抗帕金森药物

1、常用抗帕金森病药物常用抗帕金森病药物曹曹 洋洋 邓小平邓小平 巴巴 金金 陈景润陈景润 保罗二世保罗二世 阿阿 里里帕金森病概况帕金森病概况l帕金森病原名震颤麻痹，是一种中老年人常见的中枢神帕金森病原名震颤麻痹，是一种中老年人常见的中枢神经系统变性疾病经系统变性疾病l1817年英国医生年英国医生 詹姆士詹姆士-帕金森帕金森(James Parkinson)第第一次描述了这种疾病一次描述了这种疾病,以后这种病就被正式命名为帕金以后这种病就被正式命名为帕金森病森病(Parkinsons disease)l60岁以上人群患病率为岁以上人群患病率为1000/10万，并随年龄增长而增万，并随年龄增长而增

2、高高 病因及发病机制病因及发病机制l帕金森病（帕金森病（PD）以黑质纹状体多巴胺（）以黑质纹状体多巴胺（DA）能神经）能神经元变性缺失而导致多巴胺能与胆碱能系统不平衡，和元变性缺失而导致多巴胺能与胆碱能系统不平衡，和路易小体形成为特征路易小体形成为特征病因及发病机制病因及发病机制l环境因素：环境因素：长期接触杀虫剂、除草剂等工业化学品l遗传因素：遗传因素：绝大多数为散发性，约10的患者有家族史（尤其是40岁发病的早发性PD)l年龄老化：年龄老化：30岁以后，黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力、纹状体 DA递质水平随年龄增长而逐渐减少。生理性DA能神经元退变不足以致

3、病，年龄老化只是发病促发因素病因及发病机制病因及发病机制细胞凋亡、细胞凋亡、黑质黑质DA 神经元神经元大量变大量变性死亡性死亡 遗传因素增加遗传因素增加遗传易感性，遗传易感性，在环境、衰在环境、衰老相互作用老相互作用下，通过氧下，通过氧化应激、线化应激、线粒体功能衰粒体功能衰竭、兴奋性竭、兴奋性氨基酸毒性氨基酸毒性作用等作用等PD临床表现临床表现l起病隐袭，缓慢进展起病隐袭，缓慢进展l症状常从一侧上肢开始，呈症状常从一侧上肢开始，呈“N”字形进展字形进展一侧上肢对侧下肢对侧上肢同侧下肢临床表现临床表现临床四大主征临床四大主征姿势步态异常姿势步态异常运动迟缓运动迟缓肌强直肌强直静止性震颤静止性震

4、颤静止性震颤静止性震颤 l常为首发症状常为首发症状l多由一侧开始多由一侧开始l呈呈”搓丸样搓丸样”, 频率为频率为46次次/秒秒l静止时出现静止时出现l精神紧张时加重，随意动作时减轻精神紧张时加重，随意动作时减轻l睡眠时消失睡眠时消失肌强直肌强直 l铅管样强直：铅管样强直：关节被动运动时，增高的肌张力始终保持一致l齿轮样强直：齿轮样强直：肌张力增高的同时合并由震颤运动迟缓运动迟缓 l表现为随意运动减少、主动运动迟缓l运动起动及执行困难l面部表情呆滞“面具脸”l精细动作困难“小写征”姿势步态异常姿势步态异常 l姿势平衡障碍姿势平衡障碍l慌张步态等慌张步态等其他症状其他症状l抑郁抑郁l认知功能障碍

5、认知功能障碍l痴呆痴呆l睡眠异常睡眠异常l疼痛疼痛l便秘便秘l尿意迟缓尿意迟缓l体位性低血压体位性低血压l脂溢脂溢l多汗多汗l睑痉挛睑痉挛l视幻觉视幻觉治疗原则治疗原则 综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗及护理主要手段补充手段药物治疗主要手段药物治疗补充手段主要手段药物治疗补充手段主要手段药物治疗手术治疗补充手段主要手段药物治疗康复治疗手术治疗补充手段主要手段药物治疗心理治疗及护理康复治疗手术治疗补充手段主要手段药物治疗用药原则用药原则l目标：有效改善症状，提高生活质量l坚持剂量滴定，最小剂量、最佳效果l个体化用药：（考虑患者的年龄、就业情况、经济能力等）l尽量减少药物的副作用和并发症l

