病因和危险因素的循证医学实践

1、病因和危险因素的循证医学实践第一节第一节病因学研究的基本概念病因学研究的基本概念一、病因一、病因(cause of disease)的定义的定义1、现代因果观、现代因果观认识病因必须首先树立正确的因果观。认识病因必须首先树立正确的因果观。现代因果观现代因果观 概率论的因果观或称广义的因果观概率论的因果观或称广义的因果观概率论的因果观概率论的因果观 原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能导致一定的结果。一定的原因可能导致一定的结果。 2、流行病学的病因观、流行病学的病因观 美国美国约翰约翰.霍普金斯大学教授霍普金斯大学教授Lilienf

2、eld的定义的定义 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。降。 流行病学中的病因一般称为危险因素流行病学中的病因一般称为危险因素(risk factor)。 对实际防制工作有重大意义对实际防制工作有重大意义 不须弄清具体发病机制，即可采取措施，控制疾病流行。不须弄清具体发病机制，即可采取措施，控制疾病流行。 如坏血病病如坏血病病因调查。因调查。二、病因模型二、病因模型（一）流行病学三角（一）流行病学三角 A A、三者处于平衡状态，表现为健康；

3、、三者处于平衡状态，表现为健康； B B、环境不变、病因作用增强：如流感、环境不变、病因作用增强：如流感V V出现变种，引出现变种，引起流感流行；起流感流行； C C、环境不变、宿主状态变化：如宿主免疫力下降；、环境不变、宿主状态变化：如宿主免疫力下降； D D、环境因素变化，加强了病原因子的作用：如多雨、环境因素变化，加强了病原因子的作用：如多雨高温促进蚊虫孳生和病毒繁殖引起乙型脑炎流行；高温促进蚊虫孳生和病毒繁殖引起乙型脑炎流行； 优点优点 充分考虑了发病的三要素，是比较全面的。充分考虑了发病的三要素，是比较全面的。缺点缺点 强调了单一的病原因子的作用，这只在传染病中表现明强调了单一的病原

4、因子的作用，这只在传染病中表现明显，而在慢性病和非传染性疾病往往是多因素的作用，并无显，而在慢性病和非传染性疾病往往是多因素的作用，并无特异性的病原物；特异性的病原物； 将三要素等量齐观，未能反映各自作用的大小。将三要素等量齐观，未能反映各自作用的大小。（二）轮状模型（二）轮状模型 （1）含义）含义 强调疾病的发生是宿主和环境相互作用的结果，环境又强调疾病的发生是宿主和环境相互作用的结果，环境又分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。 （2）特点）特点 所谓的病因本身就来自于宿主或环境，模型中各部分的相所谓的病因本身就来自于宿主或环境，模型中

5、各部分的相对大小反映了在疾病发生中所起作用的大小。对大小反映了在疾病发生中所起作用的大小。 （三）病因网（病因网络模型）（三）病因网（病因网络模型） 现代病因学从多因子复合病因学说观点出发提出了现代病因学从多因子复合病因学说观点出发提出了“病因网络病因网络模型模型”这是因为：不同的病因因素或危险因素可以单独作用影响疾这是因为：不同的病因因素或危险因素可以单独作用影响疾病发生，也可形成病因链，按一定的作用机制表达其致病作用，同病发生，也可形成病因链，按一定的作用机制表达其致病作用，同时各病因链间也可互相交错构成网络，这要就形成了一个病因网。时各病因链间也可互相交错构成网络，这要就形成了一个病因网

6、。第二节第二节 病因学研究的病因学研究的基本过程与方法基本过程与方法 在现代流行病学中，病因学研究强调要宏观与微观相结合。在现代流行病学中，病因学研究强调要宏观与微观相结合。 没有宏观，方向不明；没有微观，道理不清。没有宏观，方向不明；没有微观，道理不清。 一般对危险因素、间接病因的研究常涉及环境、营养、社会、经济等一般对危险因素、间接病因的研究常涉及环境、营养、社会、经济等因素，这类研究多属于宏观性研究，对象常常是整个人群、各家系或宿主因素，这类研究多属于宏观性研究，对象常常是整个人群、各家系或宿主所处的整个环境；所处的整个环境； 针对直接病因的研究常常细微至细胞、分子、基因甚至更微针对直接

