多发性骨髓瘤肾损害

1、 (Multiple Myeloma MM)董建华董建华 概述概述病因和发病机制病因和发病机制临床表现临床表现病理病理诊断诊断治疗治疗概述概述Definition是浆细胞异常增生的恶性疾病。是浆细胞异常增生的恶性疾病。主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。损害和免疫功能异常。骨髓瘤肾病骨髓瘤肾病（myeloma kidney disease）是是MM最常见和严重的并发症。最常见和严重的并发症。游离轻链及轻链碎片游离轻链及轻链碎片 正常的多克隆免疫球蛋白正

2、常的多克隆免疫球蛋白概述概述Disease incidence我国年发病率约我国年发病率约4/104/10万；万；约占所有肿瘤的约占所有肿瘤的1%1%，血液系统肿瘤的，血液系统肿瘤的10%10%左右；左右；发病高峰发病高峰50-6550-65岁，岁，4040岁以下者较少见；岁以下者较少见；男：女之比男：女之比2.42.4：1 1。病因和发病机制病因和发病机制多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤病因尚不明确。病因尚不明确。目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于于B记忆细胞或幼浆细胞，有记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组基因重组和部分和部分N-ras基因高表达

3、，呈单株性浆细胞无基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发异常增高与骨髓瘤的发病有关。病有关。危险因素：危险因素：职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染分子遗传学：分子遗传学：核型异常：核型异常：约约50%MM有核型异常，主要是超二倍体；有核型异常，主要是超二倍体；染色体异常：染色体异常：至少至少90%患者染色体异常，患者染色体异常，14q32易位、易位、17p和和22q缺失及缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。号染色体的单倍体和缺失、易位。 免疫球蛋白是免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激

4、后增殖分化为浆细细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。胞所产生的糖蛋白。 免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的对称的Y字形结构。字形结构。免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有个体内可存在分别带有链或链或链的抗体分子。链的抗体分子。正常人血清免疫球蛋白正常人血清免疫球蛋白链：链：链约为链约为2：1。链有链有4 4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为个亚型，常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体；非共价结合形成的二聚体；链有链有6 6个亚型，以二

5、聚体形式为主。个亚型，以二聚体形式为主。1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavy chain HC）和轻链（）和轻链（light chain LC）的产生比例发生了改）的产生比例发生了改 变，产生的过多游离变，产生的过多游离LC即本周蛋白（即本周蛋白（Bence Jones protein BJP）引起肾损害。）引起肾损害。2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区可变区4.MM肿瘤性克隆所产生的肿瘤性克隆所产生的LC空间

6、构型决定了所致肾空间构型决定了所致肾脏损伤的病变类型。脏损伤的病变类型。 蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型. IgAIgA型较型较IgGIgG型易发生肾功能损害，可能是型易发生肾功能损害，可能是IgAIgA型以型以链相对较多，而链相对较多，而IgGIgG型以型以链居多，链居多，链对肾脏损害程度大。链对肾脏损害程度大。病因和发病机制病因和发病机制骨髓瘤肾损害骨髓瘤肾损害1.轻链蛋白对肾小管损害轻链蛋白对肾小管损害2.轻链蛋白在肾组织沉积轻链蛋白在肾组织沉积3.肾淀粉样变肾淀粉样变4.高钙肾病高钙肾

7、病5.尿酸肾病尿酸肾病6.高黏滞血症高黏滞血症 LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用对近曲小管上皮细胞的直接损害作用 向鼠体内注射人向鼠体内注射人BJP，LC进入细胞核内且激活溶酶体，进入细胞核内且激活溶酶体， 细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈 局灶性丢失。局灶性丢失。 猪近曲小管细胞和猪近曲小管细胞和MM人人BJP培养，培养，BJP有细胞毒性作用有细胞毒性作用 及及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入 胞核的胞核的BJP诱导诱导DNA裂解和细胞死亡。裂解和细胞死亡。 BJP抑

8、制鼠近曲小管细胞抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依酶的活性和钠依 赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细 胞裂解。胞裂解。 MM患者患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近 曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的 缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统 活性增强。活性增强。 管型肾病（管型肾病（cast nephropathy CN）MM患者肾小球滤过的患者肾小球滤过的LC超

9、过近端小管最大重吸收超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，阻塞远端小管。阻塞远端小管。 影响管型形成的因素：影响管型形成的因素： 细胞外液减少可加速细胞外液减少可加速BJP形成管型，原因可能是肾形成管型，原因可能是肾小管液流速的减慢，延长了小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留在远端小管的停留时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致；时间

