实验流行病学

1、1实验流行病学实验流行病学Experimental Epidemiology 2目 录第一节第一节 概述概述第二节第二节 研究类型研究类型第三节第三节 研究设计与实施研究设计与实施第四节第四节 资料的整理与分析资料的整理与分析第五节第五节 实验研究中的常见偏倚的控实验研究中的常见偏倚的控制和应注意的几个问题制和应注意的几个问题第六节第六节 优点与局限性优点与局限性3第一节第一节 概概 述述一、定义一、定义4实验流行病学实验流行病学 又称又称 流行病学实验流行病学实验（epidemiologic experiment） 干预研究（干预研究（intervention study ）5随访观察随访观

2、察随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图 结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局随机抽随机抽样样6二、发展简史二、发展简史实验室：动物研究传染病流行规律实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验7 18 18世纪世纪（起始阶段）（起始阶段） James Lind vitC与坏血病与坏血病开创了流行病学临床试验的先河开创了流行病学临床试验的先河 820世纪初世纪初Goldberg关于糙皮病的治疗试验。关于糙皮病的治疗试验。 1979年前后，中

3、国医学科学院卫生研究所在东北某年前后，中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验。验。新药的临床试验。新药的临床试验。9三、基本特点三、基本特点前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究随机随机 研究对象随机分配到比较组研究对象随机分配到比较组对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理 真实验真实验（true experiment）治疗某病的药物治疗某病的药物预防某病的疫苗预防某病的疫苗人群干预的方法人群干预的方法.10四、与队列研究的异同四

4、、与队列研究的异同 相同点：相同点： 都属于前瞻性研究。都属于前瞻性研究。 两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。 两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。用来验证病因假设。11 不同点：不同点：流行病学实验研究流行病学实验研究，研究对象的分组是按，研究对象的分组是按随机随机分配原则分配原则将研究对象分为实验组和对照组；将研究对象分为实验组和对照组； 队列研究队列研究，

5、研究对象的分组不是按随机分配原则进行的，研究对象的分组不是按随机分配原则进行的，而是按研究对象是否暴露于某因素或是否具有某特征来进而是按研究对象是否暴露于某因素或是否具有某特征来进行分组的行分组的 。12 流行病学实验研究流行病学实验研究给实验组以某种干预因素，而不给对照给实验组以某种干预因素，而不给对照组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病发生的影响。发生的影响。 队列研究队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生情况。的疾病发生情况。13 由于由于流行病学实验研究是在流

6、行病学实验研究是在人为控制人为控制的现场条件下进行观的现场条件下进行观察，而队列研究是在察，而队列研究是在自然状态自然状态下进行观察，队列研究中影下进行观察，队列研究中影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。强。14五、主要用途五、主要用途1. 验证病因假设，常用于疾病流行因素和病因的研究。验证病因假设，常用于疾病流行因素和病因的研究。2. 评价疾病的防治效果。评价疾病的防治效果。3. 评价保健措施和保健效果。评价保健措施和保健效

7、果。4. 评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。 15 正常人群正常人群现场试验现场试验field trial根据研究对象的特征根据研究对象的特征 社区人群社区人群社区试验社区试验community trial患患 者者临床试验临床试验clinical trial第二节第二节 研究类型研究类型16前瞻前瞻随机随机对照对照 干预干预真实验true experiment 根据具备设计的基本特征根据具备设计的基本特征 缺少四个基本特缺少四个基本特征中的一个或几征中的一个或几个特征个特征 类实验（半实验）semi-experiment 17v 明确研究目的明确研

8、究目的v 确定研究和设计类型确定研究和设计类型v 选择研究现场选择研究现场v 选择研究对象选择研究对象v 确定干预措施确定干预措施v 确定样本量确定样本量v 随机化分组随机化分组第三节第三节 研究设计与实施研究设计与实施18v确定对照的方式确定对照的方式v盲法的应用盲法的应用v确定实验观察期限确定实验观察期限v选定结局变量及其测量方法选定结局变量及其测量方法v确定基线数据，建立监测系统确定基线数据，建立监测系统v对象的随访和资料收集对象的随访和资料收集v确定统计分析方法确定统计分析方法19一、明确实验研究目的：一、明确实验研究目的： 根据目的选择研究类型根据目的选择研究类型 验证病因；考核效果