7、病因的研究常常细微至细胞、分子、基因甚至更微观的水平，其研究方法也主要以微观研究方法为主。观的水平，其研究方法也主要以微观研究方法为主。v病因学研究的基本过程病因学研究的基本过程 （一）提出病因假设（一）提出病因假设 （二）验证病因假设（二）验证病因假设 （三）病因推断（三）病因推断 （一）提出病因假设（一）提出病因假设 1、进行专题的流行病学调查、进行专题的流行病学调查 根据描述性研究所获该病的分布特征，再运用缜密的逻辑推理与根据描述性研究所获该病的分布特征，再运用缜密的逻辑推理与分析提出病因假设。常用分析提出病因假设。常用Mills(密尔氏密尔氏)法则：法则： 1、求同法、求同法 (met

8、hod of agreement) 在不同情况下某病的高发人群中，如果具有某一共同的因素，则该因素在不同情况下某病的高发人群中，如果具有某一共同的因素，则该因素很可能为该病的病因。很可能为该病的病因。 如放射科医生、原子弹爆炸地区居民、核电站核泄漏后受害人群如放射科医生、原子弹爆炸地区居民、核电站核泄漏后受害人群等白血病发病率均高，同时几组人群均受过大剂量射线辐射，则射线等白血病发病率均高，同时几组人群均受过大剂量射线辐射，则射线辐射可能是该病病因。辐射可能是该病病因。 2、求异法、求异法 (method of difference) 两组人群在某病的发病率上有明显差异，同时在某因素的暴两组人

9、群在某病的发病率上有明显差异，同时在某因素的暴露上也存在明显差异，则该因素可能是该病的病因。露上也存在明显差异，则该因素可能是该病的病因。 如如A A地区的氟斑牙患病率明显高于地区的氟斑牙患病率明显高于B B地区，同时地区，同时A A地区饮水中的氟含地区饮水中的氟含量也明显高于量也明显高于B B 地区，则氟含量高可能是该病的病因。地区，则氟含量高可能是该病的病因。 3、共变法、共变法(method of concomitant variation) 当某因素出现的频度或强度发生变化时，某病发生的频率与强度也发生当某因素出现的频度或强度发生变化时，某病发生的频率与强度也发生变化，则该因素可能是该

10、病的病因。变化，则该因素可能是该病的病因。 如随着吸烟量的增加，肺癌死亡率相应增加。如随着吸烟量的增加，肺癌死亡率相应增加。 4、类推法、类推法(method of analogy) 如果研究疾病的分布与某已知病因的疾病的分布相似时，则这如果研究疾病的分布与某已知病因的疾病的分布相似时，则这两种病可能有共同的病因。两种病可能有共同的病因。 如大骨节病地区分布特征与克山病相一致，而克山病已知与缺硒有关，则如大骨节病地区分布特征与克山病相一致，而克山病已知与缺硒有关，则推想大骨节病的发生也与缺硒有关。推想大骨节病的发生也与缺硒有关。 5、排除法、排除法(method of exclusion) 如

11、果一种疾病有多种可疑的病因，当其中多种因素已被排除，则剩余因素如果一种疾病有多种可疑的病因，当其中多种因素已被排除，则剩余因素是该病的病因的可能性就大大增加。是该病的病因的可能性就大大增加。 2、临床特殊病例的发现、临床特殊病例的发现 当一种以前不为人们所认识的疾病出现时，最初接触到的常当一种以前不为人们所认识的疾病出现时，最初接触到的常常是临床医生，因此，作为临床医生应具备敏感的发现问题、分常是临床医生，因此，作为临床医生应具备敏感的发现问题、分析问题的能力，当遇到一种不明原因疾病时，要仔细全面收集病析问题的能力，当遇到一种不明原因疾病时，要仔细全面收集病史和进行体格检查，然后再有选择地进行