6、撤药原则：缓慢撤退，逐步减量至停药（尤其是左旋多巴，快速撤药会导致帕金森病撤药恶性综合症）主要治疗药物主要治疗药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂2多巴胺（多巴胺（DA）受体激动剂）受体激动剂3单胺氧化酶单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂抑制剂4123466金刚烷胺金刚烷胺复方左旋多巴（复方左旋多巴（L-DA）1抗胆碱能药物抗胆碱能药物 l苯海索片苯海索片l药理作用：药理作用：选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路l用法：用法：1-2mg，3次/天（12mg/日起始，每35日增加2mg ） l药代动力学：药代动力学：1h起效，作用持续61

7、2小时，经肾排泄，可由乳汁分泌l应用：应用：对震颤有效，对运动迟缓和肌强直没有明显的疗效，无震颤的患者一般不用l禁忌症：禁忌症：老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用l不良反应：不良反应：常见口干、视物模糊、便秘和排尿困难，长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉。 抗胆碱能药物抗胆碱能药物 药物相互作用药物相互作用乙醇、中枢神经系统抑制药乙醇、中枢神经系统抑制药中枢抑制作用加强中枢抑制作用加强金刚烷胺、抗胆碱药、单胺氧化酶金刚烷胺、抗胆碱药、单胺氧化酶抑制药帕吉林及丙卡巴肼抑制药帕吉林及丙卡巴肼可加强抗胆碱作用，并可发生麻痹可加强抗胆碱作用，并可发生麻痹性肠梗阻性肠梗阻单胺氧化酶抑

8、制剂单胺氧化酶抑制剂可导致高血压可导致高血压制酸药、吸附性止泻剂制酸药、吸附性止泻剂可减弱苯海索的效应可减弱苯海索的效应氯丙嗪氯丙嗪使苯海索代谢加快，血药浓度降低使苯海索代谢加快，血药浓度降低强心苷类强心苷类可使苯海索在胃肠道停留时间延可使苯海索在胃肠道停留时间延 长，长，吸收增加，易于中毒吸收增加，易于中毒金刚烷胺金刚烷胺l药理作用药理作用：促进纹状体DA的合成和释放，减少神经细胞对DA的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用。l用法：用法：50-100mg，2-3次/天（末次应在下午4时前服用）l药代动力学：药代动力学： 24h达峰浓度， t1/2为1115h，23天达稳态浓度，可通过胎盘屏障，经肾排

9、泄，少量由乳汁排泄 l应用：应用：少动、强直、震颤、伴异动症患者，短效。l禁忌症：禁忌症：肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、孕妇慎用，哺乳期妇女禁用。l不良反应：不良反应：眩晕、失眠和神经质，恶心、呕吐、厌食、口干、便秘。偶见抑郁、焦虑、幻觉、精神错乱、共济失调、头痛。一般耐受性较好金刚烷胺金刚烷胺药物相互作用药物相互作用乙醇乙醇使中枢抑制作用加强使中枢抑制作用加强 其他抗帕金森病药、抗胆碱其他抗帕金森病药、抗胆碱药、抗组胺药、吩噻嗪类或药、抗组胺药、吩噻嗪类或三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 可使抗胆碱反应加强可使抗胆碱反应加强 中枢神经兴奋药中枢神经兴奋药 可加强中枢神经的兴奋，严可加强中枢神经的

10、兴奋，严重者可引起惊厥或心律失常重者可引起惊厥或心律失常 复方左旋多巴（复方左旋多巴（L-DA） l治疗PD的 “金标准” 。 美多芭（苄丝肼左旋多巴 50/200）标准片 息宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片外周多巴脱羧酶抑制剂外周多巴脱羧酶抑制剂1小时达峰浓度， t1/2约为45min4-6小时内释放出有效成分减少减少DA的外周作用的外周作用 （胃肠道、心血管）（胃肠道、心血管）可使可使L-DA用量减少用量减少80%复方左旋多巴（复方左旋多巴（L-DA）l初始剂量：初始剂量：62.5-125mg,2-3次/天，根据病情渐增剂量至疗效满意和不出现副作用，餐前1小时或餐后1.5小时服药

