ACS抗血小板药物治疗新纪元

1、急性冠脉综合征急性冠脉综合征(ACS)l 急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞，引发心肌缺血甚至梗死的临床综合征或闭塞，引发心肌缺血甚至梗死的临床综合征l ACS的病理机制的病理机制:冠状动脉粥样板块破裂，血栓形成导致导致病变血管不同冠状动脉粥样板块破裂，血栓形成导致导致病变血管不同程度堵塞程度堵塞血管痉挛血管痉挛微血管栓塞微血管栓塞中华心血管病杂志 2007;

2、35:295-304.激活的血小板是激活的血小板是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核心l 血小板经过血小板经过3个步骤，促使血栓形成个步骤，促使血栓形成粘附粘附激活激活聚集聚集斑块破裂导致血小板粘斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下附在暴露的血管内皮下组织组织粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物成的块状物213Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc 2006;81:59-68. Davies MJ. Heart 20

3、00;83:361-366. 动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗动脉血栓动脉血栓：动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少抗血小板治疗抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和治疗静脉血栓：静脉血栓：静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少抗凝治疗抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗Gross PL, et al. Clin Pharmacol & Ther 2009;86:139-46.Mackman N, et al. Nature 2008;451:914-8.196119881991199720112009FDA批准的批准的口服抗血小板药物口服抗

4、血小板药物双嘧达莫双嘧达莫阿司匹林阿司匹林噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. 半个世纪以来抗血小板药物的发展半个世纪以来抗血小板药物的发展不同抗血小板药物的作用靶点不同抗血小板药物的作用靶点Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res 2007;100:1261-1275.Desai NR, Bhatt DL. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:571-583.GPIIb/IIIa抑制剂抑制剂:阿昔单抗阿昔单抗依替巴肽依

5、替巴肽替罗非班替罗非班PDE3 抑制剂抑制剂:西洛他唑西洛他唑双嘧达莫双嘧达莫纤维蛋白原TXA2凝血酶ADPPGE1P2Y12 受体抑制剂：受体抑制剂：凝血酶凝血酶PAR-1 拮抗剂：拮抗剂：E5555vorapaxar血栓素抑制剂血栓素抑制剂:阿司匹林阿司匹林利多格雷利多格雷S18886cAMPPDEGMPGPIIb/IIIa激活P2Y12AATXA2COX阿司匹林+噻氯匹定噻氯匹定 坎格雷洛坎格雷洛 elinogrel 氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛PAR:蛋白酶活化受体 PDE:磷酸二酯酶 PG:前列腺素TXA2：血栓素A2 AA：花生四烯酸COX：环氧酶 GP:糖蛋白

6、 cAMP:环磷酸腺苷 cGMP:环磷酸鸟苷最具代表性研究为最具代表性研究为ISIS-2研究研究（17187例患者）例患者）ISIS-Group. Lancet 1988;2:349-60.80年代中期，阿司匹林和溶栓治疗年代中期，阿司匹林和溶栓治疗在在ACS治疗中的地位得以确立治疗中的地位得以确立死亡累计数死亡累计数时间时间 (天天)安慰剂：安慰剂：568/4300 (13.2%)阿司匹林：阿司匹林：461/4295 (10.7%)链激酶：链激酶：448/4300 (10.4%)链激酶链激酶+阿司匹林：阿司匹林：343/4292 (8.0%)0100200300400500071421283

7、5死亡率死亡率下降下降53%P2Y12受体抑制剂的发展受体抑制剂的发展第一代：噻氯匹定(1991年上市) 第二代: 噻吩吡啶类 氯吡格雷(1997年上市)普拉格雷（2009年上市）第三代: 环戊三唑嘧啶类(CPTP)快速、强效、一致双重抑制、可逆结合替格瑞洛(2011年上市)活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合NSClNSClNSClNSClOCH3O3CHOFNSOOOHO HNNNNNHSNOFFOH潘迅等. 化工时刊 2009;23：51-55.Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ah