12、必要的实验室或特殊检史和进行体格检查，然后再有选择地进行必要的实验室或特殊检查，再结合病情的发生、发展情况进行综合分析，提出假设。查，再结合病情的发生、发展情况进行综合分析，提出假设。 （二）验证病因假设（二）验证病因假设 一般先从快速，简单、花费不大的横断面研究或病例对照研究入一般先从快速，简单、花费不大的横断面研究或病例对照研究入手，对病因进行广泛、初步的探索，在得到肯定结果后再进一步做前手，对病因进行广泛、初步的探索，在得到肯定结果后再进一步做前瞻性的队列研究，有条件的情况下还可再深入进行实验性研究，这一瞻性的队列研究，有条件的情况下还可再深入进行实验性研究，这一过程中，论证力由低过程中

13、，论证力由低高、直至得出肯定结论。高、直至得出肯定结论。 病因学研究常用的设计方案及特点：病因学研究常用的设计方案及特点： 1、生态学研究（群体研究）、生态学研究（群体研究） 是一种宏观社会性研究。它是在群体水平上研究因素与疾病之间的关是一种宏观社会性研究。它是在群体水平上研究因素与疾病之间的关系，一般是通过分析比较不同生态环境中人群的发病、患病情况来研究疾系，一般是通过分析比较不同生态环境中人群的发病、患病情况来研究疾病与环境中某暴露因素的联系。病与环境中某暴露因素的联系。 例如例如WHO对对47个国家个国家12岁儿童进行含糖食物与患龋齿情况的调查岁儿童进行含糖食物与患龋齿情况的调查，得出糖

14、消耗量与儿童患龋齿率呈正相关的结论。，得出糖消耗量与儿童患龋齿率呈正相关的结论。 生态学研究所得结果具有较强的不确定性，容易产生一种称生态学研究所得结果具有较强的不确定性，容易产生一种称之为之为“生态学谬误生态学谬误”的严重偏倚，其研究结果论证力弱。的严重偏倚，其研究结果论证力弱。 2、现况调查（横断面研究）、现况调查（横断面研究） 它常常是采用随机抽样的方法，以某总体人群中的随机样本为对象，对它常常是采用随机抽样的方法，以某总体人群中的随机样本为对象，对其在特定时点或时段的健康状况及同时存在的可疑危险因素进行定量研究。其在特定时点或时段的健康状况及同时存在的可疑危险因素进行定量研究。 由于它

15、不能提供事件发生的时序证据，因此无法提供合乎逻由于它不能提供事件发生的时序证据，因此无法提供合乎逻辑的因果联系证据。它主要用于病因学研究的早期，对病因假设辑的因果联系证据。它主要用于病因学研究的早期，对病因假设进行初步验证及为进一步研究提供线索。进行初步验证及为进一步研究提供线索。 3、病例对照研究、病例对照研究 （1）传统的病例对照研究）传统的病例对照研究 宏观、初探、不能确定因果关系。宏观、初探、不能确定因果关系。 （2）巢式病例对照研究）巢式病例对照研究(nested case-control study) 建立在队列基础上、具前瞻性，发病时序与队列研究相同，常结合分子建立在队列基础上、

16、具前瞻性，发病时序与队列研究相同，常结合分子生物学技术，使宏观与微观结合，能证实因果联系。生物学技术，使宏观与微观结合，能证实因果联系。 （3）病例）病例队列研究队列研究(case-cohort study) 与前类似，但其对照为随机抽样得到的一个子队列、而不是病例与前类似，但其对照为随机抽样得到的一个子队列、而不是病例的配对者，从而增加了对照的代表性。的配对者，从而增加了对照的代表性。 4、队列研究、队列研究 有合理的时间顺序，能证实因果联系，但费时、费力，一般是在其他研有合理的时间顺序，能证实因果联系，但费时、费力，一般是在其他研究获得了较肯定结论后，用它来验证病因假设。究获得了较肯定结论