9、（预防、治疗）；验证病因；考核效果（预防、治疗）； 一因一果；一次只解决一个问题一因一果；一次只解决一个问题20人口相对稳定，流动性小人口相对稳定，流动性小有较高而稳定的事件发生率有较高而稳定的事件发生率评价疫苗效果时，近期应无该疾病流行评价疫苗效果时，近期应无该疾病流行较好的医疗卫生水平较好的医疗卫生水平领导重视、群众容易接受领导重视、群众容易接受二、选择实验现场二、选择实验现场21选择对干预措施有效的人群选择对干预措施有效的人群 预期发病率较高的人群作为实验研究对象预期发病率较高的人群作为实验研究对象 实验对其有害的人群，不应作为研究对象实验对其有害的人群，不应作为研究对象 三、选择研究对

10、象三、选择研究对象研究对象的代表性研究对象的代表性 选择依从性好者作为研究对象选择依从性好者作为研究对象 22影响因素影响因素干预前后研究干预前后研究事件发生率事件发生率第第类类错误出现错误出现的概率的概率第第类类错错误出现的误出现的概率概率单侧或双单侧或双侧检验侧检验分组数量分组数量四、估计样本量四、估计样本量（一）（一）23（二）样本量的估计（二）样本量的估计1、非连续变量样本量的估计、非连续变量样本量的估计22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNp1：对照组事件发生率；：对照组事件发生率；p2：实验组事件发生率；：实验组事件发生率； ：（：（p1+p2）/2

11、；Z：为：为水平相应的标准正态差；水平相应的标准正态差；Z：为：为水平相应的标准正态差；水平相应的标准正态差；N： 为计算所得一个组的样本大小。为计算所得一个组的样本大小。P242 2、连续变量样本量、连续变量样本量 2222 ZZdN（） 为估计的标准差为估计的标准差d:为两组连续变量均值之差为两组连续变量均值之差Z、Z意义同前意义同前25五、随机分组五、随机分组 随机：随机：就是每一个受试对象都有同等的机会进入样本以就是每一个受试对象都有同等的机会进入样本以及有同等的机会被分配到任何一个组中去，抽样以及分组及有同等的机会被分配到任何一个组中去，抽样以及分组的结果不受人为因素的干扰和影响。的

12、结果不受人为因素的干扰和影响。 实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实验过程实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实验过程中许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，通过采中许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，通过采用随机化的办法可以抵消这些干扰因素的影响。用随机化的办法可以抵消这些干扰因素的影响。 随机抽样随机抽样随机分配随机分配261分层随机法分层随机法stratified randomization2整群随机法整群随机法cluster randomization3简单随机化法简单随机化法simple randomization随机分组方法随机分组方法27六、设立对照六、设立对照 1

13、1、 设立对照组的设立对照组的 在于使实验组和对照组内的在于使实验组和对照组内的基本一致，即均衡可比。基本一致，即均衡可比。 对照的意义还可以用以下符号表达：对照的意义还可以用以下符号表达：果果）（非非处处理理因因素素影影响响的的结结（实实验验效效应应）（非非处处理理因因素素）（处处理理因因素素）S SE ES ST T28影响干预实验的因素（非处理因素）影响干预实验的因素（非处理因素） （1）不能预知的因素不能预知的因素（unpredictable outcome）： A：个体生物学差异及不同病情病型的影响 B：疾病自然史不清 （2）霍桑效应霍桑效应（Hawthorne effect）：因成

14、为研究中特别感兴趣或受注意的目标而改变行为。 29（3）安慰剂效应安慰剂效应（placebo effect） 因依赖药物而产生的正向心理效应因依赖药物而产生的正向心理效应。 对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，安慰剂能在心理上产生良好的积极反应，出现希望病人，安慰剂能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效，这种反应就称为安慰剂效应。达到的药效，这种反应就称为安慰剂效应。（4）潜在未知因素的影响）潜在未知因素的影响302.2.对照设立的方式对照设立的方式 （1 1）标准疗法对照）标准疗法对照 （2 2）安慰剂对照）安慰剂对照 （3

15、 3）交叉对照）交叉对照 （4 4）自身前后对照）自身前后对照 （5 5）历史对照）历史对照 （6 6）空白对照）空白对照 31(1)标准疗法对照标准疗法对照 以目前常规的或现行的最好疗法作为对照。以目前常规的或现行的最好疗法作为对照。 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物优于已经为临床所采用的有效药物32(2).安慰剂对照安慰剂对照 在所研究疾病尚无有效防治药物的情况下使用在所研究疾病尚无有效防治药物的情况下使用 使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时 才可使用。才可使用。 33研究对

16、象研究对象用药用药安慰剂安慰剂总总 结结用药用药安慰剂安慰剂A A组组B B组组B B组组A A组组第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段停药停药洗脱洗脱观察比观察比较疗效较疗效观察比观察比较疗效较疗效(3)交叉对照交叉对照34(4)自身前后对照：自身前后对照：优点：优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象。影响，而且节省了一半的研究对象。局限性：局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价效评价35(5)历史对照历史对照 优点：优点：免去了随访对照组的工作，省钱、省时。免去了随访对照组的工作，

