抗凝药物的认识

1、抗凝药物的认识抗凝药物的认识静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTEVTE）包括深静脉血栓形成）包括深静脉血栓形成（DVTDVT）、肺栓塞（）、肺栓塞（PEPE），是继急性冠脉综合征），是继急性冠脉综合征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，在医院所有死亡病例中，VTEVTE约占约占10%10%，欧盟，欧盟6 6国，每年症状性国，每年症状性VTEVTE发生总数发生总数100100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例

2、超过29.629.6万万/ /年，年，致死性致死性PEPE在死亡前确诊不到在死亡前确诊不到50%50%。背景知识背景知识背景知识背景知识 国际上相关指南已将预防国际上相关指南已将预防VTEVTE列为降低住院患列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。者死亡率最重要的策略之一。美国胸科医师协会（美国胸科医师协会（ACCPACCP）2004 2004 年发布了第年发布了第7 7 版抗栓与溶栓版抗栓与溶栓治疗循证指南；治疗循证指南；中国也先后发布了中国也先后发布了“肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南”与与“中中国骨科大手术深静脉血栓形成预防专家建议国骨科大手术深静脉血栓形成预防专

3、家建议”。高凝状态高凝状态恶性肿瘤恶性肿瘤妊娠和围产期妊娠和围产期雌激素治疗雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病炎性肠道疾病肾病综合征肾病综合征脓毒血症脓毒血症易栓症易栓症血管壁损伤血管壁损伤创伤或手术创伤或手术静脉穿刺术静脉穿刺术化学刺激化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症动脉粥样硬化症留置导管留置导管循环淤滞循环淤滞房颤房颤左心室功能障碍左心室功能障碍活动受限或瘫痪活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常

4、（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素发生的危险因素正常凝血过程（瀑布学说）正常凝血过程（瀑布学说） PF3（磷脂） 凝血酶原凝血酶原(II) (II) 凝血酶凝血酶(IIa)(IIa) 纤维蛋白原纤维蛋白原(I) (I) 可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 内源性途径内源性途径 胶原等带负电荷表面胶原等带负电荷表面 外源性途径外源性途径 组织损伤释放组织损伤释放组织因子（组织

5、因子（ ）参加因子参加因子：凝血凝血因子因子同义名称同义名称生理作用生理作用病理表现病理表现纤维蛋白原纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少症时明显减少凝血酶原凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长凝血时间延长组织因子；组织凝血活

6、素组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（、）形成凝血酶原激活物）形成凝血酶原激活物钙离子钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长血液浓度降低后，凝血时间延长易变因子；血浆加速球蛋易变因子；血浆加速球蛋白白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友缺乏时引起类血友病甲（副血友病）病）血清加速球蛋白血清加

7、速球蛋白因子因子转变过程的中间产物，作用同因子转变过程的中间产物，作用同因子前转变素前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙缺乏时引起类血友病乙抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病的血友病血浆凝血活素成分血浆凝血活素成分同上同上缺乏时患血友病乙缺乏时患血友病乙 斯多特拍劳因子斯多特拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成血浆凝血活素前质血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是

8、激活因参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子子缺乏时患血友病丙缺乏时患血友病丙接触因子接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第小板第3 3因子作用下与某些血浆凝血因子（因子作用下与某些血浆凝血因子（、）作用形成内源性凝血酶原激活物）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长缺乏时凝血时间延长纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成 各种凝血因子的生理作用及病理表现各种凝血因子的生理作用及病理表现 小结一小结一1 1、凝血因子是参与血液凝固过程

9、的各种生化物质的总、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。称。2 2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。3 3、主要凝血因子包括参与内源途径的凝血因子、主要凝血因子包括参与内源途径的凝血因子、，外源途径的，外源途径的、（组织因子（组织因子 TF TF）、）、因子，因子，共同途径的共同途径的、因子，以及参与因子，以及参与所有途经的所有途经的因子即因子即CaCa2+2+。4 4、辅助凝血因子包括辅助凝血因子包括FitzgeraldFitzgerald因子、因子、FletcherFletcher因子因子（激肽释放酶原（激肽释放酶原)

