0.001g0.001g以下应配成以下应配成10001000倍散。倍散。48混合操作要点混合操作要点: : 混混 合合(mixing)(mixing)液化或润湿液化或润湿 药物与药物之间或药物与辅料之间在混药物与药物之间或药物与辅料之间在混合过程中可能出现的低共熔、吸湿或失合过程中可能出现的低共熔、吸湿或失水而导致混合物出现液化或润湿水而导致混合物出现液化或润湿避免形成低共熔的混合比避免形成低共熔的混合比含有少量的液体成分时，用固体组分或吸收剂吸收含有少量的液体成分时，用固体组分

19、或吸收剂吸收该液体至不显润湿为止该液体至不显润湿为止含结晶水的药物可用等摩尔无水物代替含结晶水的药物可用等摩尔无水物代替吸湿性强药物在低于其临界相对湿度环境下配制吸湿性强药物在低于其临界相对湿度环境下配制若混合后吸湿增强，可分别包装若混合后吸湿增强，可分别包装防止办法防止办法49混合设备混合设备:n容器旋转型容器旋转型水平圆筒型、水平圆筒型、V型型n容器固定型容器固定型搅拌槽型搅拌槽型 混混 合合(mixing)(mixing)50V型高效混合机型高效混合机 混混 合合(mixing)(mixing)5152 散剂分剂量散剂分剂量重量法重量法目测法目测法容量法容量法53散剂包装散剂包装临界相对

20、湿度CRHCRH吸湿性吸湿性包装材料防湿性能包装材料防湿性能54粒度粒度均匀度均匀度水分（水分（9 9）装量差异装量差异吸湿性吸湿性微生物限度微生物限度3、散剂的质量检查、散剂的质量检查55痱子粉痱子粉处方：处方：氧化锌 60g麝香草酚 6g薄荷油 6ml薄荷脑 6g淀粉 100g硼酸 5g滑石粉 加至1000g56制备工艺制备工艺取麝香草酚、薄荷脑研磨共熔液化后，加入薄荷油溶解；另取硼酸、氧化锌、淀粉分别研细研细混合均匀，分次加入滑石粉，研匀，最后按等量递加法与共熔物混匀，即得 作用与用途：作用与用途： 本品有吸湿、止痒及收敛作用，用于痱子、疱疹等用法：用法：洗净患处，撒布用附注附注: :1

21、. 本品应防止吸潮，放置于干燥处保存。2. 氧化锌、滑石粉要经过150度两小时干热灭菌后使用57Granules58Granules59颗粒剂（颗粒剂（GranulesGranules） 可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快 定义定义将药物粉末与适宜的辅料混合而制成将药物粉末与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂特点特点+1+1号筛（号筛（2000um2000um）-4-4号筛（号筛（250250um）总和）总和8%8%60颗粒剂（颗粒剂（Gr

22、anulesGranules）n 飞散性、附着性、聚集性、吸湿 性等均较小n 服用方便n 必要时可进行包衣防潮、制成缓 释或肠溶制剂 分剂量不易准确，混合性能差 （与散剂比较）特点特点61颗粒剂的制备颗粒剂的制备粉碎粉碎筛分筛分混合混合分剂量分剂量包装包装制软材制软材制粒制粒干燥干燥整粒整粒62颗粒剂的制备颗粒剂的制备制备操作要点：制备操作要点：药物+辅料充分混合或粘合剂加入适量的水、醇软材软材制软材制软材混合均匀粘合剂或润湿剂软材软材 中药材中药材浸出浓缩测相对密度加入辅料软材软材稠膏手握成团，轻压即散？手握成团，轻压即散？ 化学药物化学药物+ 稀释剂+崩解剂粘合剂和润湿剂的用量以能制成适宜

23、软材的最少量为原则（量化！量化！）63颗粒剂制备实颗粒剂制备实例例清洗器具清洗器具称取虎杖、乌梅洗净后，称取虎杖、乌梅洗净后，加水浸泡加水浸泡8-12小时小时然后在夹层锅内将煎煮二次，加然后在夹层锅内将煎煮二次，加热煮沸各热煮沸各1.5小时，各提取药液小时，各提取药液减压浓缩至流浸膏状，加乙醇使含醇减压浓缩至流浸膏状，加乙醇使含醇量为量为75-80%，边加边搅拌，静置，边加边搅拌，静置48h滤液回收乙醇，浓缩至滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，加蔗糖粉适量稠膏，加蔗糖粉适量制制 粒粒 6070干燥干燥整整 粒粒 过过 筛筛 分分 装装 成成 品品 检验合格检验合格过过 滤滤 虎梅颗粒生产工艺流程图虎梅

24、颗粒生产工艺流程图64颗粒剂制备实例颗粒剂制备实例清洗器具清洗器具丹参加丹参加50%的乙醇的乙醇回流提取回流提取1.5小时小时药渣与余下五味药材水提药渣与余下五味药材水提2次次 ，各，各1.5小时，各提取药液小时，各提取药液减压浓缩至流浸膏状减压浓缩至流浸膏状(相相对密度为对密度为1.10-1.15) 喷雾干燥（制成干浸喷雾干燥（制成干浸膏粉）膏粉）加辅料适量加辅料适量制制 粒粒 6070干燥干燥整整 粒粒 过过 筛筛 分分 装装 成成 品品 检验合格检验合格过过 滤滤过过 滤滤 肾复舒颗粒生产工艺流程图肾复舒颗粒生产工艺流程图65颗粒剂的制备颗粒剂的制备制备操作要点：制备操作要点：制制 粒粒

25、定义定义常用的制常用的制粒法粒法制得的软材以适宜的方式通过适宜的制得的软材以适宜的方式通过适宜的筛筛(10(101414目目),),制成均匀的颗粒制成均匀的颗粒小量生产，用手压或搓过筛网小量生产，用手压或搓过筛网大量生产，用制粒机，分湿法制粒和大量生产，用制粒机，分湿法制粒和干法制粒干法制粒66颗粒剂的制备颗粒剂的制备制备操作要点：制备操作要点： 干燥干燥 湿颗粒应及时干燥，避免粘结成块、条；干燥温 度为常压6090，温度逐渐升高；干燥时应定时翻 动，不应堆积太厚 整粒整粒 在包装前筛去过粗(一号药筛)或过细(四号药筛) 的颗粒的过程叫整粒 包装包装 应选用质地较厚的塑料薄膜袋或铝塑包装 67外观：外观：干燥、均匀、色泽一致粒度：粒度：不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得过8干燥失重：干燥失重：不得超过2.0溶化性：溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查68装量差异：装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定量差异限度应符合下表的规定颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查69颗粒剂的颗粒剂