格列卫与国产伊马替尼幻灯

1、格列卫格列卫 生命承诺，值得信赖生命承诺，值得信赖目录目录 CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险CML患者的治疗需求患者的治疗需求疗效好、安全性佳、生活质量高疗效好、安全性佳、生活质量高目录目录 CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的专利-晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险格列卫格列卫靶向作用于靶向作用于Ph+ CML的确切病的确切病

2、因，有效治疗因，有效治疗CML5格列卫靶向抑制BCR-ABLShah NP, et al. Cancer Cell. 2002;2(2):117-125.患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干扰素；SCT：干细胞移植OBrien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.格列卫格列卫一线治疗一线治疗CML-CP 研究：研究：IRIS研究设计研究设计IFN-a +Ara-C格列卫格列卫交叉交叉n = 553n = 55

3、39（2%）332（60%）14（3%）359（65%）中断研究治疗 221（40%）中断研究治疗中断研究治疗181（33%）持续格列卫治疗随随机机分分组组2000年年6月月 2001年年1月月 伊马替尼治疗因疗效不满意中断治疗的伊马替尼治疗因疗效不满意中断治疗的患者比例较低患者比例较低Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.*由于不耐受（0.7%），以及在12个月时未获得MCyR或出现疾病进展（1.8%）包括违背研究方案、给药问题、程序异常或失访IRIS 8-年结果：患者中断治疗的情况（n = 553），n（%

4、） 继续接受伊马替尼一线治疗304（55.0）停止伊马替尼一线治疗249（45.0） AE（s）/实验室检查异常30（5.4） 未获得满意的疗效77（13.9） 死亡16（2.9） 干细胞移植16（2.9） 撤销知情同意书44（8.0） 不同意更改治疗方案19（3.4） 交叉至IFN + ara-C治疗组*14（2.5） 其他原因33（6.0）8年后，年后，IRIS研究中患者的情况如何？研究中患者的情况如何？ *患者退出研究后可能持续接受伊马替尼治疗；*包含主要中断治疗原因死亡（n=16）。所有随机分配至伊马替尼组的患者所有随机分配至伊马替尼组的患者（n=553；100%）中断伊马替尼治疗中断

5、伊马替尼治疗* （n=249；45%）安全性安全性（n=30；5.4%）疗效疗效 （n=77；13.9%）其他其他 * （n=142；26%）Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.接受格列卫接受格列卫 长期治疗，疗效出色长期治疗，疗效出色格列卫格列卫治疗治疗8年总生存率高达年总生存率高达85%Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.预估预估8年总生存率为年总生存率为85%（仅考虑（仅考虑CML相关死亡为相关死亡为93%）01020

6、304050607080901000012243648607284961 8自随机分组开始的时间（月）生存：与CML相关死亡总生存存活率（%）IRIS 8年结果（ITT）格列卫格列卫治疗治疗8年最佳年最佳MCyR率达率达89%，83%的患者获得的患者获得CCyR在获得CCyR的457例患者中，有82（18%）例患者在治疗中丧失CCyR；15（3%）例患者进展至AP/BCDeininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.最佳反应率（%）89%83%Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22)

7、:462. Abstract # 1126.最佳反应率（%）24%86%39%n=553格列卫格列卫治疗获得的治疗获得的MMR率逐年提高，率逐年提高，8年最佳年最佳MMR率达率达86%格列卫格列卫治疗年疾病进展率低，治疗年疾病进展率低， 8年中仅年中仅8%患者发生疾病进展患者发生疾病进展Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.第8年时的预估EFS=81%在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡第8年时未进展至AP/BC率 = 92%事件（失去CHR，MCyR，进展至AP/BC）治疗中

8、死亡 时间（年）事件率（%）IRIS 8年结果n=553接受格列卫接受格列卫 长期治疗，不良反应长期治疗，不良反应少且易处理少且易处理随治疗时间延长，随治疗时间延长，3-4级不良事件发生率逐年降低级不良事件发生率逐年降低Michael Deininger, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.IRIS 研究随访研究随访7年显示，格列卫年显示，格列卫治疗最常报告的不良事治疗最常报告的不良事件严重程度低件严重程度低最常见不良事件最常见不良事件(5 年年)所有级别的所有级别的AEs 患者百分比患者百分比 %3/4 级级AEs 患者百分比患者