8、ead of print第一代第一代P2Y12受体抑制剂受体抑制剂噻氯匹定因严重不良反应被淘汰噻氯匹定因严重不良反应被淘汰 噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中包括中性粒细胞减少性粒细胞减少/粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和再生障碍性贫血。和再生障碍性贫血。第二代第二代P2Y12受体抑制剂的局限性受体抑制剂的局限性-氯吡格雷氯吡格雷1. 起效较缓慢起效较缓慢2. 作用较中效作用较中效3. 人群变异多人群变异多4. 作用不可逆作用不可逆氯吡格氯吡格雷雷-血小板抑制作用中等血小板抑制作用中等、起效起效缓

9、慢缓慢Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.ALBION研究：103 名NSTE-ACS患者，随机接受氯吡格雷300, 600或 900 mg治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间 600mg vs. 300mg：P0.05* 900mg vs. 300mg：P0.052465432150403020100*300mg LD600mg LD900mg LD血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率 (%,20umol/LADP)时间时间 (h)CYP2C19基因多态性决定氯吡格雷的临床疗效基因多态性决定氯吡格雷的临床疗效Mega J,

10、 et al. JAMA 2010;304:1821-1830.10.50.20.12510INTERMOUNTSINCLEAR-PLATELETSISARRECLOSEFASR-MIAFIJITRITON-TIMI 38EXCELSIORCLARITY-TIMI 281.2903.9491.2302.3200.7905.3801.5281.6311.5560.9661.1120.8931.1200.5892.3211.0660.5180.6141.72314.0221.6954.8081.05912.4732.1915.1383.943HR下限下限上限上限HR&95%CI非携带者非携

11、带者HR携带携带1或或2个功能减弱个功能减弱的等位基因者的等位基因者HR总体总体HR 1.57 95%CI 1.13-2.16P=0.006心血管死亡、心梗或缺血性卒中第二代第二代P2Y12受体抑制剂的局限性受体抑制剂的局限性-普拉格雷普拉格雷1. 作用不可逆作用不可逆2. 疗效增强伴随出血风险增加疗效增强伴随出血风险增加普拉格雷普拉格雷TRITON-TIMI 38研究：主要结果研究：主要结果时间时间 (天天)0510150306090180270360450HR 0.81 (0.73-0.90)P5.2增加出血时间增加出血时间3.5倍的剂量倍的剂量降低血流降低血流50%的剂量的剂量2.3来自

12、狗模型的动物实验BL3.5/CFR50 来自狗模型的动物实验来自狗模型的动物实验动物研究显示：替格瑞洛的可逆结合可能加宽了治疗窗动物研究显示：替格瑞洛的可逆结合可能加宽了治疗窗10075502504.756.003.502.251.001001010.10.01-25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(控制%)出血时间(增加倍数)聚集(抑制%)失血(增加倍数)失血和出血时间(增加倍数)血流(控制%)和聚集(抑制%)替格瑞洛(g/kg/min)氯吡格雷(mg/kg IV)血流(控制%)出血时间(增加

13、倍数)聚集(抑制%)失血(增加倍数)失血和出血时间(增加倍数)血流(控制%)和聚集(抑制%)替格瑞洛替格瑞洛-治疗窗更宽治疗窗更宽l血小板聚集率从血小板聚集率从100%逐渐下降到约逐渐下降到约40%时，缺血事件发生率逐渐减少时，缺血事件发生率逐渐减少l可逆性抑制剂的血小板聚集率为可逆性抑制剂的血小板聚集率为20%时，达到时，达到100%出血可能性出血可能性l不可逆性抑制剂的血小板聚集率为不可逆性抑制剂的血小板聚集率为40%时，达到时，达到100%出血可能性出血可能性Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544不不可可逆逆性性抑抑制制剂剂治

14、治疗疗窗窗事件累积发生率（事件累积发生率（%）1000020406080100出血出血缺血事件缺血事件20M ADP诱导血小板聚集率诱导血小板聚集率可逆性抑制剂不可逆性抑制剂可逆和不可逆性抑制剂可逆性抑制治疗窗可逆性抑制治疗窗倍林达倍林达:新的环戊基三唑嘧啶类新的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)抗血小板药物抗血小板药物不同抗血小板药物的激活途径不同抗血小板药物的激活途径11. Schmig A.N Engl J Med.2009 ;361(11):1108-11 2. Husted S,et al.Cardiovasc Ther.2009;27:259-274 3. ORiordan JM.et