10、)，以及，以及von-Willebrand von-Willebrand 因子（血因子（血管性假血友病因子）。管性假血友病因子）。小结二小结二1 1、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。2 2、启动因素激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺、启动因素激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活（蛋白酶水解），形成序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布瀑布”效应反效应反应链。应链。3 3、内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃、内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃其他带负电荷的异物表面激活其他带负电荷的异物表面激活因子启动；外

11、源性因子启动；外源性凝血途径由损伤组织释放的因子凝血途径由损伤组织释放的因子启动；共同凝血启动；共同凝血途径从途径从aa因子起始。因子起始。新的凝血机制观点新的凝血机制观点1 1、内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，外源性的、内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，外源性的因子因子aa和和形成的复合物可直接激活形成的复合物可直接激活因子，从而代替了因子，从而代替了和和aa因子的功能。因子的功能。2 2、细胞的血液凝固模型研究表明：因子、细胞的血液凝固模型研究表明：因子a/aa/a激活激活因子的因子的能力是能力是TF/ aTF/ a的的50 50 倍，因此，在倍，因此，在TFTF介导

12、的介导的aa因子形成过程因子形成过程中，中，因子可能处于中枢地位。因子可能处于中枢地位。3 3、因子的裂解产物和因子的裂解产物和aa因子也能激活外源性的因子因子也能激活外源性的因子。4 4、凝血酶除促进纤维蛋白形成外，还通过激活血小板蛋白酶激、凝血酶除促进纤维蛋白形成外，还通过激活血小板蛋白酶激活受体信号转导通路，激活血小板，促使血小板活受体信号转导通路，激活血小板，促使血小板颗粒释放颗粒释放因子，还提供血小板因子因子，还提供血小板因子3 3反应表面，中和肝素，反应表面，中和肝素，a a 还可还可激活激活、放大因子，激活放大因子，激活aa因子，催化因子，催化因子加速自身因子加速自身 aa因子形

13、成等，因此，在新的凝血机制观点中，因子形成等，因此，在新的凝血机制观点中，PLT PLT 与与aa因子的作用地位得到加强。因子的作用地位得到加强。5 5、a a 因子不参与生理、病理性血栓形成，但参与接触性（异因子不参与生理、病理性血栓形成，但参与接触性（异物）血栓形成。物）血栓形成。 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注

14、射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在现在DTIs, direct thrombin inhibitors肝素抗凝机制肝素抗凝机制Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426普通肝素是普通肝素是19161916年由美国约翰年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系大霍普金斯大学医学院生理系大学生学生McLean JMcLean J发现的，发现的，19371937年年由加拿大由加拿大Best C H Best C H 与与Murray Murray G G首次应用于临床。首次应用于临床。肝素肝素1、肝素平均相对分子质量15000 ，对a因子

15、与IIa因子的作用强度比为11。2、普通肝素可与抗凝血酶（AT-）分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型，变构后的 AT-可与凝血因子、a、结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素对凝血的3个阶段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用。普通肝素激活 PLT 作用较强，能被血小板因子4（PF4 ）中和，需根据体重调整剂量。4、普通肝素的主要不良反应是出血，肝素诱导的血小板减少症，还有骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多。13普通肝素并非临床的最佳选择普通肝素并非临床的最佳选择ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATI

16、II + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20084040年代华法林进入临床年代华法林进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s华法林华法林1 1、华法林为维生素拮抗剂，、华法林为维生素拮抗剂，1939 1939 年由年由 Link K P Link K P发现，发现，19531953年首次用于临床。年首次用于临床。

17、2 2、凝血因子、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。从而发挥抗凝作用。3 3、口服后很快自肠道吸收，、口服后很快自肠道吸收，9090与血浆蛋白结合。在肝中被细与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素胞色素P450P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。便排出。4 4、对于脑卒中等危险患者的