10、，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致； NCl浓度超过浓度超过80mmol/L时，促进时，促进BJP与与THP的结合的结合 增加钙浓度，促进增加钙浓度，促进THP自身聚集形成巢核，使自身聚集形成巢核，使BJP易与之结合而形成管型；易与之结合而形成管型； 酸性环境增加酸性环境增加BJP与与THP的起始连接率，同时伴有的起始连接率，同时伴有连接蛋白的聚集增加。连接蛋白的聚集增加。 近端肾小管功能障碍近端肾小管功能障碍轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶）酶）

11、近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）范尼可综合征（范尼可综合征（Fanconi syndrome）近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较突出。突出。 2.轻链蛋白在肾组织沉积轻链蛋白在肾组织沉积轻链沉淀病（轻链沉淀病（LCDD）LC结构异常，且以结构异常，且以型为主（型为主（80%型，型，20%型）型）LC的单、双聚体间疏水作用，加

12、剧不稳定性而促进的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC沉积；沉积；轻链蛋白沉积于轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。和系膜区。 2.轻链蛋白在肾组织沉积轻链蛋白在肾组织沉积轻链沉积病中，轻链沉积病中，TGF-被激活，肾小球系膜细胞被激活，肾小球系膜细胞向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节状硬化。状硬化。2.轻链蛋白在肾组织沉积轻链蛋白在肾组织沉积大量轻链蛋白沉积于肾小球系

13、膜及毛细血管壁，大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，最终导致结节性肾小球硬化；最终导致结节性肾小球硬化；轻链构象发生改变V亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1，有利于沉积。3.肾淀粉样变肾淀粉样变淀粉样变性的前体蛋白淀粉样变性的前体蛋白：1.来源于淀粉样蛋白A，即一种急性期反应物 AA淀粉蛋白；2.来源于免疫球蛋白片段， AL淀粉蛋白。3.肾淀粉样变肾淀粉样变多与多与轻链蛋白有关，轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合，片段或碎片自身聚合，并与其他成分如淀粉样蛋白并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作、氨基聚糖相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。用，构成了多聚纤维丝样结构。3.肾淀粉样

14、变肾淀粉样变异常折叠的异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常具有淀粉样蛋白的特点，这种异常折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋白进入细胞。白进入细胞。轻链蛋白受体轻链蛋白受体+轻链蛋白轻链蛋白3.肾淀粉样变肾淀

15、粉样变轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转变为变为AL蛋白。蛋白。AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管及系膜导致肾小球病变。及系膜导致肾小球病变。AL淀粉样蛋白主要来源于完整的免疫球蛋白轻链或含N端可变区（VL）的轻链片段。轻链C端氨基酸完整性的丧失，提示蛋白水解和细胞内的纤维蛋白形成。并非所有的轻链都能形成淀粉样蛋白。轻链序列异常时构成纤维蛋白形成的基础。在淀粉样蛋白轻链中可见各种氨基酸的替代或缺失。电镜下，淀粉样变性

16、蛋白是一种均一的非晶体状纤维样物质，X光检查呈层片结构。淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在组织的沉积持续存在。primary systemic amyloidosisprimary systemic amyloidosis或称免疫球蛋白轻链淀粉样变性（Immunoglobulin light chain amyloidosis，AL amyloidosis）最常见的淀粉样变性单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白轻链（或）或轻链片段以淀粉样纤维素的形式沉积在组织，导致进行性器官功能不全为特征的全身性疾病。ALAL淀粉样变性的器官病变和表现淀粉样变性的器官病变和表现受累器官受累器官发生率发生

17、率主要表现主要表现肾脏肾脏80%肾病综合征、低白蛋白血症、水肿、氮质血肾病综合征、低白蛋白血症、水肿、氮质血症症心脏心脏40%心功能衰竭、室间隔增厚、低电压、心律失心功能衰竭、室间隔增厚、低电压、心律失常常神经神经外周神经（外周神经（18%）、腕管综合征（）、腕管综合征（25%）、）、直立性低血压（直立性低血压（16%）消化消化34%肝脾肿大、脾功能减低、碱性磷酸酶增高、肝脾肿大、脾功能减低、碱性磷酸酶增高、腹泻腹泻口腔口腔10%巨舌巨舌Two mechanisms of organ dysfunction in amyloidosisTwo mechanisms of organ dysfu

