内科学白血病leu

1、血细胞分化模式图myeloblastpromyelocytemyelocytemetamyelocytebandneutrophilAdapted and modified from U Va website原始淋巴细胞原始淋巴细胞成熟淋巴细胞成熟淋巴细胞白血病的发病机理白血病的发病机理leukemic cells groupnormal cells group(正常血细胞群体正常血细胞群体)(白血病细胞群体白血病细胞群体) 正常造血衰竭正常造血衰竭 浸润组织和器官浸润组织和器官LeukemiaAcuteChronicLymphocyticMyelogenousBiphenotypicLymp

2、hocyticMyelogenousDifferentiation & Course Line InvolvementLine InvolvementMyelogenous发病机制发病机制白血病干细胞：白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等发病机制发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：基因组异常在白血病发病中起关键作用： 在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位 目前认为有两类基因突变在白

3、血病的发病机制中起重要作用： ：第一类突变累及酪氨酸激酶，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二类突变累及造血调控相关转录因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变发病机制发病机制“多次打击多次打击”学说学说（阶梯式发病机制） 对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常，两者合并作用方可导致白血病的发生： 在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO

4、基础上的再次遗传学异常 在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。nMIC分类 n 形态学+免疫学+细胞遗传学n好治吗？n治疗效果怎么样？n选择何种方案？外周血象外周血象生化全项生化全项染色体染色体融合基因融合基因免疫分型免疫分型胸部胸部X线片、线片、彩超（深部、浅表淋巴结）彩超（深部、浅表淋巴结）CT心电图心电图骨髓象分析骨髓象分析急性淋巴细胞白血病 L1 以小细胞为主 L2 以大细胞为主 L3 （Burkitt 型） 以大细胞为主，大 小较一致，细胞内 有空泡WHO分型分型WHOWHO分类的特点和与分类的特点和与FABFAB分类的区别：分类的区

5、别：WHO 分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种；WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞下限从30降为20，并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的AML”；WHO分型分型当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞20，也应诊断为AML；由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特

6、点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；WHO分型分型骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称； 幼稚淋巴细胞25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤； FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对 应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。AML m4 - Gum Hypertrophy实验室检查实验室检查急性淋巴细胞白血病 急性髓系白血病 ALLn原始细胞大小原始细胞大小 :小n细胞质细胞质: 少n染色质染色质: 致密n核仁核仁: 不清楚nAuer小体小体: 绝无A

7、ML n大n中等n细微, 花边状n明显n 50%出现实验室检查实验室检查2. 骨髓穿刺和活检骨髓穿刺和活检确定白血病确定白血病 (幼稚细胞幼稚细胞 30%)n通常细胞过多通常细胞过多1.增生I或II级，粒红比值M1-M42.某一系列的白血病细胞极度增生FAB30%（占NEC）,WHO 20%3.白血病裂孔现象 4.正常幼红细胞和巨核细胞减少5.白血病细胞形态异常，Auer小体见于急粒、急单、急粒单，但不见于急淋。实验室检查实验室检查3.细胞化学染色细胞化学染色a) 过氧化物酶 :- n* ALL阴性阴性n* AML阳性阳性原始粒细胞阳性实验室检查实验室检查b)过碘酸雪夫试验（过碘酸雪夫试验（P

8、AS) * ALL (+)(成块成块)* AML（-） ALL成块状阳性成块状阳性实验室检查实验室检查c)磷酸酯酶磷酸酯酶 :局灶阳性局灶阳性 (T-ALL) 急性单核细胞白血病，非特异性染色FCM免疫分型免疫分型基础基础FCM白血病免疫分型的基础：白血病免疫分型的基础：抗原（膜，细胞内）：表达于正常细胞抗原（膜，细胞内）：表达于正常细胞 不同分化阶段，不同系列不同分化阶段，不同系列 白血病细胞无特异的抗原标志白血病细胞无特异的抗原标志CD45/SSC参数：区分幼稚细胞群参数：区分幼稚细胞群AL诊断标准：幼稚细胞比例诊断标准：幼稚细胞比例20%： 早期阶段抗原阳性早期阶段抗原阳性 CD45弱表

9、达弱表达诊断技术诊断技术(免疫表型免疫表型)Cell红系：Glycophorin巨核细胞系CD41a CD41bCD61CD42b CD42c B-ALL B-ALL： CD34CD34、TdTTdT、CD10CD10 CD19 CD22 CD20 c/mIg CD19 CD22 CD20 c/mIg cCD79a/ cCD22cCD79a/ cCD22 T-ALL T-ALL： CD34CD34、TdTTdT、CD4/CD8CD4/CD8：双：双+ +、单、单+ + 泛泛T T标志缺失：标志缺失：CD2CD2、CD5CD5、CD7CD7、CD3CD3 cCD3cCD3AL检测常用的抗体检测常

