病生课件——发热

1、第六章第六章 发热发热(Fever)本章主要讲授：本章主要讲授：发热概念发热概念内源性致热原内源性致热原发热的体温调节机制发热的体温调节机制发热时的代谢与功能的改变发热时的代谢与功能的改变重点：重点： 发热发热 内生性致热原（概念及种类）内生性致热原（概念及种类） 发热的机制（过程）发热的机制（过程） 发热的时相发热的时相难点：发热中枢的调节介质难点：发热中枢的调节介质 正常成人体温维持在正常成人体温维持在37.037.0左右。左右。 波动幅度一般不超过波动幅度一般不超过11。 第一节第一节 概述概述Homeostasis (36 37） Activates heat-loss center

2、in hypothalamus Skin blood vessels constrict Skeletal muscles activated, shivering begins Skin blood vessels dilate Sweat glands activated Imbalance Imbalance Body temperature decreases Hot stimulus Blood warmer than set point Cold stimulus Blood cooler than set point Body temperature increases 调定点调

3、定点(set point) 在视前区下丘脑前部在视前区下丘脑前部（preoptic anterior hypothalamuspreoptic anterior hypothalamus，POAHPOAH） 与恒温器相类似的调定点。与恒温器相类似的调定点。对体温信息有调节整合功能的部位对体温信息有调节整合功能的部位体温升高体温升高=发热发热？生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、 精神紧张精神紧张 病理性体温升高：病理性体温升高： 发热（发热（调节性体温升高调节性体温升高 ） 由于致热原的作用，使体温调定点上由于致热原的作用，使体温调定点上移而引起调节性体温升

4、高（超过移而引起调节性体温升高（超过0.50.5）。）。体温主动升高。体温主动升高。 过热（过热（非调节性体温升高非调节性体温升高） 体温调定点不变，而是体温调解功体温调定点不变，而是体温调解功能障碍、散热功能障碍或产热功能异常，能障碍、散热功能障碍或产热功能异常，体温调节机构不能将体温控制在调定点相体温调节机构不能将体温控制在调定点相适应的水平，体温被动升高。适应的水平，体温被动升高。过过 热热发发 热热病因病因无致热原无致热原有致热原有致热原发病机制发病机制调定点无变化，散热调定点无变化，散热障碍障碍调定点上移调定点上移防治原则防治原则物理降温物理降温针对致热原针对致热原表表5-1 5-1

5、 过热和发热的比较过热和发热的比较第二节第二节 发热的病因与发病机制发热的病因与发病机制 (Causes and Pathogenesis)物质物质1POAH物质物质2发热发热+-一、发热激活物一、发热激活物 作用于产生致热原细胞，使其产生和释作用于产生致热原细胞，使其产生和释放内生致热原放内生致热原（endogenous pyrogen, EP），），在中枢介质的作用下，使体温调定点上移，在中枢介质的作用下，使体温调定点上移，引起机体产热增加和散热减少，从而使体温引起机体产热增加和散热减少，从而使体温升高。升高。 （一）外致热原（一）外致热原(exogenous pyrogen) 来自体外的

6、发热激活物来自体外的发热激活物 包括：包括：1 1、细菌、细菌 革兰阴性菌、革兰阳性菌、分枝杆菌革兰阴性菌、革兰阳性菌、分枝杆菌 2 2、病毒、病毒3 3、真菌、真菌4 4、螺旋体、螺旋体5 5、寄生虫、寄生虫 其它微生物其它微生物 （1 1）革兰阳性菌）革兰阳性菌 肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等。等。 致热方式：致热方式： 全菌体被细胞吞噬全菌体被细胞吞噬 外毒素：（白喉杆菌外毒素：（白喉杆菌 白喉毒素）白喉毒素） （葡萄球菌（葡萄球菌肠毒素）肠毒素） （链球菌（链球菌致热外毒素）致热外毒素） 肽聚糖：细胞壁骨架桥，类似肽聚糖：细胞壁骨架桥，类

7、似LPS （分枝杆菌）（分枝杆菌）（2 2）革兰阴性菌）革兰阴性菌 大肠杆菌（大肠杆菌（E.Coli）、伤寒杆菌、志贺氏菌、）、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑膜炎球菌、淋球菌等。脑膜炎球菌、淋球菌等。 脂多糖（脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 内毒素（内毒素（endotoxin，ET）：）： O特异侧链特异侧链 核心多糖核心多糖 脂脂 质质A A(Lipid A): : 致热性和毒性的主致热性和毒性的主要成分要成分(3) (3) 病毒病毒 流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒、冠状流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒等。病毒等。 人类的致病病毒多数为包膜病毒。人类的致病病毒多数为包

8、膜病毒。 致热物质：致热物质： 包膜脂蛋白包膜脂蛋白 血凝素血凝素FeverFever病因与机制病因与机制（4 4）其它微生物）其它微生物 立克次体、衣原体、钩端螺旋立克次体、衣原体、钩端螺旋体等胞壁中脂多糖在体内繁殖引起体等胞壁中脂多糖在体内繁殖引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，进而致热。变异，启动免疫反应，进而致热。（二）、体内产物（二）、体内产物 1 1、抗原、抗原抗体复合物抗体复合物 见于自身免疫性疾病见于自身免疫性疾病 2 2、致热性类固醇、致热性类固醇 本胆烷醇酮本胆烷醇酮(etiocholanolone)(etiocholanol

9、one)、石胆酸、石胆酸 3 3、致炎物、致炎物 尿酸盐结晶、硅酸盐结晶尿酸盐结晶、硅酸盐结晶 二、内生致热原二、内生致热原 （Endogenous Pyrogen, EP） 在发热激活物的作用下，体内某些细胞在发热激活物的作用下，体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。产生和释放的能引起体温升高的物质。 LP LP（leukocyte pyrogenleukocyte pyrogen）: :白细胞致热原白细胞致热原 （一）（一）EPEP种类种类1 1、IL-1IL-12 2、TNFTNF3 3、IFNIFN4 4、IL-6IL-65 5、其他：、其他：IL-2IL-2、MIP-1MIP

10、-1、CNTFCNTF、IL-8IL-8、ETET1. 1. 白细胞介素白细胞介素-1 -1（interleukin-1, IL-1) 在发热激活物的作用下，由在发热激活物的作用下，由单核、巨噬细单核、巨噬细胞胞等产生的多肽类物质。其受体广泛分布于脑等产生的多肽类物质。其受体广泛分布于脑内。致热性内。致热性 强。不耐热，强。不耐热，70 70 30min即可破坏即可破坏其致热活性，其致热活性，可被水杨酸钠阻断可被水杨酸钠阻断。 2. 2. 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor, TNF） 由由巨噬细胞巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。分泌的一种小分子蛋白。 TNF

11、-主要由单核巨噬细胞分泌；主要由单核巨噬细胞分泌；TNF-主要由活化的主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF在体内外均能在体内外均能刺激刺激IL-1的产生的产生。不耐热，。不耐热，70 70 3030min失活。失活。PGEPGEIL-1IL-13. 3. 干扰素干扰素（interferon, IFN） 由由T- -淋巴细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、NK细胞细胞等分等分泌的一种具有抗病毒、抗肿瘤的蛋白质，是细泌的一种具有抗病毒、抗肿瘤的蛋白质，是细胞对病毒感染的反应产物，有多

12、种亚型，与发胞对病毒感染的反应产物，有多种亚型，与发热有关的是热有关的是IFN 、IFN , ,分子量为分子量为15151717KD 。反复注射可产生耐受性。可能是。反复注射可产生耐受性。可能是病毒病毒感染引起发热的重要感染引起发热的重要EP。 PEG4.4.白细胞介素（白细胞介素（Interleukin-6, IL-6) ) 由由单核单核- -巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞成纤维细胞等分泌的细胞因子等分泌的细胞因子，ET、病毒、病毒、IL1，TNF等可诱生，静脉或脑内注射，可等可诱生，静脉或脑内注射，可引起动物发热。但作用比引起动物发热。但作用比IL-

13、1和和TNF弱。弱。其他其他IL-2巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）睫状神经营养因子睫状神经营养因子IL-8内皮素内皮素产生产生EPEP的细胞：的细胞： 单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞。胞以及肿瘤细胞。（二）（二）EPEP的产生的产生EPEP和释放和释放 p产生方式产生方式发热发热激活物激活物EPEP细胞细胞CD14、TLR、IL-1、NF-kB三、三、 发热时的体温调节机制发热时的体温调节机制（一）（一） 体温调节中枢体温调节中枢正调节中枢正调节中枢：POAH（热