18、nction in amyloidosis4.4.高钙血症高钙血症 机制：机制： 瘤细胞直接破坏骨质，释放大量钙质入血；瘤细胞直接破坏骨质，释放大量钙质入血； 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，诱导破骨细胞骨髓瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，诱导破骨细胞 活化，并引起骨质溶解和钙入血；活化，并引起骨质溶解和钙入血； 异常免疫球蛋白增多可与钙结合，血中结合钙增加，异常免疫球蛋白增多可与钙结合，血中结合钙增加， 但游离钙并不增加。但游离钙并不增加。25%-30%25%-30%的多发性骨髓瘤患者有高钙血症。的多发性骨髓瘤患者有高钙血症。4.4.高钙血症高钙血症机制：机制：急性高钙血症可以导致急性高钙血症可

19、以导致GFR下降，这可能与高钙导致下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关；导致血容量减少有关； 慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。钙敏感受体钙敏感受体 机制：机制：由于大量的瘤细胞破坏，尤其是化疗后，血中核酸代由于大量的瘤细胞破坏，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。谢产物尿酸明显增加。 嘌呤代谢嘌呤代谢 机制：机制： 尿酸在远端肾单位的肾小管形

20、成结晶析出沉积。尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积。 急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管；急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管； 慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。当高尿酸血症急性发作时，往往导致急性肾衰（肾小管间质性害）当高尿酸血症急性发作时，往往导致急性肾衰（肾小管间质性害）急性高尿酸肾病。表现为少尿性肾衰竭；急性高尿酸肾病。表现为少尿性肾衰竭； 化疗化疗 促尿酸排泄药（本溴马隆促尿酸排泄药（本溴马隆/ /利加利仙、丙磺舒）利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端肾小管重吸收，大量尿酸突然在远端肾单位沉积。抑制尿酸在近端肾小

21、管重吸收，大量尿酸突然在远端肾单位沉积。肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于893umol/L893umol/L，其他急性肾衰一般不高，其他急性肾衰一般不高714umol/L714umol/L。但临床上出现痛风少见。但临床上出现痛风少见。 机制：机制： 异常增加的血清异常增加的血清M M蛋白分子的不对称性；蛋白分子的不对称性； 异常增加的异常增加的M M蛋白与其他蛋白形成复合物；蛋白与其他蛋白形成复合物； M M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性；蛋白本身的聚集性和冷沉淀性； M M蛋白包被红细胞，使红细胞聚集，血液黏滞性增蛋白包被红细胞，使红细胞聚集，血液黏滞性增加，循环淤塞

22、。加，循环淤塞。是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型及是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型及M球蛋白浓度所决定。球蛋白浓度所决定。机制：机制：肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，甚至肾静脉血栓。甚至肾静脉血栓。7.白介素白介素-6（IL-6）IL-6可由可由T、B细胞和系膜细胞等多种细胞合成；细胞和系膜细胞等多种细胞合成；IL-6是体内外是体内外MM细胞的主要生长因子，其与肿细胞的主要生长因子，其与肿瘤细胞负荷和病情活动有关；瘤细胞负荷和病情活动有关；IL-6及及IL-6受体可作为受体可作为MM观察病情及治疗反应观察病情及治疗反应的指标。的指标。临床

23、表现临床表现浸润性表现浸润性表现1.1.造血系统造血系统常见中重度贫血，血小板减少多见，白细胞一般正常；常见中重度贫血，血小板减少多见，白细胞一般正常；正细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织肾功能不全肾功能不全慢性病性贫血慢性病性贫血营养因素营养因素临床表现临床表现2.2.骨痛骨痛早期和主要症状，占早期和主要症状，占75%75%；好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常见，骨质破坏处易发生病理性骨折；腰骶痛最常见，骨质破坏处易发生病理性骨折；主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯

24、。主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。临床表现临床表现腰、骶压缩性骨折腰、骶压缩性骨折病理性骨折病理性骨折临床表现临床表现3.3.髓外浸润髓外浸润70%70%有骨骼外浸润，以肝、脾、淋巴结、肾脏常见。有骨骼外浸润，以肝、脾、淋巴结、肾脏常见。 肿大肿大临床表现临床表现4.4.神经系统神经系统肿瘤或椎体滑脱而脊髓压迫引起截瘫；肿瘤或椎体滑脱而脊髓压迫引起截瘫；如浸入脑膜及脑，可引起精神症状、颅内压增高、局灶性如浸入脑膜及脑，可引起精神症状、颅内压增高、局灶性神经体征，周围性神经病变主要表现