18、长期应用较为方便，但给药方案复、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。互作用，产生不可预知的效应。 华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(

19、Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20088080年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s低分子质量肝素低分子质量肝素1 1、19761976年年Johnson Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于相对分子质量低于7000 7000 为低相对分子质量肝素）。为低相对分子质量肝素）。2 2、与、与AT-AT-特异结合，而后抑制特异结合，而后抑制aa和和aa因子的活性。肝素对因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链

20、上的五聚糖有足够的长度，凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制aa因子，因此低相因子，因此低相对分子质量肝素对对分子质量肝素对aa与与aa因子的抑制作用强度不同。相对因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗分子质量越大，抗aa因子活性越强。因子活性越强。3 3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90% 90% ，半衰期较长，为，半衰期较长，为 3 3 5 h5 h，血小板减少症发生率较低（约，血小板减少症发生率较低（约0.1%0.1%），），PF4 PF4 中和作中和作用弱

21、，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4 4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 9556220低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子量肝素抗凝机制低分子量

22、肝素抗凝机制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175小结一小结一1 1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。骨质

23、疏松、不能口服。2 2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。毒药，不能用于肾衰病人。3 3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。一样也需要常规检测。临床急需新型、口服抗凝药物临床急需新型、口服抗凝药物小结二小结二1 1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对话

24、交叉对话”因素，以及反应因素，以及反应“交叉点交叉点”a”a因子、因子、aa因子位于凝血共同因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点 。2 2、全球较大规模公司、全球较大规模公司1979201019792010年以年以aa、aa因子这因子这2 2两个靶两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的安万特、拜尔公司、礼来药厂的aa因子抑制剂专利分别达因子抑制剂专利分别达170170、6060、4040、30 30 个，辉瑞制药、默克公司的个，辉瑞制药、默克公

25、司的aa因子抑制剂因子抑制剂专利分别达专利分别达 110 110 、9090个。个。理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点 口服口服 用药方案简便，费用低，疗效可预测用药方案简便，费用低，疗效可预测 治疗窗宽治疗窗宽 固定剂量固定剂量 抗凝作用能快速逆转（可逆性）抗凝作用能快速逆转（可逆性） 抗凝作用能快速逆转（可逆性）与食物、药物相互作用小抗凝作用能快速逆转（可逆性）与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足诸多不足新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986

26、;89;420-426内源性凝血途径内源性凝血途径XaXa因子因子1 1、凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，它可将、凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，它可将IIII因子转因子转变为变为IIaIIa因子，因此因子，因此aa因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。要方向。2 2、aa因子抑制剂按是否依赖于因子抑制剂按是否依赖于AT-AT-因子可分为间接与直接抑因子可分为间接与直接抑制剂。直接制剂。直接aa因子抑制剂直接作用于因子抑制剂直接作用于aa因子分子的活性中因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的心，既抑制血浆中游离的aa因子，也能抑制被凝血酶原酶复因子

27、，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的合物结合的aa因子。因子。3 3、激活凝血所需的、激活凝血所需的aa因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接接aa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于而后者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。华法林的一个原因。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑

28、制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820022002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠1 1、相对分子质量为、相对分子质量为17281728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDAFDA批准适批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的

29、药物。2 2、属人工合成的特异性活化、属人工合成的特异性活化aa因子抑制物，为因子抑制物，为aa因子间接抑制剂，机制因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与为通过选择性地与AT-AT-因子结合，使因子结合，使AT-AT-中和已激活的中和已激活的aa因子的作用因子的作用增强约增强约300 300 倍，从而起到抑制倍，从而起到抑制aa因子生成的目的，对已生成的凝血酶无因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。直接作用。3 3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%100%。在治疗剂量时，磺达。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高