9、百分比 %浮肿602恶心501肌肉痉挛492肌肉骨骼痛475腹泻453皮疹/皮肤异常403疲乏392头疼37400,000患者年，来自临床研究和自发报告的临床安全性数据分析没有证实接受伊马替尼治疗的患者与一般人群比，恶性肿瘤的发生率增加IRIS 7年数据更新Stephen G OBrien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation. IRIS 研究随访研究随访8年显示格列卫年显示格列卫治疗安全性高治疗安全性高 未出现新的安全性事件 SAE特征与之前报道的相似1,2

10、 在第5年，安全性评估人群中有9例（2.3%）患者出现可能 与伊马替尼治疗相关的SAEs（3例患者出现心脏事件，出现呕吐、 胸痛、包涵体肌炎、结肠癌、鳞状细胞癌、多发性硬化症、 呼吸困难、多形性日光疹的患者各1例）IRIS 8年数据更新Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.格列卫格列卫：唯一拥有：唯一拥有10年疗效与安全性经验的年疗效与安全性经验的TKIData on file, Novartis.在中国接受格列卫治疗的CML患者逐年增加（GIPAP数据）截至目前为止，中国接受格列卫治疗的患者数达22923例国

11、内外权威指南均推荐：格列卫国内外权威指南均推荐：格列卫一线治疗一线治疗CML-CP患者患者格列卫格列卫一线治疗一线治疗CML-CP患者患者1.中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(201 1年版).2.Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-51.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v2 2012.。小结小结格列卫靶向作用于Ph+ CML的确切病因，有效治疗CMLIRIS研究8年数据表明： 总生存率达85%，与CML相关死亡率仅7% 无事件生存

12、率81%；8%患者进展至加速/急变期 CML患者获得的MMR率逐年提高，8年最佳MMR率达86% 8年最佳MCyR率达89%，83%的患者获得CCyR随访8年，耐受性良好，无新的不良事件发生国内外权威指南均推荐格列卫作为CML-CP患者的一线治疗目录目录 CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的专利-晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险多晶型多晶型基本规律基本规律许多药剂物质可以结晶成多种晶体点阵结构的现象称为多晶型。多晶型。晶体活性成分：碳活性成分：碳 钻石钻石 石墨石墨一种一种 活

13、性成分活性成分 可以形成多种不同的形态可以形成多种不同的形态受多态性影响的特征受多态性影响的特征除了颜色、形态/多态性和熔点特性多态形式之间潜在的差异溶解度 影响药物溶出度 药物吸收之间的差别 在胃部或胃肠道的稳定性生物利用度 在血液中浓度的变化可能会影响治疗效果、毒性、安全性和耐受性等问题 耐受性的变化可引起更多的休药期，这样可能会导致治疗的失败吸水性 制造过程中吸收入API的水分子量可能会发生变化 制造问题包括结块、加工和含量均一性 干燥性的变化会导致重复性的问题 与水反应的能力和氧化能力影响化学稳定性晶体硬度，密度 制造过程的不同，如磨粉和低温粉碎加工 混合形式的不同可导致不同的API/

14、辅药形式多态形式之间的转变 产物的均一度可能受到影响 多晶体组成的不同可引起保质期的变化 储存过程中的老化/ 降解化学稳定性 速率不同可能会产生副产物 杂质分布的不同Y. Kabayashi et al. Int. J. Pharm. 193, 137-146 (2000)例如例如: 对溶出度和生物利用度的影响对溶出度和生物利用度的影响卡马西平卡马西平: 不同形态引起的变化不同形态引起的变化卡马西平的浓度（ug/mL）时间（时）时间（时）卡马西平血浆浓度（ug/mL）多态性指南及指导方法：多态性指南及指导方法：ICH指南和指南和FDA指南指南工业指导方法简略新药申请表：药剂的固体多态现象化学、

15、制造业和控制信息美国卫生和人类服务部食品药品管理局药品评估和研究中心2007.07OCD国际会议对人类用药注册技术的统一要求国际药品注册协会三方协议指导方法说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准Q6A现行版第4步1999.10.06本指导方法由ICH专家工作组制作并已根据ICH程序通过了控制组的协商。草案终版的第4步程序已推荐欧盟、日本和美国的控制组使用。“因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性和有效性。”- FDA 工业指导方法FDA指南中关于简略新药申请（指南中关于简略新药申请（ANDAs）中的多态性）中的多态性III. 药剂固体多态性的基本原则药剂固体多态性的重要性药物的多

16、态形性可有多种不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度10、溶解率、光学和机械性能、蒸汽压和密度。这些特性可以直接影响加工和/或制造过程中的药物和药品，以及药品的稳定性、溶解度和生物活性。因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性和有效性。ICH指南对药物多态性的建议指南对药物多态性的建议国际会议对人类用药注册技术的统一要求国际药品注册协会三方协议指导方法说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准Q6A现行版第4步1999.10.06国际药品注册协会国际药品注册协会 (ICH) ICH指南中指南中Q6发布了关于新药晶体形态发布了关于新药晶体形态/多态性的指导方法多态性的指导

