BMJ他汀类药物与新发糖尿病

1、BMJ他汀类药物与新发糖尿病近几年他汀类药物的临床研究近几年他汀类药物的临床研究statins总体肝脏安全性良好总体肝脏安全性良好降低降低T2DM患者痴呆风险患者痴呆风险认知功能减退认知功能减退睡眠障碍睡眠障碍新发糖尿病风险新发糖尿病风险癌症癌症2012年年2月月FDA发布声明发布声明要求他汀类药物更改安全性标签要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括该声明主要包括3部分部分肝酶监测肝酶监测2. 血糖和认知功能血糖和认知功能3. 药物相互作用药物相互作用 声明指出在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆声明指出在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面

2、的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白蛋白(HbA1c)水平升高。水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。这些小的风险增加。 主要内容主要内容文献概述文献概述1他汀类药物致新发糖尿病的评价他汀类药物致新发糖尿病的评价他汀类药物致新发糖尿病的机制他汀类药物致新发糖尿病的机制他汀类药物致新发糖尿病的防治他汀类药物致新发糖尿病的防治245他汀类药物致新发糖尿病的影响因素他汀类药物致新发糖尿病的影响因素3文献概述文献概述 近些年大规模降脂临床试验结果

3、表明，在糖尿病患者中，他汀类药物能够减少心血管疾病(CVD)发生率。2011年美国糖尿病学会指南中强力推荐：糖尿病患者合并CVD时，无论其基线血脂水平如何，都应接受他汀类药物治疗。目前达成的共识是，对于40岁以上的糖尿病患者如果具有1种或多种CVD危险因素，无论血脂水平如何以及是否有CVD，均能从他汀类药物中获益；40岁以下糖尿病患者如果LDL-C2.6 mmoL/L或者具有多种CVD危险因素，也需应用他汀类药物。然而，随着他汀类药物使用人群扩大，认知功能减退、癌症和新发糖尿病等不良反应事件发生率增高，近年来关注的焦点是他汀类药物致新发糖尿病发病率增加，但其机制尚不清楚。statinsDiab

4、etesDiabetes研究对比在疾病的二级预防中高效他汀类药物与低效他汀类药物致新发糖尿病风险的作用区域：加拿大六省及英国和美国的2个国际数据库人群：之间的136966名因主要心血管事件或手术开始接受statins治疗的患者统计分析：队列研究及Meta分析新发糖尿病住院治疗者处方开具胰岛素者处方开具口服降糖药者Title in here研究对象研究对象观察指标观察指标研究目的研究目的 研究方法：研究方法： 研究人员进行接受治疗、巢式病例对照分析，比较了高效他汀类药物使用者与低效他汀类药物使用者的糖尿病发生率。 药物组分组： 剂量分组依据以降低LDL-C 45%为界。高剂量组高剂量组低剂量组低

5、剂量组瑞舒伐他汀10mg10mg阿托伐他汀20mg20mg辛伐他汀40mg40mg研究结果：研究结果： 根据高效与低效他汀类药物不同药物暴露持续时间，采用条件logistic回归分析法评估新发糖尿病事件比。同时采用高维倾向评分校正混杂因素，并利用荟萃分析法评估各个试验点的总体效应。主要结局指标为新发糖尿病入院率，或胰岛素和口服抗糖尿病药物处方。 结果显示，在常规服用他汀类药物前两年，与服用低效他汀类药物患者比较，服用高效他汀类药物患者新发糖尿病风险显著升高（RR 1.15）。前四个月时，增加的风险最高（RR 1.26）。Meta分析结论：分析结论： 1、与安慰剂组相比，他汀类药物组2型糖尿病新

6、发风险明显升高。 2、他汀类药物使2型糖尿病新发风险增加9%。 3、高效他汀类药物与低效他汀类药物相比，新发糖尿病风险增加了12%。 研究表明，他汀类药物被推荐作为心血管事件二级预防药物，它能有效降低全因死亡率，在心血管疾病二级预防中，服用高效他汀类药物患者，其新发糖尿病风险高于服用低效他汀类药物患者。当给二级预防患者处方开具他汀类药物时，在权衡他汀类药物风险与获益后，临床医生面临的问题不是是否用他汀类药物治疗，而是用哪类他汀类药物及选择多大剂量。CVD二级二级预防获益预防获益新发新发DM风险风险 他汀类药物致新发糖尿病是诸多因素作用的结果。不同种类他汀类药物对2型糖尿病的发生可能有不同影响。