25、为进行性对称性四肢神经体征，周围性神经病变主要表现为进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。远端感觉运动障碍。临床表现临床表现大量异常大量异常M蛋白蛋白 1.1.感染发热感染发热正常免疫球蛋白减少，发生感染几率较正常人高正常免疫球蛋白减少，发生感染几率较正常人高1515倍；倍；由于单克隆恶性浆细胞大量增殖，正常多克隆由于单克隆恶性浆细胞大量增殖，正常多克隆B B细胞受抑制，细胞受抑制，导致正常免疫球蛋白生成减少，主要影响体液免疫，患者极易被感染，导致正常免疫球蛋白生成减少，主要影响体液免疫，患者极易被感染，特别是呼吸道感染和泌尿系感染，为本病常见的死亡原因之一。特别是呼吸道感染和泌尿系感染，为本病常

26、见的死亡原因之一。革兰氏阴性细菌肺炎最多见革兰氏阴性细菌肺炎最多见 带状疱疹带状疱疹肺内感染肺内感染临床表现临床表现2.2.出血倾向出血倾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障碍，血小板减少，蛋白可引起血管壁、血小板功能障碍，血小板减少，凝血功能障碍（凝血功能障碍（抑制抑制因子活性，或因子活性，或因子缺乏）。因子缺乏）。常见皮肤紫癜，内脏和颅内出血见于晚期患者。常见皮肤紫癜，内脏和颅内出血见于晚期患者。鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、上消化道出血、眼底出血鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、上消化道出血、眼底出血 临床表现临床表现3.3.高黏综合征高黏综合征IgA40g/L、IgG350g/L、IgM70g/

27、L时常出现症状；时常出现症状；表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛等，表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛等，严重者呼吸困难、充血性心衰、偏瘫、昏迷，视网膜病变；严重者呼吸困难、充血性心衰、偏瘫、昏迷，视网膜病变； 少数患者少数患者M蛋白为冷球蛋白，可出现雷诺现象。蛋白为冷球蛋白，可出现雷诺现象。临床表现临床表现4.4.淀粉样变性病淀粉样变性病约约10%MM患者发生；患者发生；IgA、IgG、IgD、轻链型发生淀粉样变性病的概率分别为轻链型发生淀粉样变性病的概率分别为2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾肿大、肾病综合征、充血性心衰。巨舌、腮腺、肝脾肿大、肾病

28、综合征、充血性心衰。 临床表现临床表现多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害肾损害是多发性骨髓瘤具有特征性的临床表现，肾损害是多发性骨髓瘤具有特征性的临床表现，与预后显著相关，是本病死亡的主要原因之一。与预后显著相关，是本病死亡的主要原因之一。临床表现临床表现1.1.蛋白尿蛋白尿发生率发生率60%-90%，很少伴有血尿、水肿、高血压，很少伴有血尿、水肿、高血压，临床常易误诊为慢性肾小球肾炎。临床常易误诊为慢性肾小球肾炎。尿蛋白定量多尿蛋白定量多1g/24h，尿蛋白电泳示低分子溢出性、，尿蛋白电泳示低分子溢出性、肾小管性蛋白尿、肾小管性蛋白尿、2微球蛋白增高，本周蛋白可阳性。微球蛋白增高，本周蛋白

29、可阳性。少数患者尿蛋白少数患者尿蛋白1.5g/24h，为中分子和高分子蛋白尿，为中分子和高分子蛋白尿，提示肾小球病变；提示肾小球病变；临床表现临床表现2.2.肾病综合征（肾病综合征（nephrotic syndrome NS）在轻链型和在轻链型和IgDIgD型型MMMM肾脏损害中肾脏损害中NSNS较常见，提示肾淀粉样较常见，提示肾淀粉样变性病或轻链沉积病（变性病或轻链沉积病（LCDDLCDD）。）。大量非选择性蛋白尿，低白蛋白血症，多无明显镜下血尿，大量非选择性蛋白尿，低白蛋白血症，多无明显镜下血尿，高血压少见，双肾体积增大；即使在严重肾衰竭时尿蛋白高血压少见，双肾体积增大；即使在严重肾衰竭时

30、尿蛋白丢失仍很多，肾脏体积无缩小，并伴肾小管功能受损；丢失仍很多，肾脏体积无缩小，并伴肾小管功能受损；双侧肾静脉血栓发生率高。双侧肾静脉血栓发生率高。临床表现临床表现3.3.慢性肾小管功能不全慢性肾小管功能不全常见肾小管上皮细胞内有常见肾小管上皮细胞内有LC沉积，尿中长期排出沉积，尿中长期排出LC（型型多见）引起慢性肾小管病变，远端和多见）引起慢性肾小管病变，远端和/或近端肾小管酸中毒。或近端肾小管酸中毒。口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩和尿液酸化功能障碍。口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩和尿液酸化功能障碍。尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征以及小管性蛋白尿。尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征以及

