探索药物相关设计中药动学

1、探索药物相关设计中药动学在新化学实体的R&D中，发现某些化合物分子即使具有高靶点亲和力，成为一个成功的药物也存在巨大的风险。传统药物R&D流程中，药动学(PK)的研究处于R&D的中后期，这种模式不能在早期淘汰药动学参数不理想的候选化合物，造成新药R&D费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。1964至1984319个活性化合物中，约50.4%被淘汰，其问题大部分在于ADME/T性质不符合要求，如：口服吸收差、代谢不稳定、代谢物有毒、 排泄速度过快或过慢、显著抑制或诱导代谢酶与转运体等。目前已趋向于在药物设计阶段即引入药动学方法，也就是在可行性分析阶段，就以适宜的药动学特征

2、作为药物设计的依据，提高新药R&D的成功率。药物设计中的药动学因素Properties based drug design化合物分子结构、理化性质与其ADME之间存在密切的联系，基于此相关性预测化合物的体内过程，设计具有适宜ADME特征的药物的方法被称为基于性质的药物设计（Properties based drug design, PBDD）。这里的性质，是指物理化学性质及其相关的药动学性质。StructureParametersMembranePermeationBiotransfor-mationADMEDrug-membraneinteractionMetabolic enzym

3、eStructuresClinical significanceMembrane PermeationBiological membraneTransport mechanismPassive diffusionCarrier-mediated transportmembrane mobile transportDrug likeness类药性代表了理想化药物所具有的特点，是药物所表现出来的理化性质（如相对分子质量、脂水分布系数等）和结构特征（如环结构、可选转键数目等）在体内的综合反映（包括药动学性质和毒性）。与类药性相关的理化性质脂溶性：logP、logDAbbott Laboratorie

4、s, Daylight Chemical Information Systems, Inc. Comparison of programs clogp, alogp, klogp, mlogp, qlogp, xlogp, ACD & kowin. 表现最好的几个logP计算程序：XlogP北京大学理论生物学中心XLOGP1.0: J.Chem.Inf.Comput.Sci. 1997, 37, 615-621 XLOGP2.0: Perspectives in Drug Discovery 2000,19,47-66 PUBCHEM数据库收录的数据)101log(pHpKaLogPL

5、ogD与类药性相关的理化性质溶解度：LogS非离解型化合物固体电解质2 . 101. 0mtLogPLogS)25(01. 05 . 0/mwotLogPLogSPolar surface area里宾斯基（Lipinski）五倍率法则对世界药物索引（World Drug Index, WDI）中的2245个进入II期临床的化合物的系统结构特征研究结果。化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体 （包括羟基、氨基等）的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值 （logP）在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个。 Current a

6、ssays for membrane permeationHTS and QSPRPAMPA (parallel artificial membrane permeability assay)Caco-2 cells monolayerBBB cells model人工脂质膜人工脂质膜test compoundApicalBasolateralSPRExample血脑屏障通透性的预测 LogBB：log（CbrainCblood） -2.001.00 LogBB 0.3的化合物透过BBB的能力较强； LogBB -1.0的化合物透过BBB的能力较差。139. 0152. 01048. 0CLo

7、gPPSALogBB26244个黄酮个黄酮醇醇苷元苷元Caco-2细胞渗透性的预测结果细胞渗透性的预测结果OOR3R4R3R2R6R5R8R7R6R5ACB中草药. 2009, 40(9): 1452-1455.分子性质与转运途径药物logD7.4分子量 吸收率（）纳多洛尔（nadolol）-2.130913索他洛尔（sotalol）-1.7272100阿替洛尔（atenolol）-1.526651普拉洛尔（practolol）-1.3266100扎莫特罗（xamoterol）-1.03399氨磺洛尔（amosulalol）-0.8380100舒马普坦（sumatriptan）-0.82956

8、0哌仑西平（pirenzipine）-0.635125法莫替丁（famotidine）-0.633837雷尼替丁（ranitidine）-0.331450普萘洛尔（propranolol）0.9259100Pharmacokinetics and metabolism in drug design (Second revised edition). Weinheim: WILEY-VCH, 2006分子性质与体内分布一般脂溶性较强的化合物更易透过生物膜，更容易由血循环系统分布到组织中。因此对于中性分子而言，在一定范围内的logD7.4一般与其表观分布容积存在正相关关系。通常碱性更强的化合物组织