10、用的抗体Pre-B-ALL,APL 伴 t(15;17) PML-RARa免疫分型CD33+ CD13+HLA-DR 和CD34 阴性共表达CD2 和CD9遗传学t(15;17)(q22;q12)变异型: t(11;17)(q23;q12) PLZF/RARa; t(5;17)(q32;q12) NPM/RARa; t(11;17)(q13;q12) NuMA/RARa急性早幼粒细胞白血病急性髓系白血病伴 t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO预后对化疗反应良好，完全缓解率高长期无病生存率高不良因素附加的染色体改变 如. 9q-CD56 +急性髓系白血病伴 t(8;21)(q22

11、;q22); AML1/ETO FISH检测融合基因急性髓系白血病伴 t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO急性髓系白血病伴 inv(16)(p13q22) 或t(16;16)(p13;q22); CBFb/MYH11形态学为急性粒-单核细胞白血病AML-M4异常的嗜酸粒细胞伴有粗大嗜碱颗粒。免疫表型：粒系和单核系标志原始细胞共表达CD2 预后良好典型病例典型病例n患者男性，25岁，既往体健，2周来无明显诱因发热，体温38.4-38.6 0C，乏力明显。体检：发热貌，心肺腹阴性，全身浅表淋巴结及肝脾不肿大。n血象：HGB：88g/L，WBC 78109/L，PTL:42109/L

12、骨髓象：增生明显活跃，原始细胞达95%，胞体明显大小不一，大细胞大于12微米，以大细胞为主，核畸形，染色质较粗，核仁清楚，一个或多个，仅偶见个别淋巴细胞及晚幼红细胞，不见巨核细胞，成熟红细胞形态大致正常。n其它： POX : PAS:+ NAP：+免疫分型：CD10、CD34、CD19、CD20、CD22、HLA-DR阳性染色体检查：Ph+融合基因检查：bcr/abl P190阳性,P210阴性这个大学生患什么病？（诊断）治疗方案？预后？如何向家属交代患者病情？Signs & SymptomBRTBMRT增增 生生 活活 跃跃增增 生生 低低 下下BM Biopsy幼红细胞幼红细胞AN

13、C50%50%Blast ANCBlast NEC 30 30AML %NECMDS 30 30M1 M2 M4 M5M6G0G1early Smid Slate SG2, MG1MG2SG0Quiescent cells陈竺院士陈竺院士 陈赛娟陈赛娟 院士院士 王振义院士王振义院士 Algorithm for the treatment of AMLFigure 78.3. Risk assessment for adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Clinical, immunophenotypic, and cytogenetic feat

14、ures may be combined with the initial response criteria to classify patients at high risk or low risk for disease relapse. CR, complete remission; WBC, white blood cell. 慢粒外周血涂片慢粒骨髓涂片 慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病概述概述n是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。n细胞形态类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟、功能

15、不全的细胞。绝大多数起源于B细胞。慢淋临床表现n老年多见，男略多于女，我国少见老年多见，男略多于女，我国少见n早期乏力疲倦，食欲降低、消瘦、低热、盗汗早期乏力疲倦，食欲降低、消瘦、低热、盗汗、贫血等表现、贫血等表现n淋巴结肿大突出，淋巴结肿大突出，无压痛，质地中等，可移动无压痛，质地中等，可移动 n轻至中度脾肿大，轻度肝大，胸骨痛不明显轻至中度脾肿大，轻度肝大，胸骨痛不明显n晚期患者可出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜晚期患者可出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜紫癜n易并发感染，可合并自身免疫性溶血性贫血易并发感染，可合并自身免疫性溶血性贫血淋巴结肿大肝脾肿大颈部淋巴结实验室检查实验室检查n血象血

16、象:淋巴细胞绝对值淋巴细胞绝对值5109/Ln骨髓象骨髓象:增生活跃，以成熟淋巴细胞为主增生活跃，以成熟淋巴细胞为主n免疫分型：免疫分型： B细胞细胞CD5、CD19、CD20阳性，阳性，CD10、CD22阴性阴性T细胞细胞CD2、CD3、CD8阳性，阳性，CD5阴性阴性n染色体：染色体：B细胞细胞+12，14q+阳性，阳性，T细胞细胞n基因突变基因突变涂片：慢性淋巴细胞性白血病 诊断诊断n临床表现乏力，消瘦，或有贫血，出血+外周血持续性单克隆性淋巴细胞n骨髓中淋巴细胞大于等于40%n结合免疫学标记n排除继发性淋巴细胞增多鉴别诊断鉴别诊断n病毒感染引起的淋巴细胞增多n淋巴瘤细胞白血病n幼淋巴细

17、胞白血病n毛细胞白血病n伴循环绒毛淋巴细胞的白血病慢淋Binet分期nA A 血和骨髓中淋巴细胞增多，血和骨髓中淋巴细胞增多，3 3个区域的淋巴组织肿大，个区域的淋巴组织肿大，中位存活期中位存活期1010年年nB B 血和骨髓中淋巴细胞增多，血和骨髓中淋巴细胞增多， 3 3个区域的淋巴组织肿大个区域的淋巴组织肿大，中位存活期，中位存活期7 7年年nC C 除与除与B B期相同外，有贫血（男期相同外，有贫血（男Hb Hb 120g/L120g/L，女，女110g/L110g/L）或）或PltPlt100 100 l0l09 9L L，中位存活期，中位存活期2 2年年CLL治疗n化学治疗化学治疗n