7、纵观相关试验中，药物剂量、患者基本状况和治疗持续时间均不同，所以无法直接比较不同他汀类药物对于新发糖尿病的作用。他汀类药物致新发糖尿病的评价他汀类药物致新发糖尿病的评价阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)2010-2011年Meta分析他汀类药物干预研究(JUPITER) statins DMDM冠心病预防研究(WOSCOPS)CORALL研究其他：cohorts病例报告等1、 CARDS研究研究 阿托伐他汀使T2DM患者CVD发生率减少37； LDL-C达标者，CVD风险下降48，LDL-C水平与CVD发生率呈显著独立相关。 虽然这些研究再次验证了血脂控制对糖尿病大血管病防治的重要性，但不

8、可否认，他汀类药物的广泛应用也导致不良反应增多。2、Meta分析分析201020111、 statins可致新发糖尿病风险增加9，老年受试者风险最高，年轻受试者未发现发病率增加。2、水溶性他汀类药物和脂溶性他汀类药物间发病风险差异无统计学意义。1、与中等剂量statins相比，强化剂量组DM风险增加12，但心血管事件风险降低16。2、 statins致新发糖尿病风险成剂量依赖效应。3、FPG、BMI、HBP和TG均为新发糖尿病的独立预测因素。伴上述因素的患者糖尿病风险为25，无危险因素者仅为2。3、与未发生DM的受试者相比，新发DM患者的主要心血管事件发生率无明显增加。 3、JUPITER研究

9、：瑞舒伐他汀治疗组较安慰剂组2型糖尿病发病率有所增加。 4、WOSCOPS研究：普伐他汀治疗组2型糖尿病发病率比安慰剂组低。 5、CORALL研究：在合并血脂异常的2型糖尿病患者中，大剂量statins会影响血糖控制。治疗至18w时，最大剂量statins治疗(瑞舒伐他汀40 mg/d，阿托伐他汀80 mg/d)可致HbAlc水平升高，阿托伐他汀组从7.4升至7.7，而瑞舒伐他汀组从7.6升至7.9。阿托伐他汀20 mg/d组和80 mg/d组的平均FPG水平分别从基线的8.7mmoL/L升至9.5 mmol/L和9.0 mmol/L，而瑞舒伐他汀治疗对FPG水平无明显影响。 就上述研究结果，

10、对于中危或高危CVD风险的患者，他汀类药物治疗成效毋庸置疑，但在应用他汀类药物时需平衡风险和获益，尤其是老年人群，服药期间应该予以密切监测，并强调同时进行生活方式改善配合药物治疗的重要性。糖尿病糖尿病高危人群高危人群药物剂量药物剂量他汀类药物致新发糖尿病的影响因素他汀类药物致新发糖尿病的影响因素药物种类药物种类261性别性别种族种族statins年龄年龄3451、药物种类、药物种类 Danaei等的研究显示辛伐他汀与阿托伐他汀都增加患者的新发糖尿病风险，由于二者均为脂溶性，故Danaei等推测脂溶性他汀有致糖尿病作用。 另一项回顾性研究指出普伐他汀和阿托伐他汀新发糖尿病风险高于对照组，使用氟伐

11、他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀者风险低于对照组，辛伐他汀与新发糖尿病无关联。 Sattar等口的荟萃分析并未发现水溶性他汀与脂溶性他汀在新发糖尿病风险上的显著差异。 现有的临床研究并未对这一问题达成共识，对于个体他汀的致糖尿病风险也存在争议，但根据现有资料推断，他汀类的致糖尿病作用更倾向于一种药物类效应，不同他汀的作用强度可能存在差异，也提示他汀种类并不是唯一影响因素。2、药物剂量、药物剂量 许多药物不良反应存在剂量依赖性，药物剂量对他汀类致糖尿病风险的影响也受到关注。 有研究显示，接受6周最高剂量阿托伐他汀(80mg/d)和瑞舒伐他汀(40 mg/d)治疗后，患者的血胰岛素水平分别较基线升高5.

