紫杉醇的合成路线及作用机理

1、紫杉醇的合成路线及作用机理紫杉醇的合成路线及作用机理紫杉醇紫杉醇化学名：5,20-环氧-1,2,4,7,10,13-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R. 3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 分子式：C47H51NO14;分子量：853.89 外观：针状结晶（甲醇一水）熔点：213-216（分解）溶解性：可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。 分子结构：由3个主环构成二萜核，上连1个苯异丝氨酸侧链。分子中有1

2、1个手性中心和多个取代基团，元素百分比（%）C:66.41，H:6.02，N:1.64,O:26.23。紫杉醇的来源问题归纳起来有如下六种解决途径：1、全合成：1994年获得成功，合成过程需2030步，总收率太低，费用高，只有理论意义，目前尚无开发价值；2、半合成：由枝叶提取巴卡亭（Baccatin )或10-去乙酰基巴卡亭（10-Deacetylbaccatin ,10-DAB)，再半合成紫杉醇，已实现商业化生产；3、植物细胞培养法：可连续供应，同时在经济和环境上都有很大优势；4、继续砍伐病临灭绝的天然红豆杉植物，从中提取紫杉醇；5、红豆杉树栽培法：需要45年的生长期方能收获可以部分供应紫杉

3、醇;6、真菌培养法：1993年Stierle等人从紫杉树上分离出一种内生植物真菌，其自身可以合成紫杉醇，但表达量偏低，近期难以实现商业化生产； 紫杉醇的全合成1994年，紫杉醇的全合成首次在实验室获得成功。到目前为止，报道的全合成路线有六条。所采取的策略大致分为两种：线性合成：线性合成：AABABC或或CBCABC收敛合成：收敛合成：A+CABC直线法以R.A.Holton和P.A.Wender为代表。收敛法以K.C.Nicolaou,S.J.Dan2ishefsky和I.Kuwajima为代表。而T.Mukaiyama则采用直线收敛联合路线。有机全合成 Holton全合成路线(1994) -

4、前体：广藿香醇 - 策略：线性合成 AB C D Nicolaou全合成路线(1994)- 前体：黏酸 - 策略：收敛合成 A + C ABC D Danishefsky全合成路线(1996)- 前体：维兰德-米舍尔酮 - 策略：收敛合成 C + D + A ABCDWender全合成路线(1997) - 前体：蒎烯 - 策略：线性合成 AB C D Kuwajima全合成路线(1998) - 前体：合成构素 - 策略：线性合成 A B C DMukaiyama全合成路线(1998) - 前体：L-丝氨酸 - 策略：线性合成 B C A D 用价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间

5、体6。6由RAHolton发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟醛缩合及类经羟醛缩合及类似似Chan重排分别引入重排分别引入C一一7和和C一一4，接着引入，接着引入C一一1，C一一2含氧基得含氧基得8，再经Dieckm arL|l环化反应完成C环构建得具ABC三环体系的中间体9。9用PoerDanishefsky法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去13一OTBS保护基。一、 Holton全合成路线(1994)环氧醇裂解环氧醇裂解AB环环羟醛缩合Dieckm arL|l环化樟脑樟脑中间体中间体关键反应u环氧醇裂解反应uChan重排重排uDicckmann环化反应环化反应 （Di

6、eekmann反应常用于合成五 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合环脂酮类合成法成法。）uD环的合成 首先应用缩合反应、首先应用缩合反应、DielsAlder等反应分别得等反应分别得到含到含A环和环和c环结构的化合物环结构的化合物13和和l6，然后通过，然后通过Shairo coupling反应将反应将A环与环与C环连接在一起构环连接在一起构 建含建含AC环结构的化合物环结构的化合物17，再将化合物，再将化合物17的的c9 和和CIO位氧化成二醛位氧化成二醛(化合物化合物18)，18经过经过McMurry coupling反应得到了含反应得到了含ABC环结构的化合物环结构的化合物19，然