15、al.Arch Surg.2009;144(1):69-764. Cornet AD, et al. J Invasive Cardiol. 2007; 19(10): E297-299ONSET/OFFSET: 替格瑞洛替格瑞洛更快速、强效更快速、强效、一致、一致地地抑制血小板聚集抑制血小板聚集起效起效1009080706050403020100 IPA %替格瑞洛替格瑞洛(n=54)氯吡格雷氯吡格雷 (n=50)00.51248246 周周02482448 72 120168240维持维持失效失效时间时间(小时小时) 负荷剂量负荷剂量180 mg600 mg末次维持剂量末次维持剂量90 m

16、g bid75 mg qd* P0.0001 P0.005 P1010% %Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:1188-1199.IPA (20 M ADP-诱导的最大聚集诱导的最大聚集) (%)无应答者改用替格瑞洛后，无应答者改用替格瑞洛后，IPA平均升高平均升高40%氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷第第1天天第第14天天第第15天天第第28天天第第1阶段阶段第第2阶段阶段交叉交叉1008060402000 0.51 24 8h0 24 8h0 0.51 24 8h0 2 4 8h该研究在稳定型冠心病人群中进行，替格

17、瑞洛仅适用于ACS患者。IPA(血小板聚集抑制）临床意义尚未确定RESPOND研究，采用交叉设计，评价两种药物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg负荷剂量，替格瑞洛180mg负荷剂量RESPOND: 氯吡格雷应答者的血小板聚集抑制氯吡格雷应答者的血小板聚集抑制* 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷0 .5 1 2 4 8 0 2 4 8 0 .5 1 2 4 8 0 2 4 8 080IPA (20 M ADP-诱导的最大诱导的最大聚集，聚集，%)9010010203040506070*P0.0001, P0.001, P0.05应答者改用替格瑞洛后，应答者改

18、用替格瑞洛后，IPA平均升高平均升高20% 第第1阶段阶段 第第2阶段阶段 交叉交叉第第1 天天 第第14天天 第第15天天 第第28天天 Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:1188-1199.倍林达倍林达与与氯吡格雷作用机制的比较氯吡格雷作用机制的比较1. Hamm CW, et al. Eur Heart J.2011;32(23):2999-3054 2. 硫酸氯吡格雷中文说明书.2011.2 3.替格瑞洛片中文说明书.2012第三代第三代P2Y12受体抑制剂受体抑制剂替格瑞洛的临床获益替格瑞洛的临床获益治疗治疗ACS患者：患者：l 目前目前P

19、2Y12受体抑制剂中，唯一在阿司匹林基础上，进一受体抑制剂中，唯一在阿司匹林基础上，进一步降低心血管死亡率步降低心血管死亡率l 疗效增强同时，不增加大出血，具有显著的临床净获益疗效增强同时，不增加大出血，具有显著的临床净获益P0.001终点事件发生率终点事件发生率 (%）P=NS氯吡格雷未能进一步降低心血管死亡率氯吡格雷未能进一步降低心血管死亡率l氯吡格雷的里程碑研究氯吡格雷的里程碑研究CURE显示，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降显示，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低低NSTE-ACS患者心血管死亡患者心血管死亡Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001

20、; 345(7):494-502.CURE：12,562例NSTE-ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量、维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点。氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考P=0.30P=0.57终点事件发生率终点事件发生率(%）P=0.09P=0.95氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低心血管死亡率氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低心血管死亡率lCURRENT OASIS 7研究，在拟行研究，在拟行PCI的的ACS患者，氯吡格雷双倍剂量与标

21、准剂患者，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低量相比未能进一步降低30天心血管死亡率天心血管死亡率CURRENT OASIS7：多中心、随机、平行组期临床试验，共纳入25,086例需要早期有创干预的ACS（STEMI、UA或NSTEMI）患者，采用2x2设计，研究拟行PCI ACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量。主要疗效终点：30天时由心血管死亡、MI或卒中组成的复合终点。主要安全终点：大出血(TIMI和CURRENT定义的大出血)。CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med 2010;363(10):930-42. 65.0