31、小管性蛋白尿。临床表现临床表现4.慢性肾衰竭（慢性肾衰竭（CRF）51%51%肾功能正常，轻度肾功能损害肾功能正常，轻度肾功能损害25%25%，中度，中度15%15%，重度，重度9%9%；IgDIgD型为型为100%100%，轻链型，轻链型65%65%，远远高于，远远高于IgGIgG型型43%43%或或IgAIgA型型48%48%。45%45%高钙血症患者存在肾衰竭；高钙血症患者存在肾衰竭；尿本周蛋白排泄尿本周蛋白排泄1g/24h1g/24h肾衰竭的比率明显高于低排泄者；肾衰竭的比率明显高于低排泄者；尿中轻链类型与肾衰竭发生率无关。尿中轻链类型与肾衰竭发生率无关。临床表现临床表现 贫血出现早，

32、与肾功能受损程度不成正比；贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比； 临床多无高血压，甚至血压偏低；临床多无高血压，甚至血压偏低； 双肾体积无明显缩小。双肾体积无明显缩小。肾功能不全但血压正常，可能与本病主要造成肾小管损害，肾功能不全但血压正常，可能与本病主要造成肾小管损害，而肾小球功能基本正常有关。而肾小球功能基本正常有关。临床表现临床表现5.急性肾衰竭（急性肾衰竭（ARF）常因脱水（呕吐、腹泻、利尿剂）、感染、高尿酸血症、常因脱水（呕吐、腹泻、利尿剂）、感染、高尿酸血症、高钙血症、肾毒性药物等诱发，病死率高；高钙血症、肾毒性药物等诱发，病死率高； 临床表现临床表现造影剂是诱发造影剂是诱发MM患

33、者患者ARF的重要因素。的重要因素。大剂量造影剂降低肾小球滤过率，血液黏滞度增高；大剂量造影剂降低肾小球滤过率，血液黏滞度增高；造影剂结合小管蛋白特别是造影剂结合小管蛋白特别是LCLC和和THPTHP，增加肾小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。，增加肾小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制环氧化酶使前列腺素的产生减少，降低肾小球滤过率，有利于抑制环氧化酶使前列腺素的产生减少，降低肾小球滤过率，有利于TPH-LCTPH-LC沉积沉积和管型形成，诱发和管型形成，诱发ARFARF。速尿速尿 增加肾小管液增加肾小管液NaClNaCl浓度，亦促进浓度，亦促进TPH-L

34、CTPH-LC沉积。沉积。静脉肾盂造影静脉肾盂造影-禁忌！禁忌！临床表现临床表现6.6.尿路感染尿路感染约约1/3病例反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，病例反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，肾盂肾炎易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。肾盂肾炎易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。肾脏局部因素：梗阻（管型、结石）、钙盐、尿酸盐沉积等肾脏局部因素：梗阻（管型、结石）、钙盐、尿酸盐沉积等实验室检查实验室检查血血 象象正细胞正色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；正细胞正色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；血沉增快；若血中浆细胞若血中浆细胞2.0109/L，则称浆细胞白血病。，则称浆细胞白血病。实验室检查实

35、验室检查实验室检查实验室检查骨髓象骨髓象浆细胞浆细胞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁核内可见核仁12个，并可见双核或多核浆细胞。个，并可见双核或多核浆细胞。部分病人瘤细胞可呈灶性分布，单次骨髓穿刺无异常而临床怀疑本病者，部分病人瘤细胞可呈灶性分布，单次骨髓穿刺无异常而临床怀疑本病者，多部位骨髓穿刺是必要的。多部位骨髓穿刺是必要的。实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查血清蛋白电泳血清蛋白电泳/免疫固定电泳免疫固定电泳（IFE）约约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig；某种某种Ig呈单株性增高，而其他呈单

36、株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部型病人的全部Ig均低于正常。均低于正常。血清蛋白电泳可见异常单株血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即，即M带（轻链型及不分泌型除外）带（轻链型及不分泌型除外） ；免疫固定电泳可鉴定免疫固定电泳可鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋白蛋白类型及亚型（免疫球蛋白 IgG、IgA、IgD、IgE和轻链和轻链或或型）。型）。肝生化肝生化 白蛋白白蛋白/ /球蛋白球蛋白实验室检查实验室检查Ig测定测定确定其种类和含量（确定其种类和含量（IgG、IgA、Ig