17、后，用它来验证病因假设。 危险度估计如下危险度估计如下(P246-247)： （1）相对危险度）相对危险度(RR) （2）归因危险度）归因危险度(AR) （3）病因分值）病因分值(AR%) （4）人群病因分值）人群病因分值(PAR%) 5、随机对照试验、随机对照试验 论证力强，但可行性差。论证力强，但可行性差。 一般是进行干预试验，通过人为干预，看去除了某危险因一般是进行干预试验，通过人为干预，看去除了某危险因素作用后，发病危险是否会下降。素作用后，发病危险是否会下降。 6、实验病因学研究、实验病因学研究 在上面研究结果的基础上，进一步结合基础医学研究，从病理在上面研究结果的基础上，进一步结合

18、基础医学研究，从病理、病生、细胞、分子、基因水平进行发病机制研究，对病因的致病、病生、细胞、分子、基因水平进行发病机制研究，对病因的致病性加以证实。性加以证实。 表表14-1 各种病因学研究设计的论证强度各种病因学研究设计的论证强度 设计类型设计类型性性 质质可行性可行性论证强度论证强度随机对照试验的系统评价随机对照试验的系统评价前瞻性前瞻性好好+ + + +随机对照试验随机对照试验前瞻性前瞻性视具体情况视具体情况+ + + +队列研究队列研究前瞻性前瞻性好好+ + +巢式病例巢式病例-对照研究对照研究前瞻性前瞻性好好+ + +病例病例-对照研究对照研究回顾性回顾性好好+ +横断面调查研究横断

19、面调查研究断面性断面性好好+叙述性研究叙述性研究前瞻前瞻/回顾回顾好好关关 联联偶然关联（机遇偶然关联（机遇随机误差）随机误差）有统计学意义的有统计学意义的关联关联假关联（偏倚假关联（偏倚系统误差）系统误差）间接关联间接关联因果关联因果关联（三）病因推断（三）病因推断进行病因推断时，须排除假关联，间接关联。进行病因推断时，须排除假关联，间接关联。图图3 3- -1 1 关联分类图关联分类图偶然偶然关联关联( (随机误差）随机误差）间接因果关联间接因果关联（间接病因）（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）两事物有关联两事物有关联有统计学有统计学意义关联意义关联因果关联因果关

20、联（有时间先后）（有时间先后）间接关联间接关联非因果关联非因果关联（选择、测量（选择、测量或混杂偏倚）或混杂偏倚） 病因学研究的评价原则病因学研究的评价原则 1、病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法、病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法 2、病因学研究的因、病因学研究的因果相关程度果相关程度 即因果联系的强度，即因果联系的强度，RRRR、ARAR、AR% AR% 、OROR等。以等。以RRRR例，例，RRRR越大或越越大或越小，则联系越强，小，则联系越强，RR=1RR=1则无联系。则无联系。RR与联系强度关系与联系强度关系 Monson 1980 RR 联系强度联系强度 ；1.

21、0-1.1 无无 ；1.2-1.4 中等中等 ；1.5-2.9 高等高等 ；3.0-9.9 强强 0.110 很强很强 3、在不同的研究中，病因学的结论是否一致、在不同的研究中，病因学的结论是否一致 在不同的地区和单位、不同的研究者，采用不同或相似的研究设计和在不同的地区和单位、不同的研究者，采用不同或相似的研究设计和方法，应用有关测量指标，对某种疾病的病因学进行研究，所得出的结论方法，应用有关测量指标，对某种疾病的病因学进行研究，所得出的结论如果一致，则该病因结论就比较可信。如果一致，则该病因结论就比较可信。 4、因果效应的时相顺序是否确切、因果效应的时相顺序是否确切 只能依赖于前瞻性的病因研究。只能依赖于前瞻性的病因