9、分布更为广泛，这是因为在生理pH下，碱性化合物可以与细胞膜磷脂表面的酸性基团形成离子对而结合，从而增加其与组织细胞的亲和力。OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOHOH3CCH3CH3CH3OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOHOH3CNNNCH3CH3CH3CH3CHOONHOOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOH3CNNHCH3ONCH3CH3H3CH3CVd = 1.2 L/kgCl = 80 ml/min/kgVd = 8.8 L/kgCl = 32 ml/min/kgVd = 266 L/kgCl = 80 ml/m

10、in/kg利福霉素利福平利福布汀分子性质与体内分布二氢吡啶类钙通道阻滞剂氨氯地平XLogP减少，透膜能力应降低，溶解度增加。氨氯地平因其具有碱性中心而使药动学性质明显优于弱碱性分子的非洛地平 、硝苯地平 及尼群地平在该类药物分子中3位侧链上引入叔胺基的尼卡地平，它的分布容积也增大为8.3 L/kg。XLogPV (L/kg)CL (ml/min/kg)t1/2 (h)氨氯地平1.921.4733.8非洛地平3.89.711.810.2硝苯地平218.41.9尼群地平2.43.8214尼卡地平14.4HNOCH3H3COOCH3H3COClClHNOCH3OH3COONO2H3

11、CCH3HNOCH3H3COOCH3OClOH2NHNOCH3OH3COOH3CCH3NO2氨氯地平非洛地平硝苯地平尼群地平HNOOH3COOH3CCH3NO2尼卡地平NComplications of drugs fateThe involvement of various transporters and metabolic enzymesExcretionMetabolic enzymes Phase I: CYPs Phase II: UGTsTransporters Influx: Solute Carriers Efflux: ABC transportersPhase I Met

12、abolic ProcessesHydrolysis of esters and amides by esterases and amidases of epoxides by epoxide hydrolases of glucuronides by glucuronidasesReduction of carbonyl compounds by alcohol dehydrogenasesReductive dehalogenation of aliphatic compoundsOxidation ReactionsOxidative O- and N-dealkylationOxida

13、tive deamination (MAO Oxidative desulfuration)OOOOOOOHOHOHOOOOHNHOR2R1R3R1R2R3PaclitaxelHHH6-hydroxypaclitaxelHOHHC3-hydroxypaclitaxelOHHHC2-hydroxypaclitaxelHHOHDihydroxylpaclitaxelOHOHHUnknown hydroxyl group could not be identifiedby Mass spectrometry.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2003, 368

14、:200.DeacetylpaclitaxelDeacetylated C2-hydroxypaclitaxelDrug Metab Dispos, 1995, 23:1286.Baccatin IIIDrug Metab Dispos, 1990, 18:895.10-Deacetylbaccatin IIIDrug Metab Dispos, 1998, 26:229.Phase II Metabolic ProcessesGlucuronidationSulfatationAcetylationConjugation with glycineConjugation with glutam

15、ineO-, N- and S-methylationElimination Pathways of Top 200 Drugs of 2002L. C. Wienkers and T. G. Heath, Nature Rev. Drug Discov. 4, 825-833 (2005)CYP2D6Typical structure: 芳香烷胺的碱性结构结构中的氮元素可质子化，距其5-7 具有氧化位点。已初步明确CYP2D6 216位的谷氨酸残基与301位的天门冬氨酸残基提供了与碱性氮原子基团结合的羧酸基团。 OxidationpositionDistance5-7 Example of

16、betaxolol美托洛尔 (metoprolol)的对位甲氧乙基取代基是代谢的主要位置。该反应通过CYP2D6催化，从而使美托洛尔具有很高的代谢清除率。倍他洛尔 (betaxolol)中的环丙基不但因其空间位阻能有效阻止与代谢酶的结合，而且和其他烷基相比更难发生氢取代反应，因而是非常理想的端基。t1/2, betaxolol: 1420 h, metoprolol: 34 hOOHNHH3CCH3OH3COOHNHH3CCH3O美托洛尔倍他洛尔CYP2C9 CYP2C9的底物一般为中性或酸性，结构中具有氢键供体，距氢键供体原子（杂原子）不远具有羟基化位点。SNHOONHCH3OH3CSNHO

17、ONHCH3ClOtolbutamidechlorpropamideHydroxylationposition6.70.8 Angle of hydrogen bondExample of chlorpropamide甲苯磺丁脲分子结构的苄甲基为CYP2C9的主要代谢选择部位。因此甲苯磺丁脲代谢率较高，清除较快（半衰期约为5小时）。将甲基取代改为氯取代的氯磺丙脲（chlorpropamide），与CYP2C9的亲和力较低，不易氧化，故清除慢，半衰期较长（约35小时），因此氯磺丙脲单次给药的作用时间较甲苯磺丁脲大大延长。SNHO ONHCH3OH3CSNHO ONHCH3ClO甲苯磺丁脲氯磺丙脲