11、。l禁忌症：禁忌症：消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、严重的内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者，精神病患者禁用 l不良反应：不良反应：消化道反应、体位性低血压、精神症状、症状波动和异动症（运动障碍）- 3-5年蜜月期后易出现复方左旋多巴（复方左旋多巴（L-DA）并发症并发症精神症状抑郁、焦虑、幻觉、躁狂、精神错乱和意识模糊异动症异常不自主运动，如：颤搐、点头、急跳等，被认为与纹状体多巴胺过多有关症状波动开-关现象疾病症状无法得到平稳地控制，患者运动功能波动明显：l“开”时，左旋多巴能良好控制帕金森病症状l“关”时，帕金森病症状很难控制剂末现象一定剂量的左旋多巴疗效维持时间缩短：l服用一定剂量的左旋多

12、巴，患者无法得到4个小时的良好控制，通常有效期仅为3小时或更短。复方左旋多巴（复方左旋多巴（L-DA）药物相互作用药物相互作用降压药降压药 可产生体位性低血压可产生体位性低血压 酚噻嗪类和丁酰苯类酚噻嗪类和丁酰苯类 可能降低左旋多巴的疗效可能降低左旋多巴的疗效 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 罕见高血压和运动障碍罕见高血压和运动障碍 苯妥英、罂栗碱苯妥英、罂栗碱 可逆转左旋多巴对帕金森氏可逆转左旋多巴对帕金森氏病的疗效病的疗效 多巴胺（多巴胺（DA）受体激动剂）受体激动剂 l非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期。l刺激多巴胺受体和大脑多巴胺能通路 l从小剂量开始，渐增至疗效满意

13、而不出现副作用l不良反应：与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。多巴胺（多巴胺（DA）受体激动剂）受体激动剂 DR激动剂激动剂 非麦角类非麦角类 普拉克索 吡贝地尔导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化 麦角类麦角类 溴隐亭 培高利特多巴胺（多巴胺（DA）受体激动剂）受体激动剂延缓长期服用L-DA所致运动波动症状可以减少L-DA的用量延缓L-DA不良反应的发生合用L-DA直接刺激DA受体, 长期的持续刺激，非L-DA的脉冲式刺激多巴胺（多巴胺（DA）受体激动剂）受体激动剂l吡贝地尔缓释片（泰舒达）吡贝地尔缓释片（泰舒达）l作用于D2 、D3 受体l

14、早期单用，中晚期L- DAl单一用药：单一用药：150250mg/日,分3到5次服用。l合用合用L- DA ： 50150mg/日（每250mg L- DA大约需50mg吡贝地尔），剂量可三天增加一片。多巴胺（多巴胺（DA）受体激动剂）受体激动剂l药代动力学：药代动力学：1h达峰浓度， t1/2为6.9h，主要经肾排泄l禁忌症：禁忌症：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期妇女 慎用l不良反应：不良反应：胃肠道反应、昏睡、幻觉、体位性低血压l药物相互作用：药物相互作用：与抗精神病药物（不包括氯氮平）之间存在拮抗作用 ，可以导致或者加重精神紊乱 多巴胺（多巴胺（DA）受体激动剂）受体激动

15、剂l普拉克索片（森福罗）普拉克索片（森福罗）l可单独使用或与L-DA联用l作用于D2 、D3 受体l用法：用法：初始剂量0.375mg/日，每57天逐步增加剂量至维持剂量：0.375-4.5mg/天l药代动力学：药代动力学：13h达峰浓度， t1/2为812h，主要经肾排泄MAO及及COMT抑制剂抑制剂l脑内DA降解需要两种酶 单胺氧化酶(MAO) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT) lL-DA 在外周主要通过两条途径代谢 多巴脱羧酶将L-DA 转化为DA而失效 COMT 将L-DA转化为3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。单胺氧化酶单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂）抑制剂抗抑郁、抗PD

16、抗抗PDMAO-A抑制剂抑制剂20%非选择性非选择性MAO 抑制剂抑制剂MAO-B抑制剂抑制剂80%干酪效应干酪效应促进血中去甲肾上腺素蓄积,使血压升高,并可导致高血压危象单胺氧化酶单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂）抑制剂1减少脑内减少脑内内源、外源性内源、外源性DA的分解的分解2阻滞突触前阻滞突触前DA能神经元能神经元对对DA的的再摄取再摄取3加速加速DA合成合成早期单用可推迟早期单用可推迟L-DA的使用时间的使用时间早期加用维生素早期加用维生素E可延缓病情进展可延缓病情进展合用可增强合用可增强L-DA疗效，减少其用量疗效，减少其用量延缓延缓DA降解产生的自由基降解产生的自由基单胺氧化酶单胺