37、D、IgE和轻链和轻链或或型）。型）。M蛋白诊断标准：蛋白诊断标准：IgG35g/L IgA20g/L IgM15g/L IgD2.0g/L IgE2.0g/L实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查血清蛋白电泳正常曲线血清蛋白电泳正常曲线实验室检查实验室检查区有区有M蛋白蛋白实验室检查实验室检查免疫电泳正常条带免疫电泳正常条带实验室检查实验室检查IgG-IgG-型型IgG-IgG-型型实验室检查实验室检查尿蛋白尿蛋白本周蛋白阳性本周蛋白阳性1.0g/24h.1.0g/24h.在在pH4.9+/-0.1pH4.9+/-0.1条件下加热至条件下加热至40406060时，可发生凝固，温度升时，可发

38、生凝固，温度升至至9090100100时又可再溶解，而温度下降至时又可再溶解，而温度下降至5656左右时，蛋白又左右时，蛋白又凝固，故称为凝溶蛋白。凝固，故称为凝溶蛋白。实验室检查实验室检查乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDH）增高与疾病严重程度相关。增高与疾病严重程度相关。血血2 2MGMG是判断预后与疗效的重要指标，高低与肿瘤活是判断预后与疗效的重要指标，高低与肿瘤活动程度成正比。动程度成正比。C-C-反应蛋白反应蛋白随病情升降，反应随病情升降，反应MMMM病情与预后。病情与预后。实验室检查实验室检查血血IL-6和可溶性和可溶性IL-6受体（受体（sIL-6R）血血IL-6是反应是反应MM病情轻

39、重的良好指标，病情轻重的良好指标，sIL-6R可作为判断可作为判断MM病情与预后的良好指标。病情与预后的良好指标。实验室检查实验室检查X X线检查线检查1.溶骨性破坏，累及颅骨、椎体、骨盆、长骨近端；溶骨性破坏，累及颅骨、椎体、骨盆、长骨近端；2.广泛骨质疏松，多见于脊柱、肋骨、骨盆；广泛骨质疏松，多见于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；病理性骨折；4.骨硬化，极少见。骨硬化，极少见。实验室检查实验室检查表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损实验室检查实验室检查溶骨性破坏溶骨性破坏 骨质疏松骨质疏松多发性骨髓瘤分型多发性骨髓瘤分型1.IgG型型 最

40、多见，约占全部骨髓瘤的最多见，约占全部骨髓瘤的60%； 链型与链型与链型出现的频率比为链型出现的频率比为3：1； 具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。多发性骨髓瘤分型多发性骨髓瘤分型2.IgA型型 约占约占20%，临床表现与，临床表现与IgG基本相同；基本相同； 血清蛋白电泳上的血清蛋白电泳上的M成分出现在成分出现在d2区；区； 骨髓中有火焰状瘤细胞；骨髓中有火焰状瘤细胞； 常见高胆固醇、高脂血症；常见高胆固醇、高脂血症； 骨外骨髓瘤较多见。骨外骨髓瘤较多见。多发性骨髓瘤分型多发性骨髓瘤分型3.IgD型型 仅占仅占2%，患者较年轻；，患者较年轻； 由于由于IgD含量

41、很少，即便含量很少，即便IgD含量超过很多倍，含量超过很多倍， 也不一定在血清蛋白电泳上出现明显也不一定在血清蛋白电泳上出现明显M峰；峰； 约约2/3有髓外浸润或髓外肿瘤；有髓外浸润或髓外肿瘤； 大多数患者尿本周蛋白阳性，多为大多数患者尿本周蛋白阳性，多为链；链； 肾功能损害常见，故预后较差。肾功能损害常见，故预后较差。多发性骨髓瘤分型多发性骨髓瘤分型4.IgE型型 罕见，罕见，0.5%； 轻链多为轻链多为链，溶骨性病变少见；链，溶骨性病变少见； 外周血中浆细胞很多。外周血中浆细胞很多。多发性骨髓瘤分型多发性骨髓瘤分型5.IgM型型 非常罕见，非常罕见，0.5%； 单克隆单克隆IgM增高多为巨

42、球蛋白血症，需仔细鉴别；增高多为巨球蛋白血症，需仔细鉴别； 伴有典型的伴有典型的MM临床表现和骨髓瘤细胞特征者，临床表现和骨髓瘤细胞特征者， 才宜诊断为才宜诊断为IgM型。型。多发性骨髓瘤分型多发性骨髓瘤分型6.轻链型轻链型 约占约占20%； 瘤细胞仅合成和分泌大量轻链，血清中不出现瘤细胞仅合成和分泌大量轻链，血清中不出现M蛋蛋白而尿中出现大量本周蛋白；白而尿中出现大量本周蛋白； 瘤细胞多为幼浆细胞，骨质破坏显著；瘤细胞多为幼浆细胞，骨质破坏显著； 大量轻链自肾排出导致肾功能不全；大量轻链自肾排出导致肾功能不全； 病程进展较快预后较差病程进展较快预后较差特殊类型骨髓瘤特殊类型骨髓瘤孤立性骨髓瘤