7、然 后再通过若干反应完成后再通过若干反应完成D环的构建得到化合环的构建得到化合2O， 从而得到了从而得到了Baccatin III(2)，最后再与，最后再与 -lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。 二、Nicolaou全合成路线(1994)缩合反应缩合反应DielsAlderMcMurry coupling制备CD环体系(化合物22)是通过WielandMischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21作为较易得到手性化合物较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及最终产物紫杉醇的立体构型。化合物22与含A环的化合物23连接得到含A

8、CD环的化合物24。化合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧化等反应得到化合物26，26最终通过适当的氧化等反应转化为Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后引入侧链时也采用了ojima coupling反应(图6)。三、 Danishefsky全合成路线(1996)Heck反应环反应环WielandMischer酮酮 将天然产物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉醇母核骨架中20个碳中的1O个碳原子。经过若干步反应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为

9、化合物32，完成了AB环的构建。然后通过在C3位上设计的反应以及氧化反应得到化合物34、35，进一步通过醇醛缩合得到化合物36、37，这样就完成了c环的构建。再通过C5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环的构建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)，再完成C10乙酰化及与侧链的加成反应等，最终完成了紫杉醇的全合成(图7)四、 Wender全合成路线(1997)verhenon 由炔丙醇由炔丙醇(propargyl alcoho1)为起始物经过为起始物经过16步反应制备了含步反应制备了含A环体系的化合物环体系的化合物39，再与含，再与含c环结构的化合物环结构的化合物4O偶

10、合得到含偶合得到含AC环的化合物环的化合物4l、42，化合物，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元通过一个新颖的环化反应完成八元B环的构建从而得到含环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物环骨架的化合物43，进一步反应可得到化合物进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中，通过环丙烷中问体在化合物问体在化合物45中引人中引人C一一8位甲基得到化合物位甲基得到化合物46，在通过一系列引人保护基团完成，在通过一系列引人保护基团完成c一一1O位乙位乙酰化得到化合物酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含，再通过臭氧化等反应完成含氧氧D环的合成。最终制备出环的合成。最终制备出baccatin

11、 III(2)和紫杉和紫杉醇醇(1)(图图8)。 化合物化合物4O是由是由2一溴一溴2环已烯酮经八步反环已烯酮经八步反应制得。应制得。五、 Kuwajima全合成路线(1998) 偶合偶合以开链化合物开链化合物48为起始反应物，通过加人适合的保护基团等反应可得到构象非常合适的线型化合物49、50，再通过醇醛缩合醇醛缩合进行环化得到立体化学非常明确的含有B环的化合物51、52，然后通过Michael加成得到化合物53，再通过分子内的醇醛缩合醇醛缩合完成C环与B环的构建(化合物54)。通过在化合物54上C一1引入烯丙基和分子内的Pinacol反应反应完成了ABC环的结构(化合物55、56、57)，

12、再通过溴代入臭氧化等反应引入D环。最后再完成侧链的加入，从而最终得到了目标产物紫杉醇六、 Mukaiyama全合成路线(1998)Michael加成加成醇醛缩合醇醛缩合总的看来，全合成的方法路径较长，合成步骤多达2025步，不仅需要使用昂贵的化学试剂，而且反应条件极难控制，收率也偏低，不适合工业生产，但仍然具有相当大的理论意义，是有机合成史上的丰碑。作用机理微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成的调控、激素分泌和细胞受体的固定等具有重要作用。微管蛋白是微管形成的重要基础。正常情况下，微管蛋白和组成微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去平衡，导致细胞在有丝分

13、裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使瘤细胞不能分裂变大，从而抑制细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2和M期。紫杉醇改变了细胞有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5小时增至15小时，并抑制细胞分裂。这导致形成多核细胞，这些多核细胞继续回复到G1期，试图再次进行有丝分裂。直到死亡，进而起到抗癌作用。进一步的研究还发现紫杉醇还可调节体内的免疫功能，通过作用于巨噬细胞，导致癌坏死因子TNF-受体（TNFR）的减少以及TNF-的释放，还可以促进白细胞介质IL-1等及干扰素IFN-、IFB-的释放，对癌细胞起杀伤或抑制作用。血清中出现的一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，命名为肿瘤坏死因子（TNF）。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-。可溶性TNFR：TNF结合蛋白（TNF-BP)是TNFR的可溶形式。TNF-BP可与YNF特异结合，抑制TNF活性。HIV感