17、方法说明书说明书: 新药物和新药品的试验程序和验收标准：化学物质，新药物和新药品的试验程序和验收标准：化学物质， Q6A指导方法指导方法 。选择出稳定形态药物可以形成不同的药物多态形态吗不能能没有进一步的反应找出药物的多态性图谱特征化检测药物形态：如：x-射线粉末衍射 差示扫描量热法/热分析 显微镜检查 光谱分析甲磺酸伊马替尼的晶体结构甲磺酸伊马替尼的晶体结构和和晶体形态晶体形态 形态形态如在丙酮中如在乙醇中甲磺酸伊马替尼结晶过程格列卫的甲磺酸伊马替尼可以结晶成至少两种形态，称为形态 或 形态。目前普遍认为将活性物质的结构制成 形态效果更好，因为与其他晶体形态或非晶体物质相比beta形态具有以

18、下优势：室温下更好的热动力学稳定性吸水性低形态 形态粉末衍射图存在差异X-射线粉末衍射所示差异射线粉末衍射所示差异电子显微镜下的晶体多态性电子显微镜下的晶体多态性甲磺酸伊马替尼NNNNHNHONNCH3CH3. CH3SO3H20406080100-0.10.00.10.20.30.40.5 water sortion water desorption25CImatinib Mesylate Form Bbatch 0024015Change in Mass (%) - DryTarget RH (%)2040608010001020304050 water sortion water des

19、orption25CImatinib Mesylate Form Abatch 800295Change in Mass (%) - DryTarget RH (%)形态形态 不同晶体形态的吸水性不同不同晶体形态的吸水性不同可能会影响药物的稳定性吸水作用脱水作用质量变化（%）-干燥目标相对湿度(%)甲磺酸伊马替尼 形态批次 800295甲磺酸伊马替尼 形态批次 0024015 吸水作用脱水作用甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼: 晶体形态的优势晶体形态的优势 晶体形态的稳定性 与晶体形态相比，晶体形态具有更好的稳定性 格列卫晶体形态的稳定性最好，而且转变成其他晶体形态的可能性最小 低稳定性的晶体形态

20、容易向高稳定性的形态转变，这在某些情况下会影响质量、生物活性和功效 晶体形态制作过程中的流动特性好 晶体形态的吸水性低世界上多个国家已经通过了对这三项技术优势的专利认可技术上 诺华公司尚未对晶体形态的稳定性进行研究。 对形态的选择基于其化学特征和结构特性以及为多态形态中最稳定形态的特点。临床上 诺华公司还没有对比和晶体形态在临床应用上的差异。 诺华公司对人类的所有研究以及对格列卫 (甲磺酸伊马替尼) 的质量控制认可都是针对晶体形态。甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼: 依据信息依据信息晶体形态晶体形态 小结小结固体药物有很多固态特征，其中很多特征的变化是不可预测的。多态形式、水合物或溶剂中存在晶体物

21、质。检测晶体形态有多种分析技术，包括X-射线粉末衍射，或融化温度等。ICH指南Q6A和FDA指南推荐选择选择使用最稳定的多态形式，从而保证稳定的质量和终成药品。格列卫拥有晶体专利，结构最稳定且转换为其他晶体类型的风险最低。目录目录 CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的专利-晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险药品和原料药（药品和原料药（ drug substance ）辅料辅料(质量和性能质量和性能)原料药活性成分+=药品药品含量 (口服剂型的API)10 70 %原料药辅料可保证

22、再生产的质量和性能30 90 %辅料辅料的本质给予配方结构胶囊，片剂，静脉注射等稳定剂，防腐剂等颜色，涂料等毒性杂质 &副产物?原料药发展：原料原料药发展：原料原料药质量需从原料抓起:通常一个程序中需要10-30种（或更多）不同的原料，包括：溶剂，起始原料，试剂等制药企业必须严格把控原料供应商，以保证原料持久的高品质: 审核供应商 改变控制程序 采用现行方法检验供应商提供的样品药企应在使用前分析、分解所有的原料以保证DS高质 所有的规范制度需建立在现有的科学原理基础上原料药需严格监控原料药需严格监控原料药的质量是临床结果和安全性的关键因素评估晶体形态十分重要 一种药物制剂的机制可因晶型