14、敏神经元，冷敏神经元（热敏神经元，冷敏神经元）负调节中枢负调节中枢：中杏仁核中杏仁核（medial amydaloid nucleus， MAN） 腹中膈腹中膈（ventral septal area，VSA） 弓状核弓状核 ( (Preoptic anterior hypothalamus) )（二）（二） EP信号进入体温调节中枢的途径信号进入体温调节中枢的途径（1 1）通过下丘脑终板血管器作用于体温调节中枢）通过下丘脑终板血管器作用于体温调节中枢 (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT)（2 2）通过血脑屏障直接进入中枢（饱和转运）通过血

15、脑屏障直接进入中枢（饱和转运） （3 3）通过迷走神经）通过迷走神经 ( (肝巨噬细胞周围）肝巨噬细胞周围）图图5-2. EP5-2. EP作用的部位示意图作用的部位示意图终板血管器终板血管器肝脏肝脏迷走迷走神经神经（三）发热中枢的调节介质及作用（三）发热中枢的调节介质及作用 1、正调节介质、正调节介质 前列腺素前列腺素（prostagladine E, PG) ) 促肾上腺皮质激素释放激素（促肾上腺皮质激素释放激素（CRHCRH）：）： 双向调节双向调节 环磷酸腺苷环磷酸腺苷（cAMP） Na Na+ +/Ca/Ca2+2+ 比值：比值： 升高，升高，cAMPcAMP 一氧化氮一氧化氮（ni

16、tric oxide, NO）：）： 作用于发热中枢、作用于发热中枢、 促进产热活动加强、促进产热活动加强、 抑制发热负调节节制的合成和释放抑制发热负调节节制的合成和释放、负调节介质、负调节介质 精氨酸加压素精氨酸加压素（AVP）：）： 下丘脑神经元产生的神经垂体肽类，加强散热下丘脑神经元产生的神经垂体肽类，加强散热（2525）、减少产热（）、减少产热（4 4 ） - -黑素细胞刺激素黑素细胞刺激素（ -MSH）: : 腺垂体分泌的多肽激素腺垂体分泌的多肽激素，促进散热促进散热 膜连蛋白膜连蛋白A1A1（脂皮质蛋白（脂皮质蛋白-1 -1，lipocortin-1） 钙依赖性磷脂结合蛋白，与糖皮

17、质激素钙依赖性磷脂结合蛋白，与糖皮质激素 的解热作用有关，抑制的解热作用有关，抑制IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、CRHCRH 诱导的发热诱导的发热3、热限热限( (febrile ceiling) ) 发热时，体温升高很少超过发热时，体温升高很少超过4141c c，通常，通常达不到达不到4242c c，这种发热时体温上升的高度，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围内的现象。热限是机被限制在一特定范围内的现象。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。限上升而危及生命具有重要的意义。图图5-1.

18、正、负调节因素共同控制体温正、负调节因素共同控制体温“调定点调定点” EPEP正调节中枢正调节中枢正调节中枢正调节中枢POAHPOAH正调节中枢正调节中枢正调节中枢正调节中枢POAHPOAH负调节中枢负调节中枢负调节中枢负调节中枢VSA,MANVSA,MAN负调节中枢负调节中枢负调节中枢负调节中枢VSA,MANVSA,MAN新体温新体温新体温新体温调定点调定点调定点调定点新体温新体温新体温调定点调定点调定点调定点PGEPGE2 2CRHCRH cAMPcAMP NaNa+ +/Ca/Ca2+2+NO NO AVPAVP - -MSHMSH 脂脂脂 皮质蛋白皮质蛋白皮质蛋白（四）体温调节的方式及