22、02,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考普拉格雷未能进一步降低普拉格雷未能进一步降低ACS患者心血管死亡患者心血管死亡l TRITON TIMI38研究研究Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.TRITON TIMI38: 试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：非CABG相关TIMI主要出血。P0.001P=0.31终点事件终点事件发生率发

23、生率(%）P=0.93P0.001氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考180mg 负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*计划行直接 PCI 的 STEMI 患者随机分组，但他们可能并未接受 PCI1300-mg 负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外 300-mg 需基于研究者的决定1PLATO 研究较与既往在ACS患者中进行的研究相比，拓宽了大出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何大出血事件390mg bid + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量300mg -600mg负

24、荷剂量负荷剂量75mg qd + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)主要疗效终点主要疗效终点:心血管死亡、心梗心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）（排除无症状心梗）和卒中的复合终点和卒中的复合终点 主要安全性终点主要安全性终点:PLATO定义的定义的总体主总体主要出血要出血ACS 患者患者(UA, NSTEMI, 或或 STEMI*)N=18,624 24 24 小时小时第第 1 1 个月个月第第 3 3 个月个月第第 6 6 个月个月第第 9 9 个月个月第第 12 12 个月个月随访随访 2随访随访 3随访随访 4随访随访 5随访随访 6初始治疗措施2 药

25、物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性治疗(n=13,408 72.0%)随机随机 所有患者在症状发作所有患者在症状发作 24 小时内住院小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗随访随访 1UA,不稳定心绞痛； NSTEMI, 非ST段抬高心梗； STEMI, ST段抬高心梗第三代第三代P2Y12受体抑制剂受体抑制剂替格瑞洛的里程碑研究替格瑞洛的里程碑研究-PLATO 研究研究1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057. 2. Cannon C, et al. Lancet 2010;

26、375:283-293. 3. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605.与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要疗效终点达主要疗效终点达16%Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.时间时间 (月月)024681012121110987654321013累积发生率累积发生率 (K-M%)11.7氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)9.8HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92)NNT=54P0.001主要疗效

27、终点：主要疗效终点：CV死亡死亡/心梗心梗/卒中的复合终点卒中的复合终点16%两组均包含阿司匹林 65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考与氯吡格雷相比，与氯吡格雷相比，替格瑞洛组患者发生支架血栓替格瑞洛组患者发生支架血栓*的数量更少的数量更少替格瑞洛替格瑞洛(n=5640) 氯吡格雷氯吡格雷 (n=5649)风险比风险比 (95% CI)P值值a支架血栓支架血栓接受支架置入的患者接受支架置入的患者/总数总数 (%)确定的确定的1.31.90.67 (0.50, 0.91)0.009确定的或很可能的确定的或很可能的2.22.90.75 (0.59, 0.95)0.02 确

28、定的，很可能的，或可能的确定的，很可能的，或可能的2.93.80.77(0.62, 0.95)0.01Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.*根据美国学术研究联盟(ARC)2006年对支架血栓诊断标准的定义。a应用单变量Cox 模型65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考替格瑞洛在阿司匹林基础上进一步替格瑞洛在阿司匹林基础上进一步降低了降低了ACS患者患者1年心血管死亡率年心血管死亡率Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.两组均联用阿司匹林.

29、 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值P=0.001P0.001P=0.005P=0.2265.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考即使氯吡格雷即使氯吡格雷600mg负荷剂量组，倍林达负荷剂量组，倍林达疗效优疗效优势依然存在势依然存在替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好0.51.02.00.2替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷患者数患者数12个月时的发生率个月时的发生率(K-M %)HR (95% CI)HR(95% CI)氯吡格雷氯吡格雷 剂量剂量(开放标签开放标签+研究药物）研究药物）自随机前至首次研究药物后自随机前至首次研究药物后24小时内小时内特征特征36347.99.1 0.87 (0.69, 1.10)600 mg9.311.2 0.83 (0.73, 0.95)600 mgP值值(交互交互)0.73329771PLATO侵入性亚组侵入性亚组Cannon CP, et al. Lancet 2010;375(9711):283-93.65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究研究: 主要安全性终点主要安全性终点Wallentin L, et al. N Engl J