23、（不同晶体之间的转变）严重改变 可导致不同的溶出度 可导致不同的生物利用度杂质可对药品的机制产生严重影响 可因未严格监控生产流程产生 有意或无意地产生 可能导致最终所得药品具有不同的药物特征杂质和遗传毒性杂质和遗传毒性特别是在慢性治疗中特别是在慢性治疗中需要对药品中的遗传毒性杂质（如可能具有遗传毒性的潜在致癌杂质）特别小心，因为其具较其他多数杂质有更高的安全区和较低的限制。例如：虽然纯甲磺酸（甲磺酸）盐不存在一般的毒理学问题，但是众所周知其相应的磺酸酯可发挥遗传毒性效应 NHRRRCH3SOOO+甲磺酸盐: : 无遗传毒性无遗传毒性CH3SOOOCH3SOOO甲磺酸的甲酯和乙酯：具遗传毒性具遗

24、传毒性诺华不断改善生产工艺和流程诺华不断改善生产工艺和流程符合国际或地方性指南和规范符合国际或地方性指南和规范外标外标国际协调会议(ICH)1欧盟、美国、日本等地方药典EMEA2 或FDA3 对药物申请批准的要求，如生物利用度等内标内标现行药品生产管理规范(cGMP)标准化操作规程供应商审核和检查规格- 原料- 成品工艺控制- 质量控制 - 质量保证 1 Interational Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 2 EM

25、A = European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use3 FDA = US Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations基于科学合理性、国家最先进技术以及现行药品生产管理规范(cGMP) 在研究阶段即建立严格的规范 从一开始就对供应链进行严格的质量控制 完全遵守cGMP和不断完善生产程序小结小结诺华持续致力于不断改善符合cGMP标准的生产流程确保格列卫 有效成分含量稳定 不含遗传毒性杂质目录目录 CML患者的治疗需求 格列卫一

26、线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的专利-晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险什么是不合格药品什么是不合格药品?合法品牌或仿制品，但是在质量、纯度、强度或包装上没有达到国际标准1,2的药物。低标准药物是在低于现有的安全性、质量以及功效标准情况下制造的药物4 。与假冒药有什么区别与假冒药有什么区别?假冒药品是犯罪活动故意制造并贴上相应正常药物的身份和/或来源的制品1,31.无国界医师组织2.美国药典3.世界卫生组织4.美国商业部世界卫生组织定义假冒药为犯罪分子制造以达到其 “欺诈的和故意的” 目的的工具。4 故意

27、贴上相应正常药物身份、历史或来源的制品适用于容器或其他包装或标签信息适用于商标类和非专利药物Medecins Sans FrontieresU.S. PharmacopoeiaWorld Health OrganizationU.S. Dept. of Commerce不合格药品的定义不合格药品的定义 46不合格的仿制品也可作为仿制药获得注册不合格的仿制品也可作为仿制药获得注册药品的合法批准存在国家差异药品的合法批准存在国家差异仿制药的注册要求，通常仅作为参考（如） EMA1 FDA2其他国家在合理的科学方法和伦理委员会的监督下进行人体生物利用度和生物等效性试验并非普遍规定 在一些地方无此规定

28、对活性成分的定量分析，包括成分鉴定和杂质（如基因毒性杂质）的定性评价当活性成分来源改变时，需提交批准前后的主要文件药品降解产物的鉴定和质量合格化，而不仅仅是稳定性测试无此规定严格遵守cGMP规定，并现场检查生产设施仅在少数国家有规定对成品进行实验室检测，而不仅仅停留于文书工作多数国家无此规定1 EMA = European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use2 FDA = US Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations不合格的仿

29、制品：已成为全球性问题不合格的仿制品：已成为全球性问题药品质量良莠不齐，可能会影响欧盟和美国的供应链。在欧洲的监管机构已经开药品质量良莠不齐，可能会影响欧盟和美国的供应链。在欧洲的监管机构已经开始采取具体行动。始采取具体行动。Source: FiercePharma (In-Pharma T published online 5 Jan 2011) ANDA 申请中的常见缺陷申请中的常见缺陷质量方面的常见问题质量方面的常见问题1 (FDA评论家评论家)1 Srinivasan, A., Iser, R and D.S.Gill , Pharmaceutical Technology 34:45