43、孤立性骨髓瘤少数骨髓瘤仅有单个骨骼损害。髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤孤立性骨髓瘤可见于软组织，如口腔、呼吸道等。不分泌型骨髓瘤不分泌型骨髓瘤极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白(约1%)。诊断诊断 诊断标准：诊断标准： 骨髓涂片浆细胞骨髓涂片浆细胞15%15%且存在畸形浆细胞；且存在畸形浆细胞； 血清血清M M蛋白蛋白IgGIgG35g/L35g/L，或，或IgAIgA20 g/L20 g/L，IgDIgD2.0 g/L2.0 g/L，IgEIgE2.0 g/L2.0 g/L，尿中出现，尿中出现M M蛋白蛋白1.0g/24h1.0g/24h； 溶骨性病变或广泛的骨质疏松；溶骨性病变或广泛的骨质疏松；

44、IgM型型MM，除，除、项外，须具备典型项外，须具备典型MM临床表现和多部位溶骨；临床表现和多部位溶骨； 只有只有、项属不分泌型项属不分泌型MM； 对仅有对仅有、项项(尤其骨髓无原、幼浆细胞尤其骨髓无原、幼浆细胞)，需除外，需除外MGUG和反应性浆细胞增多症和反应性浆细胞增多症多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤WHO2008WHO2008诊断标准诊断标准诊断诊断 MM分期：多发性骨髓瘤分期：多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期分期 期 期1.Hb100 g/L 1.Hb85g/L 2.血钙2.6mmol/L 2.血钙3.0mmol/L 3.X线骨结构正常或仅有孤立性浆细胞瘤 3.明显溶骨性改变 4.

45、低M蛋白生成： 4.高M蛋白生成：a.IgG50g/L； a.IgG70g/L； b.IgA30g/L， b.IgA50g/L，c.尿轻链4g/24h； c.尿轻链12g/24h骨髓瘤细胞总数 0.61012/m2 1.21012/m2 诊断诊断 期介于期介于与与期之间。期之间。根据肾功能分为根据肾功能分为A、B亚型：亚型：A型型Scr176.8umol/L；B型型Scr176.8umol/L。诊断诊断 肾脏病若遇一下情况应考虑肾脏病若遇一下情况应考虑MM： 年龄年龄40岁以上不明原因肾功能不全；岁以上不明原因肾功能不全； 贫血和肾功能损害程度不成正比；贫血和肾功能损害程度不成正比； 肾病综合

46、征血尿不突出、血压低者；肾病综合征血尿不突出、血压低者； 早期肾功能不全伴高钙血症；早期肾功能不全伴高钙血症； 血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染。血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染。治疗治疗多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤治疗1.化学治疗化学治疗常用方案常用方案：初治病例首选初治病例首选MP方案，若无效或复发的方案，若无效或复发的难治性病例可用难治性病例可用M2方案或方案或VAD方案。方案。疗效标准疗效标准：M蛋白减少蛋白减少75%以上或尿中本周蛋白排以上或尿中本周蛋白排出量减少出量减少90%以上（以上（24小时尿本周蛋白排出量小于小时尿本周蛋白排出量小于0.2g），即认为治疗显著有效。），即认

47、为治疗显著有效。治疗治疗治疗治疗2. 干扰素干扰素、沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）3.造血干细胞移植造血干细胞移植目前多采用自体外周血干细胞移植，在强烈化疗目前多采用自体外周血干细胞移植，在强烈化疗的基础上进行移植会明显提高疗效和延长生存的基础上进行移植会明显提高疗效和延长生存期。期。治疗治疗肾脏损害治疗肾脏损害治疗 约超过半数的肾损害患者在适当治疗后肾功能约超过半数的肾损害患者在适当治疗后肾功能可完全或部分恢复，早期合理治疗十分重要。可完全或部分恢复，早期合理治疗十分重要。 肾功能不全是可逆的。肾功能不全是可逆的。治疗治疗 1.去除加重肾功能损害的因素去除加重肾功能损害的因素纠正脱水，