18、放射治疗放射治疗n感染并发症治疗感染并发症治疗CLL治疗nA期患者不需治疗，定期复查即可期患者不需治疗，定期复查即可nB期，如有足够的正常外周血细胞且无症状，也多期，如有足够的正常外周血细胞且无症状，也多不治疗不治疗nC期应予化疗期应予化疗n治疗指征：治疗指征：n体重减少体重减少10%、极度疲劳、发热、盗汗、极度疲劳、发热、盗汗n进行性脾大进行性脾大n淋巴结肿大淋巴结肿大n进行性淋巴细胞增生进行性淋巴细胞增生n自身免疫性贫血和血小板对激素治疗的反应性较自身免疫性贫血和血小板对激素治疗的反应性较差差n骨髓进行性衰竭骨髓进行性衰竭化疗n最 常 用最 常 用 苯 丁 酸 氮 芥苯 丁 酸 氮 芥 （

19、 C L B ） ，） ，610mg/d，口服，口服n氟 达 拉 滨 （氟 达 拉 滨 （ f l u d a r a b i n e ） ，） ，2530mg/m2.d，5d，每，每4周重复一次周重复一次放疗放疗n用于淋巴结肿大伴压迫或化疗后淋巴结缩小用于淋巴结肿大伴压迫或化疗后淋巴结缩小不明显不明显并发症治疗并发症治疗n感染：抗感染，静脉丙种球蛋白感染：抗感染，静脉丙种球蛋白n合并合并AIHAAIHA或血小板减少，用糖皮质激素或血小板减少，用糖皮质激素免疫治疗免疫治疗n阿来组单抗:CD52n利妥昔单抗;CD20预后nCLL：病程不一，平均：病程不一，平均34年，可长达年，可长达10余年余年

20、Why could leukemia not be cured by chemotherapy?Chemotherapy 化疗化疗Radiotherapy 放疗放疗 Immunotherapy 免疫治疗免疫治疗 Male 19 Diagnosis: Acute lymphocytic leukemia Choice of Treatment: Maarten van der WeijdenMaarten van der Weijden wins 10 km swim at Beijing Olympics2008年北京奥运会年北京奥运会10公里游泳冠军公里游泳冠军造血干细胞移植造血干细胞移植5

21、 5年后年后E. Donnall Thomas 1990Hematopoietic Stem Cell Transplantation 诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖The Nobel Prizefor his discoveries concerning stem cell transplantation What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要内容主要内容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patient

22、s 定定 义义供者的选择供者的选择移植的基本原理移植的基本原理 预预 处处 理理 What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要内容主要内容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patients 定定 义义供者的选择供者的选择移植的基本原理移植的基本原理 预预 处处 理理CirculatingbloodThymusLymphnodesSpleenBonemarrowDefinition of HSC造血干细胞的

23、特点之一自我更新Lymphold progenitor cellT lymphocyteNatural killer cellB lymphocyteDendritic cellMonocyteErythrocytesEosinophilBasophilMegakaryocyteMyeloid progenitor cellPlateletsNeutrophilBoneBone graftMarrowHematopoietic stem cellMultipotential stem cellDefinition of HSC造血干细胞的特点之二分化潜能Stem Cells 干细胞干细胞Def

24、inition of HSCT造血干细胞移植的定义Donor 供者供者Recipient 受者受者Stem Cells Transplantation 造血干细胞移植造血干细胞移植 What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要内容主要内容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patients 定定 义义供者的选择供者的选择移植的基本原理移植的基本原理 预预 处处 理理cD PD QD RBCAclass I

25、IHLA class IB1 A1B1B1A1B3B5B4A1cD PD QD RBCAHLA class I IHLA class IB1 A1B1B1A1B3B5B4A1供者供者 Donor患者患者 RecipientLooking for a Donor供者的选择HLA（人类白细胞抗原（人类白细胞抗原 ）Human leukocyte antigens (MHC proteins)Three Most Important Antigens LeukocyteDR-A-B-DQ-DPC-3 most importantAntigens for tissuematchingLooking f

26、or a Donor供者的选择HLA配型配型No conflict: all marker molecules matchTypes of Stem Cell Transplantation 造血干细胞移植的分类造血干细胞移植的分类Patient 自体造血干细胞移植 AutologousPatient DonorNo conflict: all marker molecules matchIdentical twin donor 同基因造血干细胞移植 SyngeneicPatient DonorConflict: only some marker molecules matchUnrelate

27、d donor 非血缘异基因造血干细胞移植AllogeneicPatient DonorConflict: only some marker molecules matchRelated donor 血缘异基因造血干细胞移植AllogeneicPatient DonorTypes of Stem Cell Transplantation 造血干细胞移植的分类造血干细胞移植的分类 What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要内容主要内容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patients 定定 义义供者的选择供者的选择移植的基本原理移植的基本原理 预预 处处 理理High-doseRadiationHigh-doseChemotherapyLymphocytesdestroyedCancercellsdestroyedPreparing Patients for Transplants预处理预处理 Cy/TBI Space-make 形成移植空间形成移植空间