30、-51 (2010)成分成分辅料质量辅料质量辅料选择辅料选择配方配方杂质杂质微生物污染微生物污染药物释放药物释放并不是所有的药品问题都可肉眼观测并不是所有的药品问题都可肉眼观测有些问题我们可以肉眼看见: 药品因无法耐受高湿度而崩裂有些问题我们却肉眼看不见:这些片剂和胶囊可能看起来没有问题，但由于杂质含量高为假冒药*Photo from AfroOnline reporting on WHO Report February 201150水平水平1- 假设假设/关注关注注册过程： 所依据的数据不适合 注册资料不完整 不能完全替换水平水平2 - 实验室检测实验室检测 注册后过程： 识别有毒性的杂志

31、质量不稳定水平水平3 - 临床应用临床应用 临床结果不可比 患者疾病不可控仅文件中的证据仅文件中的证据药品质量的证据药品质量的证据临床证据临床证据应在患者暴露于可能风险前及时发现质量应在患者暴露于可能风险前及时发现质量问题问题患者暴露完整品牌数据库完整品牌数据库伊马替尼仿制品：数据统计（伊马替尼仿制品：数据统计（2004 -2010）总数据库130药品（DP）115活性成分（API）15型结晶51型结晶65未知14胶囊60片剂55DP具有遗传毒性（样品测试）106来源：诺华美国和欧盟以外（数据文件）仿制药失效说明仿制药失效说明采用药品监督部门批准的格列卫标准对仿制药结果采用药品监督部门批准的格

32、列卫标准对仿制药结果进行检测进行检测来源：诺华（数据文件）数据库中的药品（DP）DP失效ANY说明DP遗传毒性检测DP失效：遗传毒性400mgDP失效：遗传毒性800mg患者遗传毒性杂质的日暴露量患者遗传毒性杂质的日暴露量每天接受仿制药治疗患者的暴露量每天接受仿制药治疗患者的暴露量高值：高值：535ug/d每每800mg剂量1000 100 10 10.1n=41中位值：中位值：27.8ug每800mg剂量低值：低值：0.4ug每800mg剂量1 根据诺华格列卫规格定量分析限制性杂质的潜在遗传毒性。来源：诺华美国和欧盟以外的质量体系（数据文件）400mg/d800mg/d遗传毒性杂质分析遗传毒

33、性杂质分析近期样本失效率高于总体近期样本失效率高于总体11 根据诺华格列卫规格评估仿制药特性。来源：诺华美国和欧盟以外的质量体系（数据文件）失效率400mg/d失效率800mg/d82%的格列卫的格列卫仿制品具有仿制品具有遗传毒性，大部分可导致药品失效遗传毒性，大部分可导致药品失效来源：诺华美国和欧盟以外（数据文件）；诺华（数据文件）完整品牌数完整品牌数据库据库（n=130）药品具有遗药品具有遗传毒性传毒性（n=106）药品失效药品失效（n=91）比例（%）患者暴露在患者暴露于潜在风险前及时发现质量问题在患者暴露于潜在风险前及时发现质量问题水平水平1- 假设假设/关注关注注册过程： 所依据的数

34、据不适合 注册资料不完整 不能完全替换水平水平2 - 实验室检测实验室检测 注册后过程： 识别有毒性的杂志 质量不稳定水平水平3 - 临床应用临床应用 临床结果不可比 患者疾病不可控仅文件中的证据仅文件中的证据药品质量的证据药品质量的证据临床证据临床证据不合格的仿制品存在巨大风险不合格的仿制品存在巨大风险仿制品的常见问题仿制品的常见问题对患者的潜在影响对患者的潜在影响高水平的已知遗传毒性杂质高水平的已知遗传毒性杂质可能增加癌症的发生风险尤其增加慢性，长期治疗风险高水平的未知杂质高水平的未知杂质由于潜在的副作用导致治疗中断杂质可能具有致癌性对治疗耐药增加可能使对治疗的潜在获益转为治疗失败体外溶解

35、速度慢体外溶解速度慢暴露量降低可能导致治疗无效对治疗耐药增加可使患者无其他可选药物治疗或需要更昂贵的替代药物有效成分含量过高或过低有效成分含量过高或过低有效成分含量过高可能导致毒性增加 有效成分含量过低可能导致亚治疗剂量可能毒性过大或无效治疗药物均匀度差药物均匀度差患者每次服药都可能服用的是不同剂量疗效可能降低高剂量可能增加毒性反应风险低剂量可能增加治疗耐药风险质量稳定性差质量稳定性差可能包含以上所有方面活性成分（活性成分（API） 属性属性成品药品属性成品药品属性病例报告：格列卫病例报告：格列卫不合格仿制品疗效差，不合格仿制品疗效差，且存在严重不良反应且存在严重不良反应GoubranAsfourMattarChouffaiGoubran, HA. J Med Case Rep. 2009;3: