三、四代头孢菌素能否有效治疗产ESBL肠杆菌感染

1、三、四代头孢菌素能否有效三、四代头孢菌素能否有效治疗产治疗产ESBL肠杆菌感染？肠杆菌感染？ 1940年，首先在大肠埃希菌发现青霉素年，首先在大肠埃希菌发现青霉素酶，酶，1956年，在芽孢杆菌发现头孢菌素年，在芽孢杆菌发现头孢菌素酶，酶，90年代产年代产内酰胺酶肠杆菌菌愈演内酰胺酶肠杆菌菌愈演愈烈。而愈烈。而内酰胺酶也由普通酶进展至内酰胺酶也由普通酶进展至广谱酶广谱酶(ESBL) 产产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重害严重 我国我国CHINET细菌耐药性监测结果显示：细菌耐药性监测结果显示：产产ESBL肠杆菌对三、四代头孢菌素的肠杆菌对三、四代头孢菌素的耐药率

2、高达耐药率高达85.8%和和36.9%面对产面对产ESBL肠杆菌感染的挑战，三、四代头孢是肠杆菌感染的挑战，三、四代头孢是否能从容应对？否能从容应对？2005年年-2009年年CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测产产ESBL菌株检出率菌株检出率(%)1.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2006;6(5):289-295. 2.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2008;8(1):1-9. 3.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 4.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.

3、2009;9(5):321-329. 5.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334. 产产ESBL肠杆菌血流感染患者肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达天死亡率高达38.2%Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 对意大利某医院对意大利某医院1999年年1月月-2004年年12月月186例产例产ESBL肠杆菌肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者血流感染患者的回顾性队列研究，患者采用的回

4、顾性队列研究，患者采用-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗霉烯治疗死亡率死亡率头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢吡肟头孢吡肟氨曲南氨曲南阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦阿米卡星阿米卡星 亚胺培南亚胺培南敏感率敏感率(%)Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138. 产产ESBL肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率明显下降，但对亚胺培南依然肺炎克雷伯菌对大多数抗菌

5、药物的敏感率明显下降，但对亚胺培南依然高度敏感高度敏感对对2005-2007年自年自Milad 医院入院时间医院入院时间48h患者检出的患者检出的202株肺炎克雷伯菌中产株肺炎克雷伯菌中产ESBL菌株检出率及敏感率调查菌株检出率及敏感率调查 产产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，对多种抗菌药物耐药肠杆菌检出率逐渐上升，对多种抗菌药物耐药 产产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重 面对以上产面对以上产ESBL肠杆菌感染的挑战，传统第三、四代头肠杆菌感染的挑战，传统第三、四代头孢菌素能否有效治疗产孢菌素能否有效治疗产ESBL肠杆菌感染？肠杆菌感染？研究显示：采用第三

6、代头孢菌素治疗是产研究显示：采用第三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的肠杆菌感染的独立危险因素，且明显增加患者死亡率独立危险因素，且明显增加患者死亡率而第四代头孢菌素治疗产而第四代头孢菌素治疗产ESBL肠杆菌感染患者的疗效不佳，肠杆菌感染患者的疗效不佳，患者治疗失败率高患者治疗失败率高Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723在院内感染中，在院内感染中，G-菌耐药问题日趋严重菌耐药问题日趋严重据英国统计：据英国统计：ICU中，肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌中，肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌对第三代头孢菌素耐药率较高对第三代头孢菌素耐药率较高

7、因为很难区分定植与感染，所以目前对产因为很难区分定植与感染，所以目前对产ESBL菌感菌感染的危险因素和临床意义的阐述仍然存在争议染的危险因素和临床意义的阐述仍然存在争议Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723阐明产阐明产ESBL大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危险因素和死亡率险因素和死亡率一项由北京协和医学院执行的回顾性单中心研究一项由北京协和医学院执行的回顾性单中心研究数据来源于：数据来源于：1997年年1月至月至1999年年12月因大肠埃希氏菌或肺月因大肠埃希氏菌或肺炎克雷伯菌感染入院就诊

8、患者的临床微生物学报告炎克雷伯菌感染入院就诊患者的临床微生物学报告研究目的研究目的研究设计研究设计Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723变量变量ESBL(+) n=23ESBL(-) n=62P值值既往使用抗菌药物既往使用抗菌药物19420.176既往使用既往使用内酰胺类内酰胺类14260.120既往使用头孢菌素既往使用头孢菌素1317

9、0.013既往使用三代头孢菌素既往使用三代头孢菌素12130.005既往使用其他抗菌药物既往使用其他抗菌药物131.000敏感菌株被杀灭，仅敏感菌株被杀灭，仅存活耐药菌株存活耐药菌株三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物压力的主要药物本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少菌株出现；因此，为了减少细菌耐药，应限制头孢菌素的应用细菌耐药，应限制头孢菌素的应用Bin Du,et al. Intensive Care Med .2

10、002;28:17181723Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723多变量回归分析显示，既往使用多变量回归分析显示，既往使用 三三代头孢菌素治疗是导致患者产代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素肠杆菌感染的独立风险因素OR=4.146(95% CI:1.448-11.875,P=0.008)Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723风险因素风险因素存活存活(n=64)死亡死亡(n=21)95%CIP值值未充分治疗未充分治疗7(10.9%)7(33.3%)4

11、.701 (1.227, 13.514)0.016采用三代头孢菌素采用三代头孢菌素治疗治疗26(40.6%)14(66.7%)2.923 (1.038, 8.232)0.038采用亚胺培南治疗采用亚胺培南治疗18(28.1%)1(4.8%)0.128 (0.016, 1.024)0.033治疗失败治疗失败8(12.5%)15(71.4%)17.500 (5.260, 58.226)0.000 死亡的患者中，采用三代头孢菌素治疗的患者占死亡的患者中，采用三代头孢菌素治疗的患者占66.7%；而采用亚胺培南治疗的患者仅；而采用亚胺培南治疗的患者仅占占4.8% 数据还显示，采用三代头孢菌素治疗的数据还

12、显示，采用三代头孢菌素治疗的40例患者，其中例患者，其中14例例(35%) 死亡；而采用亚胺培死亡；而采用亚胺培南治疗的南治疗的19患者，仅患者，仅1例例(5.3%)患者死亡患者死亡Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 采用三代头孢菌素治疗采用三代头孢菌素治疗,患者死亡率患者死亡率明显增加明显增加死亡率死亡率14/407/45P=0.038 采用亚胺培南治疗采用亚胺培南治疗,患者死亡率患者死亡率明显下降明显下降死亡率死亡率1/1920/66P=0.033死亡率死亡率(%)2/71/13N=8523例产例产ESBL肠杆菌既往使用抗菌

13、药物情况：肠杆菌既往使用抗菌药物情况： 7例采用第三代头孢菌素治疗，例采用第三代头孢菌素治疗， 13例采用亚胺培南治疗例采用亚胺培南治疗Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723亚胺培南治疗产亚胺培南治疗产ESBL肠杆菌的优肠杆菌的优势与其对各种势与其对各种内内酰胺酶酰胺酶(包括包括ESBL和和AmpC酶酶)的稳的稳定性密切相关定性密切相关Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemoth

14、erapy.2003;47(11):3442-3447 ICU中，院内肺炎是院内感染最常见的疾病，发病率为中，院内肺炎是院内感染最常见的疾病，发病率为10-25%，病死率高达，病死率高达22-71%，所以在明确诊断前，足量，所以在明确诊断前，足量的广谱抗菌素经验性治疗是至关重要的的广谱抗菌素经验性治疗是至关重要的 头孢吡肟是四代头孢菌素，虽然既往有小样本研究对比了头孢吡肟是四代头孢菌素，虽然既往有小样本研究对比了头孢吡肟与其他头孢菌素治疗社区获得性下呼吸道感染的头孢吡肟与其他头孢菌素治疗社区获得性下呼吸道感染的疗效，但目前尚缺乏研究证实头孢吡肟治疗院内肺炎的疗疗效，但目前尚缺乏研究证实头孢吡肟

15、治疗院内肺炎的疗效效G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447目的目的uICU中，比较头孢吡肟和亚胺培南治疗有或无机械通气院内肺炎患者中，比较头孢吡肟和亚胺培南治疗有或无机械通气院内肺炎患者的疗效的疗效设计设计u一项随机、对照、开放性、双盲研究一项随机、对照、开放性、双盲研究u符合标准的患者，随机给予头孢吡肟符合标准的患者，随机给予头孢吡肟(n=108,2g,每天每天3次次)或亚胺培南或亚胺培南 (n=101,500mg,每天每天4次次)治疗治疗主要终点疗效评估指标：主要终点疗效评估

16、指标：临床应答率临床应答率安全性评估：安全性评估：所有至少接受一次治疗的患者，治疗期间每周所有至少接受一次治疗的患者，治疗期间每周2次，治疗次，治疗结束后结束后72小时内再评估一次小时内再评估一次 G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447病原体病原体亚胺培南亚胺培南(n=101)头孢吡肟头孢吡肟(n=108)G-菌菌55 (55)

17、59 (55%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌2923肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1618鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌812流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌35大肠埃希菌大肠埃希菌27其他其他1725G+菌菌8 (8%)8 (8%)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌66肺炎链球菌肺炎链球菌32其他其他1G-菌和菌和G+菌混合感染菌混合感染9 (8%)8 (8%)G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447亚胺培南治疗亚胺培南治疗ICU院内肺炎的临床有效率达院内肺炎的临床有效率达74%，治疗铜绿假单胞菌所致，治疗铜

18、绿假单胞菌所致院内肺炎的临床有效达院内肺炎的临床有效达72%临床有效率临床有效率23/3275/101采用四代头孢菌素治疗，近采用四代头孢菌素治疗，近1/3的产的产ESBL菌感染患者治疗失败菌感染患者治疗失败百分比百分比(%)N=234/130/1010/109/13(n=13)(n=10)G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447亚胺培南与头孢吡肟治疗产亚胺培南与头孢吡肟治疗产ESBL菌所致的院内肺炎，有效率相差菌所致的院内肺炎，有效率相差30%(100% vs 69.2%)患者基