12、2和8.7。 Preiss等对5项涉及32 752例患者，平均随访4.9年的随机对照试验进行了荟萃分析，与中等剂量相比，高剂量他汀治疗使患者的新发糖尿病风险增加12，但同时降低16的心血管事件发生率。 现有临床试验与荟萃分析均提示他汀类药物治疗与新发糖尿病风险增加之间存在剂量依赖性证据。3、年龄、年龄 Sattar等的荟萃回归分析指出，在他汀类药物使用组中新发糖尿病风险最高的是老年患者。而Wang等对42 060例无内分泌紊乱基础、且未接受过全身类固醇激素治疗病例的随访研究发现，65岁以上与65岁以下人群新发糖尿病风险相近。故其认为原荟萃分析中的研究对象均为高糖尿病发病风险患者，对统计结果存在

13、影响。 他汀的致糖尿病作用是否与年龄相关?两者的关系在糖尿病基础风险不同的人群之间是否存在差异?这一结论需要更多临床研究的验证，尤其是他汀对普通人群的作用。4、性别、性别 WOSCOP研究第一个提出普伐他汀可降低新发糖尿病风险，但其研究对象均为男性。JUPITER研究中，与非他汀治疗组相比，瑞舒伐他汀治疗组的新发糖尿病风险，女性高于男性，但该研究的性别异质性不显著。Culver等随访了153 840名参加妇女健康倡议的绝经后妇女，结果提示他汀类药物明显升高糖尿病发病风险。 现有资料提示，接受他汀治疗的患者在降低心血管事件发生率上的获益，女性近似男性，但女性似乎面临更高的新发糖尿病风险。5、种族

14、、种族 Culver等还对参试者的种族进行了亚组分析，校正后，白人、非洲裔美国人、西班牙裔、亚裔的风险比分别为1.49、1.18、1.57和1.78，提示亚洲人群对他汀类药物更加敏感。6、糖尿病高危人群、糖尿病高危人群 Rocco认为现有的临床研究可能仅纳入了具有基础高糖尿病发病风险的病例，因此，糖尿病高危患者可能与糖尿病发病率增高相关。糖尿病高危状态包括糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和代谢综合征。 研究提示，与正常糖耐量人群相比，IGT患者接受他汀治疗后糖尿病发病率显著增加。对JUPITER研究数据的独立分析指出，77瑞舒伐他汀治疗后发生糖尿病的患者有空腹血糖受损基础。提示IF

15、G可能与糖尿病发生相关。Ridker等重新分析了JUPITER研究中无基础心血管疾病的病例，发现具有1项或1项以上基础糖尿病危险因素(包括代谢综合征、IFG、肥胖或HbA1c6)的患者接受他汀治疗后新发糖尿病增加28，而无上述危险因素者糖尿病发病率未增加。Izzo等对4 750例患者的1年随访发现，他汀相关新发糖尿病的重要预测因子为老年、高血压和高基础体质指数、空腹血糖、胆固醇、甘油三酯。 上述研究结果均提示糖尿病高危患者接受他汀治疗后新发糖尿病风险高于普通人群。他汀类药物对胰岛细胞的作用他汀类药物对胰岛素敏感性的作用他汀类药物对糖摄取的作用他汀类药物致新发糖尿病的机制他汀类药物致新发糖尿病的

16、机制1、他汀类药物对胰岛素敏感性的作用：、他汀类药物对胰岛素敏感性的作用： 近年来一项荟萃分析表明，普伐他汀明显改善胰岛素敏感性，而辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的作用相反。Koh等进行的Meta分析纳入了24项他汀类药物试验，分析糖尿病患者和非糖尿病患者胰岛素敏感性及相关因素改变，发现普伐他汀可增加患者胰岛素敏感性和脂联素分泌，对高胆固醇血症无症状患者也有相同作用，但对健康的非糖尿病患者无作用。辛伐他汀可致胰岛素敏感性下降和脂联素分泌减少。阿托伐他汀的剂量与空腹血浆胰岛素和HbAlc水平呈显著正相关，与胰岛素敏感性呈负相关。 迄今为止，对于他汀类药物与胰岛素敏感性之间的关系并没有很明确说明

17、。虽然多数学者仍认为他汀类药物所致胰岛素抵抗很可能是一种类效应，但资料提示普伐他汀所致胰岛素敏感性下降作用偏轻，提示不同种类他汀类药物所致新发糖尿病的强度具有异质性。这种异质性依赖于他汀类药物种类、剂量或受试者本身的危险因素。2、他汀类药物对、他汀类药物对细胞的作用：细胞的作用： Xia等通过抑制MIN6细胞的鲨烯环氧酶使胆固醇分泌减少，并发现胆固醇缺乏时，细胞膜上电压门控钙通道受到抑制，从而使由葡萄糖刺激的胰岛素释放减少。胆固醇充足时，这一现象会逆转，提示胰岛素分泌可能与细胞内胆固醇含量成正相关。他汀类药物的作用是降低血浆胆固醇，因此可以推断他汀类药物可间接导致胰岛素分泌减少。另外，葡萄糖可