30、浓度时，磺达肝癸钠的肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现抗凝作用出现“平台效应平台效应”，这可能与体内，这可能与体内AT-AT-得到充分利用有关。得到充分利用有关。4 4、不激活、不激活PLT PLT ，也不能被，也不能被PF4PF4中和，无血小板减少症发生。中和，无血小板减少症发生。5 5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。艾卓肝素（艾卓肝素（Idraparinux Idraparinux ）1 1、为磺达肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺达肝癸钠负电荷更多。因此、为磺达肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺达

31、肝癸钠负电荷更多。因此与抗凝血酶亲和力更强。与抗凝血酶亲和力更强。2 2、半衰期约、半衰期约80 h 80 h ，皮下注射，可每周，皮下注射，可每周 1 1 次。艾卓肝素抗凝活性可以预次。艾卓肝素抗凝活性可以预测，因此不需常规检测。测，因此不需常规检测。3 3、有研究显示，、有研究显示，2 9042 904例例DVTDVT或或PEPE病人给予艾卓肝素病人给予艾卓肝素2.5 mg 2.5 mg ，每周，每周1 1 次，次，连续连续3 3 个月或个月或 6 6 个月，其对个月，其对 DVT DVT的效果与华法林相当。的效果与华法林相当。4 4、艾卓肝素生物素化衍生物、艾卓肝素生物素化衍生物 SSR

32、12517E SSR12517E，也在进行对，也在进行对PEPE治疗作用的治疗作用的期期临床研究。临床研究。 ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082008年利伐沙班进入临床年利伐沙班进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑

33、制剂1990s利伐沙班利伐沙班直接直接XaXa抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班（利伐沙班（RivaroxabanRivaroxaban） 拜耳与强生制药研发公司研发，用于预防静脉血栓的拜耳与强生制药研发公司研发，用于预防静脉血栓的形成，目前在加拿大、芬兰、德国、意大利、拉丁美洲、形成，目前在加拿大、芬兰、德国、意大利、拉丁美洲、西班牙、中国上市，用于血栓栓塞预防与治疗；作为急西班牙、中国上市，用于血栓栓塞预防与治疗；作为急性冠脉综合征、肺栓塞治疗在多个国家进行性冠脉综合征、肺栓塞

34、治疗在多个国家进行期临床研期临床研究。究。 利伐沙班已于利伐沙班已于2008 2008 年年9 9、1010月分别在加拿大、欧盟获月分别在加拿大、欧盟获得上市，用于择期髋、膝关节置换术成人患者得上市，用于择期髋、膝关节置换术成人患者VTE VTE 的预的预防。在我国，利伐沙班也已于防。在我国，利伐沙班也已于20092009年年3 3月月3131日获得中国国日获得中国国家食品药品监督管理局（家食品药品监督管理局（SFDASFDA）的批准用于择期髋、膝）的批准用于择期髋、膝关节置换术成人患者关节置换术成人患者 VTE VTE的预防。的预防。 利伐沙班利伐沙班1 1、相对分子质量为、相对分子质量为4

35、36 436 ，作为一种口服的特异性的，作为一种口服的特异性的aa因子抑因子抑制剂，能高度选择性和竞争性地与制剂，能高度选择性和竞争性地与aa因子的活性位点结合，因子的活性位点结合，竞争性地抑制游离和结合的竞争性地抑制游离和结合的aa因子以及凝血酶原活性。因子以及凝血酶原活性。2 2、利伐沙班可以剂量依赖方式延长凝血酶原时间和凝血活酶时、利伐沙班可以剂量依赖方式延长凝血酶原时间和凝血活酶时间。间。3 3、对血小板聚集无直接影响；但可剂量依赖性地抑制、对血小板聚集无直接影响；但可剂量依赖性地抑制TFTF诱导的诱导的血小板聚集。血小板聚集。4 4、不需要、不需要AT-AT-参与，可直接拮抗游离和结