19、线参数患者基线参数亚胺培南亚胺培南(n=101)头孢吡肟头孢吡肟(n=108)年龄年龄(岁岁)55185318血清肌酐血清肌酐(mol/L)116125110118 采用头孢吡肟治疗的患者，其中采用头孢吡肟治疗的患者，其中5例出现肾功能的改变例出现肾功能的改变(4例患者肾例患者肾功能进一步恶化，功能进一步恶化，1例患者出现间质性肾炎例患者出现间质性肾炎) 采用亚胺培南治疗的患者，未出现患者肾功能的改变采用亚胺培南治疗的患者，未出现患者肾功能的改变 头孢吡肟可能加重患者肾功能的损害。因此，对于肾功能不全头孢吡肟可能加重患者肾功能的损害。因此，对于肾功能不全的患者需慎用此药物治疗的患者需慎用此药物

20、治疗G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447l 本研究显示，对于产本研究显示，对于产ESBL菌所致院内肺炎，亚胺培南与菌所致院内肺炎，亚胺培南与头孢吡肟的有效率相差头孢吡肟的有效率相差30%(100% vs 69.2%)头孢吡肟治疗的肾功能不全患者，其肾功能可能进头孢吡肟治疗的肾功能不全患者，其肾功能可能进一步恶化一步恶化G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447目前产目

21、前产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，而产肠杆菌检出率逐渐上升，而产ESBL肠杆菌感染患者死亡肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重率高，危害严重面对产面对产ESBL肠杆菌感染，已有抗菌药物肠杆菌感染，已有抗菌药物(头孢菌素头孢菌素)已不能满足治疗所已不能满足治疗所需：头孢菌素增加产需：头孢菌素增加产ESBL肠杆菌感染风险，增加患者治疗失败率和肠杆菌感染风险，增加患者治疗失败率和死亡风险死亡风险研究显示：碳青霉烯类药物能有效治疗产研究显示：碳青霉烯类药物能有效治疗产ESBL肠杆菌感染，肠杆菌感染，是产是产ESBL肠杆菌感染的首选肠杆菌感染的首选如何解决？如何解决？碳青霉烯类治疗产碳青霉烯类治疗产ESBL

22、肠杆菌感染的临床有效率达肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率临床有效率(n=42) 左边数据来自左边数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等等2004年发表的一项研究年发表的一项研究(n=35)Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333采用碳青霉烯类治疗，产采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者肠杆菌感染患者14天病死率下降天病死率下降83% 一项前瞻性、观察性研究，对其中一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析肺炎

23、克雷伯菌菌血症患者的亚群分析 非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317病死率病死率(%)(n=42)(n=29)83%对产对产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者肺炎克雷伯菌菌血症患者14天及天及28天病死率进行多变量分析，结天病死率进行多变量分析，结果显示：使用碳青霉烯类治疗是降低患者病死率的独立因素果显示：使用碳青霉烯类治疗是降低患者病死率的独立因素Paterson D

24、L et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 死亡因素死亡因素P值值OR (95% CI)14天病死率天病死率全部因素全部因素碳青霉烯类治碳青霉烯类治疗疗0.0170.09 (0.010.65)Pitt菌血症评分菌血症评分0.0731.42 (0.972.08)入住入住ICU0.233.46 (0.4626.26)肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率碳青霉烯类治碳青霉烯类治疗疗0.0130.04 (0.0020.50)Pitt菌血症评分菌血症评分0.0951.45 (0.942.26)入住入住ICU0.322.8

25、9 (0.3523.90)死亡因素死亡因素P值值OR (95% CI)28天病死率天病死率全部因素全部因素入住入住ICU0.0056.90 (1.7826.69)菌血症前住院时菌血症前住院时间间0.0130.97 (0.940.99)碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗0.0500.28 (0.081.00)肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗0.0010.06 (0.010.33)菌血症前住院时菌血症前住院时间间0.0190.97 (0.940.99)入住入住ICU0.0854.18 (0.8221.31)多变量因素分析显示：多变量因素分析显示：血培养

26、阳性后血培养阳性后5天内使用碳青霉烯类治疗、入住天内使用碳青霉烯类治疗、入住ICU及疾病严重程度与产及疾病严重程度与产ESBL肺肺炎克雷伯菌菌血症患者的预后显著相关炎克雷伯菌菌血症患者的预后显著相关使用碳青霉烯类治疗显著增加患者生存率使用碳青霉烯类治疗显著增加患者生存率Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 变量变量死亡组死亡组(n=10)存活组存活组(n=61)P值值OR (95% CI)Pitt菌血症评分菌血症评分4.72.22.12.30.0061.5 (1.12.0)入住入住ICU8 (80)20 (33)0.01096.1 (1.426.8)碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗2 (20)40 (66)0.01210.2 (0.040.8)寒战寒战1 (10)25 (41)0.0810.2 (0.021.4)显著潜在疾病显著潜在疾病6 (60)48 (79)0.240.5 (0.21.5)先前住院时间先前住院时间16.6 16.436.650.