原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)课件

1、原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)1第一页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)2第二页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)3第三页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)4原料药质量原料药质量(zhling)控制体系控制体系 生产过程生产过程(guchng)控控制制 终产品终产品(chnpn)控制控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制环境控制环境控制过程控制过程控制 工艺参数工艺参数中间体控制中间体控制前前 言言第四页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)5二、原料药生产工艺资料二、原料药生产工艺资料(zlio)要求解要求解读读第五页，共五十一页。原

2、料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)63.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第六页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)73.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第七页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)8步骤1步骤2步骤4 中间体4（化学名称，分子式）步骤3 质控点1步骤5精制 终产品（粗品）（化学名称，分子式） 终产品（化学名称，分子式）. SM1（化学名称，分子式）NNHO SM2（化学名称，分子式）CHONH2REt2NNH2N, N-二乙基乙二胺，C6H16N2 中间体3（化学

3、名称，分子式）CHNH2RNNEt2NNOCO2tBu 中间体1（化学名称，分子式）溴乙酸叔丁酯 ，C6H11BrO2BrCO2tBu质控点3质控点4. 中间体2（化学名称，分子式）质控点2步骤1：ZnBr2，CH2Cl2 / 5060，23h步骤2：Pd/C-H2，甲苯步骤3：甲苯，NMP/ 加热回流 46h步骤4：CDI，甲醇 / 步骤5：浓硫酸，浓硝酸 精制：异丙醇，乙酸乙酯/ 室温，1.5MPa，1012h/ / 第八页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)93.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第九页，共五十一页。原料药生产工艺

4、及特性鉴定(黄晓龙)10成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)113.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十一页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)123.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十二页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)133.2.S.2 3.

5、2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十三页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)143.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十四页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)153.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十五页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)163.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十六页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)173.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(s

6、hngchn)(shngchn)信息信息第十七页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)183.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十八页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)193.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第十九页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)203.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息.参 数 控 制 范 围最 佳 反 应 条 件最 佳 反 应 条 件收 率收 率条 件 变 化条 件 变 化参 数 控 制 范

7、围第二十页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)213.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十一页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)223.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十二页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)233.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十三页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)243.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十四页，共五

8、十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)253.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十五页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)263.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十六页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)273.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十七页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)283.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十八页，共五十一页。原料药生

9、产工艺及特性鉴定(黄晓龙)293.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息第二十九页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)30三、特性鉴定资料要求三、特性鉴定资料要求(yoqi)解解读读第三十页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)313.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴鉴定定第三十一页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)323.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定第三十二页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)333.2.S.3 3.2.S.3 特性

10、特性(txng)(txng)鉴定鉴定第三十三页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)343.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定第三十四页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)353.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴鉴定定第三十五页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)363.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴鉴定定第三十六页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)373.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定第三十七页，共五十一页。原料

11、药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)383.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2第三十八页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)393.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定NCH3NH3O2NCNOH2+Catalyst+NCH3NCH3NCNNCOOHNCONH2第三十九页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)403.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定NCOOHNCNNCNNCONH2第四十页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)

12、413.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定NCH3NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2第四十一页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)423.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴鉴定定NCONHNH2NCOOHNCONHNHCONNNNHNNHNNNNNNNH2+？第四十二页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)433.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定NCOOHNCONH2NCONHNH2第四十三页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)44

13、3.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定异烟肼杂质异烟肼杂质(zzh)情况分析表情况分析表第四十四页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)453.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴定鉴定异烟肼杂质异烟肼杂质(zzh)情况分析表（续）情况分析表（续）第四十五页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)463.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鉴鉴定定第四十六页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)47四、存在四、存在(cnzi)的问题的问题 工艺信息部分工艺信息部分 起始原料选择不当起

14、始原料选择不当 工艺描述过于简略工艺描述过于简略 关键工艺与参数未作深入研究与确认关键工艺与参数未作深入研究与确认 过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制制 注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模 未提供工艺验证未提供工艺验证(ynzhng)方案和验证方案和验证(ynzhng)报告报告/批生产记录批生产记录样稿样稿第四十七页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)48 特性鉴定部分存在的问题特性鉴定部分存在的问题未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水/

15、结晶结晶溶剂或者多晶型溶剂或者多晶型 ）进行完整的确证进行完整的确证缺乏缺乏(quf)对杂质谱及其来源进行分析对杂质谱及其来源进行分析未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据度制定提供依据第四十八页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)49 附件附件(fjin)2格式格式CTD格式：不仅是格式的格式：不仅是格式的简单变化，其实质在于有效落实了全面系统的简单变化，其实质在于有效落实了全面系统的质量控制的理念。质量控制的理念。 生产工艺资料应全面反映工艺研发的过程生产工艺资料应全面反映工艺研发的过程与结果，以充分证明生产工艺的大生产可行性与结果，以充分证明生产工艺的大生产可行性与可控性。与可控性。 特性鉴定部分突出了对杂质谱的分析与定性特性鉴定部分突出了对杂质谱的分析与定性研究，为杂质的准确控制奠定了基础。研究，为杂质的准确控制奠定了基础。第四十九页，共五十一页。原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)50第五十页，共五十一页。原料药生产工艺及特