36、合的参与，可直接拮抗游离和结合的aa因子。口服因子。口服制剂，使用较为方便，更不需像肝素那样定期去监测凝血活制剂，使用较为方便，更不需像肝素那样定期去监测凝血活酶时间或像低相对分子质量肝素去监测酶时间或像低相对分子质量肝素去监测aa因子。因子。阿哌沙班阿哌沙班 20072007年年4 4月月Bristol-Myers SquibbBristol-Myers Squibb( (施贵宝施贵宝) ) 与与Pfizer Pfizer 两家两家公司达成协议，公司达成协议，Pfizer Pfizer 出资出资60% 60% 达达2.5 2.5 亿美元与亿美元与Bristol-Bristol-Myers S

37、quibb Myers Squibb 共同研发阿哌沙班。共同研发阿哌沙班。 1 1、作为脑卒中治疗药，在亚洲、澳大利亚、加拿大、欧、作为脑卒中治疗药，在亚洲、澳大利亚、加拿大、欧洲、南美、美国进行洲、南美、美国进行期临床研究。期临床研究。 2 2、作为血栓形成治疗药，除上述国家与地区外，还在墨、作为血栓形成治疗药，除上述国家与地区外，还在墨西哥、南非进行西哥、南非进行期临床研究。期临床研究。 3 3、作为急性冠脉综合征的治疗药，目前在日本进行、作为急性冠脉综合征的治疗药，目前在日本进行期期临床研究。另外还进行临床研究。另外还进行 DVT DVT与与PEPE的临床研究。的临床研究。阿哌沙班阿哌沙

38、班1 1、动物实验表明：阿哌沙班与肝素或依诺肝素联用，可明显抑、动物实验表明：阿哌沙班与肝素或依诺肝素联用，可明显抑制血栓形成，增强其抗血栓效果，出血增加较少。制血栓形成，增强其抗血栓效果，出血增加较少。2 2、健康受试者研究表明，阿哌沙班、健康受试者研究表明，阿哌沙班 50 mg 50 mg（popo，每日，每日1 1 次）可次）可使凝血活酶时间增加使凝血活酶时间增加 1.2 1.2 倍，凝血酶原时间增加倍，凝血酶原时间增加2.62.6倍，倍，25 25 mgmg（popo，每日，每日1 1次，共次，共 7d 7d）可使凝血活酶时间增加）可使凝血活酶时间增加1.2 1.2 倍，倍，凝血酶原时

39、间增加凝血酶原时间增加3.23.2倍。倍。贝曲沙班贝曲沙班1 1、由默克与、由默克与 Portola Portola（勃林格殷格翰公司）公司研发，（勃林格殷格翰公司）公司研发，作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国加拿大进行作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国加拿大进行期临床期临床研究。研究。2 2、与其他口服、与其他口服aa因子抑制剂比较，贝曲沙班有许多优点因子抑制剂比较，贝曲沙班有许多优点半衰期为半衰期为 19 h 19 h ，可每天给药，可每天给药1 1 次，生物利用度次，生物利用度47% 47% ，血，血浆浓度稳定，峰谷浆浓度稳定，峰谷- -底比值低，效应平稳，药动学特征与药底比值低，效应平稳，

40、药动学特征与药效效应可以预测，不需要检测与调整剂量。效效应可以预测，不需要检测与调整剂量。3 3、唯一肾排泄最少的药物，主要以原型由胆汁排泄，、唯一肾排泄最少的药物，主要以原型由胆汁排泄，可用于严重肾功能损害的病人。可用于严重肾功能损害的病人。 其他其他XaXa因子抑制剂因子抑制剂.1 1、LY517717 LY517717 由礼来公司研发，主要用于预防髋关节、膝关由礼来公司研发，主要用于预防髋关节、膝关节置换术后静脉血栓形成。节置换术后静脉血栓形成。2 2、YM150 YM150 由由AstellasAstellas研发，用于预防房颤病人心房内的静脉研发，用于预防房颤病人心房内的静脉血栓形成