17、氧化酶B（MAO-B）抑制剂）抑制剂l司来吉兰司来吉兰l用法：用法：2.5-5.0mg,每日2次，应早、中午服用（易失眠）l药代动力学药代动力学：0.5h达峰浓度， t1/2为1.6h，经肝脏代谢l禁忌症：禁忌症：胃及十二指肠溃疡，不稳定高血压，心律失常，严重心绞痛或精神病患者慎用l不良反应：不良反应：单用耐受性好，但可增加L-DA的副反应l药物相互作用：药物相互作用：禁与5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRI)合用抑制抑制L-DA外周代谢外周代谢-常规剂量常规剂量抑制抑制DA脑内代谢脑内代谢-极大剂量极大剂量儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂恩他卡朋恩他卡朋

18、抑制抑制L-DA外周代谢外周代谢抑制抑制DA脑内代谢脑内代谢托卡朋托卡朋儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂l恩他卡朋（珂丹）恩他卡朋（珂丹）l药理作用：药理作用：可逆、特异性、主要作用于外周的COMT抑制剂l用法：用法：每次100-200mg，与L-DA同服，也可少于L-DA的服用次数，单用无效l药代动力学：药代动力学： 1h达峰浓度， t1/2为30minl不良反应：不良反应：腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂应用应用 加用可使加用可使“开开”的时间的时间延长达延长

19、达16%“关关”的时间的时间缩短达缩短达24%恩他卡朋恩他卡朋注意注意 也可使也可使多巴胺能多巴胺能不良反应增加不良反应增加异动症异动症恶心恶心幻觉幻觉儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂l托卡朋（答是美）托卡朋（答是美）l每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/dl每天第1次与复方L-dopa制剂同时服用，之后间隔6h服用l可单独服用l可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能帕金森病的分期帕金森病的分期0期 无症状1期 单侧受累1.5期单侧躯干受累2期 双侧受累，无平衡障碍2.5期轻微双侧受累，后拉试验可恢复3期 轻中度双侧受累，某种姿势不稳，

20、独立生活4期 严重残疾，仍可独自行走或站立5期 无帮助时只能坐轮椅或卧床早期中期lHoehn和Yahr分期-平均病程 1期：3年 2期：6年 3期：7年 4期：9年 5期：14年晚期早期帕金森病治疗早期帕金森病治疗无智能减退65岁1.非麦角类非麦角类DAs2.MAO-B3.金刚烷胺金刚烷胺4.复方左旋多巴复方左旋多巴COMT5.复方左旋多巴复方左旋多巴65岁有智能减退首选首选复方左旋多巴复方左旋多巴加用加用DAs加用加用MAO-BCOMT抑制剂抑制剂+ 无智能减退65岁1.非麦角类非麦角类DAs2.MAO-B 或或+维生素维生素E3.金刚烷胺金刚烷胺 或抗胆碱能药或抗胆碱能药4.复方左旋多巴复

21、方左旋多巴COMT5.复方左旋多巴复方左旋多巴苯海索尽可能不用苯海索尽可能不用中期帕金森病治疗中期帕金森病治疗症状改善不明显DAsMAO-B金刚烷胺金刚烷胺抗胆碱药物抗胆碱药物添加左旋多巴添加左旋多巴低剂量低剂量复方左旋多巴复方左旋多巴症状改善不明显增加左旋多巴剂量增加左旋多巴剂量添加添加DAs添加添加MAO-B添加金刚烷胺添加金刚烷胺添加添加COMT早期用药早期用药中期用药中期用药晚期帕金森病治疗晚期帕金森病治疗-运动并发症运动并发症餐前餐前1h或餐后或餐后1.5h服药服药调整蛋白饮食调整蛋白饮食标准片换为控释片标准片换为控释片总量不变，减少单剂量，增加次数总量不变，减少单剂量，增加次数增加