19、发热的时相（四）体温调节的方式及发热的时相 . 体温调节的方式体温调节的方式 发热激活物清除或被抑制，发热激活物清除或被抑制，EPEP及增多及增多的介质被降解，调定点迅速下降恢复到正常的介质被降解，调定点迅速下降恢复到正常 ，体温也逐渐下降恢复到正常。体温也逐渐下降恢复到正常。 ）体温上升期体温上升期 ： 产热产热 散热散热 肌肉收缩（寒战、鸡皮疙瘩）；肌肉收缩（寒战、鸡皮疙瘩）； 血管收缩，血流减少（皮温下降、发冷）；血管收缩，血流减少（皮温下降、发冷）； ） 高温持续期（稽留期）：高温持续期（稽留期）： 产热产热 散热散热 寒战停止，散热增加（皮热、出汗）寒战停止，散热增加（皮热、出汗）

20、体温维持体温维持 ）体温下降期（退热期）：）体温下降期（退热期）： 产热产热 散热散热 血管扩张，汗腺分泌增加，大汗，血管扩张，汗腺分泌增加，大汗， 散热增加，产热减少，体温下降散热增加，产热减少，体温下降 2、发热的时相：发热的时相：（三个（三个）I II III I I体温上升期；体温上升期；II II高温持续期；高温持续期；IIIIII体温下降期；体温下降期； 调定点动态曲线；体温曲线。调定点动态曲线；体温曲线。图图5-4 5-4 典型发热过程的三个时相典型发热过程的三个时相 一、物质代谢的改变一、物质代谢的改变第三节第三节 代谢与功能的改变代谢与功能的改变 （一）糖代谢（一）糖代谢 糖

21、糖分解加强分解加强，糖原储备减少，乳酸产生增，糖原储备减少，乳酸产生增 加加 （肌肉酸痛）（肌肉酸痛） （二）脂肪代谢（二）脂肪代谢 脂肪脂肪分解加强分解加强，脂肪储备不足，脂肪储备不足 （三）蛋白质代谢（三）蛋白质代谢 蛋白质蛋白质分解加强分解加强，尿素增加，负氮平衡，尿素增加，负氮平衡 （四）水、电解质代谢（四）水、电解质代谢 脱水脱水，低钠、低钾低钠、低钾 二、生理功能改变二、生理功能改变 （一）中枢神经系统（一）中枢神经系统 兴奋：烦躁、头痛、惊厥、抽搐、嗜睡兴奋：烦躁、头痛、惊厥、抽搐、嗜睡 （二）循环系统功能改变（二）循环系统功能改变 心率加快（心率加快（1 1/18/18次），心

22、肌收缩力增强次），心肌收缩力增强, , 血压略升，诱发心衰，脱水导致循环衰竭血压略升，诱发心衰，脱水导致循环衰竭（三）呼吸功能改变（三）呼吸功能改变 呼吸加快加强呼吸加快加强（四）消化功能改变（四）消化功能改变 食欲减退，口干，腹胀，便秘食欲减退，口干，腹胀，便秘三、防御功能改变三、防御功能改变 （一）抗感染能力的改变（一）抗感染能力的改变 某些致病菌被灭活，生长受抑制，某些致病菌被灭活，生长受抑制， 刺激某些免疫细胞功能增强（淋巴细胞等）刺激某些免疫细胞功能增强（淋巴细胞等）, , 某些免疫细胞受抑制（某些免疫细胞受抑制（NKNK） （二）对肿瘤细胞的影响（二）对肿瘤细胞的影响 发热时产生的

23、中枢调节介质（发热时产生的中枢调节介质（IL IL等）有抗肿瘤作等）有抗肿瘤作用，肿瘤细胞不耐热，热刺激热休克蛋白产生抗瘤用，肿瘤细胞不耐热，热刺激热休克蛋白产生抗瘤（三）急性期反应（三）急性期反应 急性期蛋白出现，血浆微量元素浓度改变（铁、急性期蛋白出现，血浆微量元素浓度改变（铁、锌减少，铜增加），白细胞计数改变（增加）锌减少，铜增加），白细胞计数改变（增加）第四节第四节 防治的病理生理学基础防治的病理生理学基础 （一）治疗原发病（一）治疗原发病 （二）（二） 一般性发热的处理一般性发热的处理 体温不过高（低于体温不过高（低于4040）不及于解热，）不及于解热， 补液体、电解质、营养物质、维生素补液体、电解质、营养物质、维生素（三）解热（三）解热 1 1、体温大于、体温大于4040， 2 2、心脏病患者，、心脏病患者， 3 3、妊娠期妇女、妊娠期妇女措施：药物措施：药物水杨