抗血小板药物抵抗的现象和应对策略

1、抗血小板药物抵抗的现象和应对策略抗血小板药物抵抗现象抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)临床抗血小板药物抵抗抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症实验室抗血小板药物抵抗抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制抗血小板药物抵抗的实验室依据人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在存在差异差异Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13抗血小板药物抵抗的临床意义Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003;

2、41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高增高尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)P=0.01N=967Circulation 2002;105:16501655抗血小板药物抵抗的临床意义AR病人临床心血管事件发生率增高增高*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性CR发生率及临床意义Meta分析2525项研究项研究36883688例冠脉支架术后例冠脉支架术后病人病人 CR发生率21% (95% CI:17%25%)亚急性血栓亚急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11临床缺血事件临床缺血事件 OR=1

3、2.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001心肌坏死心肌坏死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07所有事件所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑Drug Safety 2006,29:769-784Siller-Matula JM等发现奥美拉唑奥美拉唑对氯吡格雷抑制血小板的减效作用并未出现在使用埃索美拉埃索美拉唑唑及泮泮托拉唑托拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）。抗血小板药物抵抗与基因多态性COX-1-COX-2CYP2C193A4n研究靶点

4、多n多为单基因研究n目前仍无确切证据ADP受体受体P2Y12ADP受体受体P2Y1抗血小板药物抵抗的检测常用检测方法： 血流状态检测：PFA-100 代谢产物： TXB2 ，11-脱氢TXB2 电学特性：WBA 光学特性：比浊法、VerifyNow 膜糖蛋白：流式细胞术新型血小板功能检查设备(POCT)PFA-100(Platelet Function Assay)VerifyNow抗血小板药物抵抗的应对策略去除外因去除外因替代治疗替代治疗加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等)其他抗血小板药(西洛他唑, 普拉格雷等)抗凝治疗(LMWH等）强化治疗强化治疗停用拮抗药物(布洛芬、PP

5、I等)戒烟、消炎、控制血糖等总体思路：P=0.041P=0.56N=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106增加氯吡格雷负荷量：ARMYDA-2研究抗血小板药物抵抗的应对策略30天MACE减少而血肿未增加氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功随机化2h血小板功能测定：血小板功能测定：光学光学比浊法比浊法及及VerifyNowEur Heart J 2007; 28: 1814-9. 增加氯吡格雷维持量：ISA

6、R-CHOICE-2研究抗血小板药物抵抗的应对策略150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位作用单位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. ISAR-CHOICE-2结果：抗血小板药物抵抗的应对策略三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑双联三联三联双联降低降低P2Y12反应单位反应单位增加血小板抑制率增加血小板抑制率p=0.011(%)Han YL. TCT 2007抗血小板药物抵抗的应对策略三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）Lee SW. Am J Cardiol. 2005

7、;95(7):859-62 P=0.61BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：氯吡格雷 西洛他唑（无差别）经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：普拉格雷抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：普拉格雷（TIMI44）与氯吡格雷600mg负荷剂量相比，普拉格雷60mg有更强的血小板抑制能力CVD/MI/CVA Major BleedingHR 0.80(0.69-0.93) p=0.003HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.

8、02HR 1.37 (0.95-1.99) p=0.09HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34N=12844N=6461N=5743CLOPIDOGRELPRASUGREL普拉格雷优于氯吡格雷且更安全TIMI38抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：替卡格雷（PLATO）可逆的可逆的P2Y12受受体拮抗剂体拮抗剂无需无需P450转换转换直接发挥作用直接发挥作用抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：替卡格雷（PLATO）30天及天及1年的一级终点事件累积发病率年的一级终点事件累积发病率宁波市第一医院病例CASE1：男性，46岁PCI术

9、后6个月，术后用药：ASA 0.1 + Plavix 75mg检测血小板功能ARU 578，PRU 272 同时存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗，考虑很可能为药物依从性差导致，追问患者服药情况，表示近期经常遗漏。连续服用一周复查， ARU 462，PRU 198 *ARU：阿司匹林反应单位，阿司匹林的药物反应性，正常值550。（VerifyNow检测） PRU：P2Y12反应单位，氯吡格雷的药物反应性，正常值220。（VerifyNow检测） 宁波市第一医院病例CASE2：男性，39岁PCI术后2年，胸痛1小时入院2年前LAD95%狭窄，植入支架一枚（Cypher 3.528mm）术后用药：ASA

10、0.1 + Plavix 75mg（未停用） 宁波市第一医院病例CASE2：本次入院后行冠脉造影：支架内血栓（极晚期）抽吸导管行血栓抽吸后，以高压球囊扩张，重复造影血流恢复TIMI3级术后用药：ASA 0.1 + Plavix 150mg 宁波市第一医院病例CASE2： 2个月后VerfyNow检测血小板功能：ARU470，PRU292，相隔一周重复检测PRU仍为319，血小板抑制率0% 靠虑存在氯吡格雷抵抗（CR）调整用药ASA 0.1 +普拉格雷10mg 2周后复查PRU=5，血小板抑制率98% 随访至今（14个月）无事件 宁波市第一医院病例CASE3：男性，63岁，3年内先后植入支架4枚

11、，LAD 1，RCA 3术后用药：ASA 0.1 + Plavix 75mg（未停用） 本次LAD极晚期支架内血栓（图略），予行PCI处理。术后用药：ASA 0.1 + Plavix 75mg 1周后检测血小板功能，ARU441，PRU302考虑存在氯吡格雷抵抗调整为ASA 0.1 + Plavix 75mg + Cilostazol 50mg1周后复查PRU为203，随访至今无事件（10个月） 宁波市第一医院的经验抗血小板药物抵抗的检测：检测对象：检测对象：建议以下人群在服用抗血小板药物时行药物反应性检测女性糖尿病患者吸烟者PCI术后患者，尤其植入左主干支架，长支架，多个支架ACS患者检测方法：检测方法：为避免操作干扰引起血小板体外激活，检测方法最好选用快速自动检测仪，如VerifyNow、PFA-100等，均有很好的可重复性。宁波市第一医院使用VerifyNow 宁波市第一医院的经验抗血小板药物抵抗的应对策略：提高用药依从性是提高用药依从性是首要条件首要条件阿司匹林抵抗：阿司匹林抵抗：避免服用避免服用NASID类药物类药