18、以刺激细胞内游离钙离子升高，辛伐他汀能抑制这一过程，以阻断电压门控钙通道，减少胰岛素分泌，而普伐他汀则无此作用。 Ishikawa等研究了普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀对MIN6细胞胰岛素分泌的作用。观察到当葡萄糖浓度低时，辛伐他汀和阿托伐他汀能升高MIN6细胞的基础胰岛素分泌，而当葡萄糖浓度高时，两者不增加胰岛素分泌。对应的是，普伐他汀没有明显改变胰岛素分泌。亲脂性他汀类药物被细胞摄取后，通过抑制HMG-CoA还原酶作用，降低了细胞内葡萄糖介导的胰岛素释放。 另有研究发现，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可导致胰岛素抵抗，升高基础胰岛素分泌，而普伐他汀无此现象。瑞舒伐他汀虽为亲水性他汀类药物，有一定

19、的低亲脂性，较普伐他汀弱，所以仍考虑他汀类药物亲脂性可能与胰岛素分泌减少有关，而亲水性的普伐他汀关系最小。 另外，除胆固醇以外，其他从甲羟戊酸途径分泌的物质还有辅酶Q10和类异戊二烯化合物等。辅酶Q10是线粒体电子传递链中重要的电子载体，其耗尽后可导致线粒体损害，ATP生成减少，以致血糖恶化，所以他汀类药物可能通过抑制辅酶Q10的合成以减少胰岛素分泌。 与机体其他组织细胞相比，胰岛细胞可能是惟一容易受到氧化和炎症损伤并且极易凋亡的细胞，而脂蛋白参与调节细胞生存。Rtitti等证实，LDL-C不但减少由葡萄糖刺激的胰岛素分泌最大量，还抑制细胞增殖。而HDL-C可以保护细胞避免凋亡。尽管他汀类药物

20、具有降胆固醇和抗炎作用，但其抑制内源性胆固醇合成，可能会促使外源性胆固醇激活细胞内有害的免疫炎症反应。此外，氧化LDL-C可以刺激细胞内的免疫应答反应，导致炎症的级联反应，损伤细胞的结构与功能完整性，导致胰岛素分泌减少。由于细胞减少与年龄密切相关，他汀类药物的不良反应在老年人群中可能会更显著，使更多老年人新发糖尿病。3、他汀类药物对糖摄取的作用、他汀类药物对糖摄取的作用 胰岛素释放至细胞外液后，激活胰岛素受体酪氨酸激酶，使胰岛素受体底物1磷酸化。这会增加细胞膜外葡萄糖转运体4(Glut-4)水平，导致血糖摄取增加。Nakata等研究表明，阿托伐他汀可通过甲羟戊酸途径抑制如甲羟戊酸和GGPP等类

21、异戊二烯化合物生成，阻碍2型糖尿病小鼠模型的脂肪细胞分化成熟和Glut-4表达，减少血糖摄取，从而导致胰岛素抵抗。辛伐他汀也有类似作用，而普伐他汀和匹伐他汀则无此作用。匹伐他汀还能增加Glut-4表达。 此外，一项研究包含78例日本2型糖尿病和高胆固醇血症患者，在接受阿托伐他汀治疗后，HbAlc显著升高，但FPG水平尚无明显变化。提示他汀类药物可能不仅作用于胰岛素敏感性，还可影响葡萄糖向胞内的转运过程。由于普伐他汀和匹伐他汀都是通过多代谢途径而不是细胞色素P450途径代谢的，因此该作用可能与不同种类他汀类药物之间的代谢途径差异有关。他汀类药物致新发糖尿病的防治他汀类药物致新发糖尿病的防治 许多研究证实，他汀类药物可致新发2型糖尿病，但实际临床治疗中，他汀类药物可使心血管事件发生率降低25-45。 2011年欧洲血脂异常防治指南和美国糖尿病学会治疗指南均对糖尿病人群的LDL-C管理提出了严格的要求：对没有CVD的糖尿病患者LDL-C的目标水平是2.6 mmol/L；对有CVD的糖尿病患者LDL-C的目标水平是1.8mmol/L。这样严格的血脂管理对于糖尿病患者可能就意味着比常规剂量更大剂量的他汀类药物治疗，如果患者在可耐受的最大治疗剂量下LDL-C水平仍不能达标，那么LDL-C比原有水平下降3050也可认为治疗达标。 通过对各指南的分析，我们认为，对必须接受他汀类药物治疗的患者，他