48、尽早发现和控制高血钙，避免使用纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、造影剂、利尿剂、NSAIDsNSAIDs和肾毒性药物，积极和肾毒性药物，积极控制感染。控制感染。 治疗治疗 2.充分饮水充分饮水除心衰和重度水潴留外，患者应充分水化，保除心衰和重度水潴留外，患者应充分水化，保证尿量证尿量2-3L/d，以减少肾小管和集合管内，以减少肾小管和集合管内管型形成。管型形成。治疗治疗 3.碱化尿液碱化尿液减少尿酸和减少尿酸和LCLC在肾内沉积，预防肾衰竭在肾内沉积，预防肾衰竭；维持尿维持尿pH在在6.5-7之间。之间。 4.防治高钙血症及高尿酸血症防治高钙血症及高尿酸血症降钙素降钙素治

49、疗治疗 5.抑制抑制THP分泌分泌秋水仙碱阻止秋水仙碱阻止THP与本周蛋白结合，可能机制是减少与本周蛋白结合，可能机制是减少THP分泌及使分泌及使THP去糖基。去糖基。治疗治疗 6.肾脏替代治疗肾脏替代治疗（renal replacement therapy）透析治疗：适用于严重肾衰竭患者，并可治疗高钙透析治疗：适用于严重肾衰竭患者，并可治疗高钙血症危象。血症危象。血浆置换：理论上快速去除循环中的异常球蛋白及血浆置换：理论上快速去除循环中的异常球蛋白及其轻链，减轻其轻链，减轻MM管型肾脏损害，改善和恢复肾功管型肾脏损害，改善和恢复肾功能有益。能有益。 高黏滞血症高黏滞血症病理分型病理分型肾穿指

50、征肾穿指征：绝大多数绝大多数MM以经典管型肾病为主，不需要对每一位以经典管型肾病为主，不需要对每一位MM肾损害患者实行肾穿刺；肾损害患者实行肾穿刺； 肾小球损害为主，伴白蛋白尿肾小球损害为主，伴白蛋白尿1g/24h； 出现病因、病理难以临床推断的肾性急性肾衰竭。出现病因、病理难以临床推断的肾性急性肾衰竭。病理分型病理分型1.cast nephropathy CastN2.renal amyloidosis ALD3.light chain deposition LCDD4.chronic interstitial nephritis CIN1.管型肾病管型肾病 光镜光镜管型伴周围巨细胞反应，其

51、多见于远曲小管和集合管；管型伴周围巨细胞反应，其多见于远曲小管和集合管；大而致密、多为分层、数处断裂，呈折光、透亮的蛋白管型；大而致密、多为分层、数处断裂，呈折光、透亮的蛋白管型；异物多核巨细胞异物多核巨细胞远端肾小管变性、坏死或萎缩；远端肾小管变性、坏死或萎缩；远端小管常扩张、上皮细胞扁平，偶见上皮细胞剥脱和远端小管常扩张、上皮细胞扁平，偶见上皮细胞剥脱和TBMTBM断裂；断裂；肾小管、肾间质内可有钙盐、尿酸盐沉积；肾小管、肾间质内可有钙盐、尿酸盐沉积； 间质炎性细胞浸润、纤维化。间质炎性细胞浸润、纤维化。较少见骨髓瘤细胞浸润。较少见骨髓瘤细胞浸润。荧光免疫荧光免疫管型部位可见管型部位可见或

52、或链、白蛋白、链、白蛋白、THP沉积，沉积，亦可见亦可见IgG、部分、部分IgA、IgM、补体沉积、补体沉积. 电镜电镜管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成；管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成；有时出现细小颗粒状电子致密物。有时出现细小颗粒状电子致密物。2.肾淀粉样变性肾淀粉样变性大体大体肾脏体积正常或增大，质坚硬，肾脏体积正常或增大，质坚硬，颜色苍白，表面呈颗粒状。颜色苍白，表面呈颗粒状。淀粉样变性肾病时肾脏增大，肾脏大小变化与淀粉样蛋白的量成反比。淀粉样变性肾病时肾脏增大，肾脏大小变化与淀粉样蛋白的量成反比。光镜光镜 不同程度的系膜基质增生，但无明显系膜细胞增生；不同程度的系膜基质增生，但无明显系膜细胞增生； 肾小球基底膜表现为节段性、不规则增厚，银染可见肾小球基底膜表现为节段性、不规则增厚，银染可见羽毛状钉突形成；羽毛状钉突形成； 肾小动脉管壁增厚肾小动脉管壁增厚 。 出现不定形的、无细胞成分的、淡红色嗜酸性物质沉积出现不定形的、无细胞成分的、淡红色嗜酸性物质沉积 刚果红染色成砖红色，经高锰酸钾处理后仍阳性，刚果红染色成砖红色，经高锰酸钾处理后仍阳性， 偏振光下呈特有的苹果绿色双折光；偏振光下呈特有的苹果绿色双折光； HE HE染色呈染色呈无结构