18、氧化位点氢键供体CYP3A4CYP3A4的底物最为广泛，覆盖了几乎所有类型的药物。其底物可为脂溶性、中性或碱性，氧化位点通常位于含氮基团（氮-去甲基化反应）与烯丙基或苄基 。N-demethylation: erythromycin, ethylmorphine, lidocaine, diltiazem, tamoxifen, toremifene, verapamil, cocaine, amiodarone, alfentanil, terfenadine, CYP3A4烯丙基与苄基由于CYP3A4的底物十分广泛，很难设计出能避免由其代谢的药物分子。NHONHHH2CH3CO*NNNNH

19、OOHHNOC(CH3)3OH*H3CCH3OOHOHCH3HHH3COO*NOH3CNHSOO*OHHHH*OOHOOHCH3OOHHH*奎尼丁茚地那韦洛伐他汀睾酮布地奈德OHOHOHHNO*吡格列酮沙美特罗OExample of ezetimibe先导化合物SCH48461为高效单环-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂，但活性代谢位点很多。以氧取代苄基位碳可消除CYP3A4的代谢作用，但是引入的富电酚结构基团使芳香环对位更易羟基化，再通过在对位引入氟，可阻断芳香环氧化，得到代谢稳定的化合物B。预先引入羟基也可阻断苄基碳原子的羟化；考虑到对甲氧苯基上甲氧基易去甲基代谢，可预先去甲基，或在苯环对位引入氟

20、原子。综合抗代谢的结构修饰，最终发现了依泽替米贝 (ezetimibe)，其t1/2为22h，ED50比SCH48461活性提高50倍。NOOCH3OCH3氧化去甲基开环苯基对位氧化苄基氧化A, SCH48461NOOCH3OCH3OFNOOR2FR1C R1=H R2=H (依泽替米贝）D R1=OH R2=H E R1=H R2=糖苷HOFB目前的药物设计: 3D DockingProtein-Ligand interactions 3D conformation of drugsKey 3D conformation of proteinsLockMolecular Electrosta

21、ticPotentialDotted Surface ModelStick ModelBall and Stick ModelSpace-Filling (CPK) ModelColour-Coded SurfaceModelLigand-protein interactionImportant Non-Covalent Ligand-Protein InteractionsComformations3D-Structures: Conformational AnalysisDifferent conformationDifferent energy levelEnergyTorsion an

22、gle (degrees)The Relevance of Different ConformationsConformations are local energy minima of a moleculeMinimize structure if necessaryConformation changes with different enviromentsIn vacuoIn waterIn the crystalDe Novo construction by docking Docking is a method which predicts the preferred orienta

23、tion of one molecule to a second when bound to each other to form a stable complex.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors 氰基吡咯烷衍生物 (Cyanopyrrolidine)NOH2NNHHOHSaxagliptinBristol-Myers SquibbmarketingNHNONOHVildagliptinNovartisClinicalNONFH2NFFDenagliptinGlaxoSmithKlineSuspended in 2008SitagliptinMerck Sh

24、arp & DohmeMarketingNNNOONH2NNNNNFFFOFFFNH2AlogliptinTakeda PharmaceuticalClinicalDocking of Statins into HMG-CoA reductaseMevastatinSimvastatinIC50=11.2 nMFluvastatinIC50=27.8 nMCerivastatinIC5010.0 nMAtovastatinIC50=8.2 nMRosuvastatinIC50=5.1 nMP-glycoproteinArrangement of TM1 residues in a cy

25、lindrical helix and MTS-verapamil in the drug-binding pocket Biochem J. 2006 June 15; 396(Pt 3): 537545. Docking of CYP2D6In the case of CYP2D6, the most important compound specific attributes are the number of positive charges, ALogP (hydrophobicity), and the number of aromatic rings.J. Chem. Inf.

26、Model., 2006, 46 (6), 26982708.Pharmacophore of CYP2C9 inhibitorsEkins S, Bravi G, Binkley S, Gillespie JS, Ring BJ, Wikel JH and Wrighton SA (1999a) Three and four dimensional-quantitative structure activity relationship (3D/4D-QSAR) analyses of CYP2D6 inhibitors. Pharmacogenetics 9:477489.Ekins S, Bravi G, B