41、与血栓形成与DVTDVT。3 3、依度沙班、依度沙班 由由Da chi Sankyo Da chi Sankyo 公司研发，动物实验表明：公司研发，动物实验表明：依度沙班有增强噻氯匹定、组织型纤溶酶原激活剂的效果，依度沙班有增强噻氯匹定、组织型纤溶酶原激活剂的效果，提示与其他药物合用可能对临床有益。提示与其他药物合用可能对临床有益。a a 因子及抑制剂因子及抑制剂1 1、aa因子是丝氨酸蛋白酶，是凝血级联反应中的关键酶，可因子是丝氨酸蛋白酶，是凝血级联反应中的关键酶，可以将可溶性的纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白。以将可溶性的纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白。2 2、还可激活凝血因子、还可激活凝血

42、因子、和和，是抗凝血药开发的重要，是抗凝血药开发的重要靶点。靶点。3 3、aa因子具有多效作用。目前开发的主要为因子具有多效作用。目前开发的主要为aa因子直接抑制因子直接抑制剂。剂。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008a a 因子及抑制剂因

43、子及抑制剂IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s20042004年希美加群进入临床年希美加群进入临床9090年代水蛭素进入临床年代水蛭素进入临床水蛭素类水蛭素类1 1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。2 2、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。地紧密结合。3 3、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，

44、也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。4 4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。比伐卢定比伐卢定1 1、由、由MedicinesMedicines公司研发，公司研发，20002000年年1212月月1515日日FDA FDA 批准在美国上批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。市，用于经皮冠状动脉成形术患者。2 2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质量量21802180。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药。比伐卢定与凝血酶

45、的结合是可逆的，静脉用药 15 1520 min20 min后出现浓度高峰，半衰期为后出现浓度高峰，半衰期为25min 25min 。可被内生肽与肝。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。脏降解，故肝功能低下者应用较安全。 水蛭素改构重组体水蛭素改构重组体 又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰期短。对水蛭素的改构重组主要侧重期短。对水蛭素的改构重组主要侧重3 3个方面：个方面：1 1 ）延长半衰期。）延长半衰期。2 2 ）具有抗凝、溶栓双功能。）具有抗凝、溶栓双功能。3 3 ）增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局

46、部。可发挥）增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反应。更高溶栓效率和降低出血不良反应。阿加曲班（阿加曲班（ArgatrobanArgatroban）1 1、合成的左型精氨酸（、合成的左型精氨酸（L-arginine L-arginine ）衍生物，是可逆的凝血）衍生物，是可逆的凝血酶直接抑制剂，酶直接抑制剂，2 2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。3 3、通过静脉注射，血浆半衰期为、通过静脉注射，血浆半衰期为 30 304

47、5 min 45 min ，需根据凝血活，需根据凝血活酶时间测定值（维持在正常值的酶时间测定值（维持在正常值的 1.5 1.52.52.5倍）进行用药剂量倍）进行用药剂量调整。调整。4 4、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症患者。症患者。 希美拉加群希美拉加群1 1、第一个进入临床应用的口服直接凝血酶抑制剂，该药由于无、第一个进入临床应用的口服直接凝血酶抑制剂，该药由于无需凝血功能监测以及剂量调整，因此比现存的口服抗凝

48、药物需凝血功能监测以及剂量调整，因此比现存的口服抗凝药物（如维生素（如维生素K K拮抗剂）具有明显的优势。拮抗剂）具有明显的优势。2 2、在预防和治疗、在预防和治疗VTEVTE的临床试验中，希美拉加群的疗效优于或的临床试验中，希美拉加群的疗效优于或等同于华法林。等同于华法林。3 3、但在安全性评估时有、但在安全性评估时有6 6的患者存在肝毒性，因此该药于的患者存在肝毒性，因此该药于2006 2006 年被停止使用。年被停止使用。美拉加群（美拉加群（MelagatranMelagatran）1 1、一种类似纤维蛋白肽、一种类似纤维蛋白肽A A的二肽，能与凝血酶活化位点结合而的二肽，能与凝血酶活化位点结合而发挥抗凝作用。发挥抗凝作用。2 2、其口服生物利用率低，必须经皮下注射。希美拉加群能在体、其