17、省钱、省时。 易为患者接受，符合医德。易为患者接受，符合医德。 局限性：局限性：缺乏研究对象有关特征的记载，对照组与实验缺乏研究对象有关特征的记载，对照组与实验 组之间是非随机分组，可能存在组间差异。组之间是非随机分组，可能存在组间差异。 由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊 断等条件的不同造成疗效的差别。断等条件的不同造成疗效的差别。36(6)空白对照空白对照 实验组给予所研究的干预措施实验组给予所研究的干预措施 对照组不采取任何措施对照组不采取任何措施 37七、盲法（七、盲法（blinding） 指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人指实验

18、研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的主观主观心理心理因素对研究结果的干扰因素对研究结果的干扰而采用的一种方法。而采用的一种方法。与其相对应的称开放试验（与其相对应的称开放试验（open trial） 1、单盲单盲（single blinding）：使研究对象不知道自己是）：使研究对象不知道自己是 实验组还是对照组。实验组还是对照组。 优点：优点：使研究执行者能及时处理可能发生的意外。使研究执行者能及时处理可能发生的意外。 缺点：缺点：不能控制来自研究执行者的偏倚不能控制来自研究执行者的偏倚。 38 2、双

19、盲双盲（double blinding）：使研究对象和研究使研究对象和研究执行者都不知道研究对象是实验组还是对照组。执行者都不知道研究对象是实验组还是对照组。由研究设计者控制安排实验。由研究设计者控制安排实验。 优点：消除来自研究执行者和研究对象的偏倚。优点：消除来自研究执行者和研究对象的偏倚。 缺点：方法繁杂；难以及时处理突发情况缺点：方法繁杂；难以及时处理突发情况。39八、确定实验观察期限八、确定实验观察期限 观察期限：观察期限：观察期限是指明确研究对象要观察多少观察期限是指明确研究对象要观察多少“人人年年”数。依据研究目的来确定观察期限。数。依据研究目的来确定观察期限。例如：例如： 疫苗

20、接种效果疫苗接种效果的研究选择流行季节前的研究选择流行季节前1-2个月开始研究，个月开始研究，至少观察一个流行季节；至少观察一个流行季节； 慢性非传染性疾病慢性非传染性疾病如肿瘤、心血管等的观察期限较长，如肿瘤、心血管等的观察期限较长，可达数年或数十年可达数年或数十年。40九、结局变量的确定九、结局变量的确定十、确定基线数据，建立社区监测系统十、确定基线数据，建立社区监测系统41 十一、随访和资料收集十一、随访和资料收集 随访：随访是指研究者对研究对象以电话访问、随访：随访是指研究者对研究对象以电话访问、信访、定期家访、定期检查、采样检测或其它方式，信访、定期家访、定期检查、采样检测或其它方式

21、，进行定期了解病情变化并指导康复的一种观察方法。进行定期了解病情变化并指导康复的一种观察方法。 随访要事先确定随访的起止时间、内容、方法、随访要事先确定随访的起止时间、内容、方法、次数，干预后研究对象的反应，并准确无误地做好登次数，干预后研究对象的反应，并准确无误地做好登记。如对死亡、迁出或某种原因而终止研究者及时做记。如对死亡、迁出或某种原因而终止研究者及时做好登记。好登记。42资料的整理资料的整理1、对、对研究资料的研究资料的完整性、规范性和完整性、规范性和真实性进行核实真实性进行核实2.数据的录入、归数据的录入、归类类实验研究资料实验研究资料资料的分析资料的分析1、统计描述统计描述2、统

22、计推断、统计推断3、临床、临床和公共卫和公共卫生意义分析生意义分析第四节第四节 资料的整理与分析资料的整理与分析43一、资料的整理一、资料的整理注意：注意：不能受主观因素影响人为取舍资料不能受主观因素影响人为取舍资料44二、资料的分析二、资料的分析Phase 1Phase 2Phase 3统计描述统计描述对资料的特征对资料的特征及分布规律进及分布规律进行测定和描述行测定和描述 统计推断统计推断参数估计、显参数估计、显著性检验和可著性检验和可信区间的计算信区间的计算 临床或公临床或公共卫生意共卫生意义分析义分析45三、评价实验效应的主要指标三、评价实验效应的主要指标 定量指标定量指标 定性指标定

23、性指标 较高真实性和可靠性的测定方法较高真实性和可靠性的测定方法 易于观察易于观察 测量易为受试者所接受。测量易为受试者所接受。 指 标 选 择 原指 标 选 择 原则则46 1、治疗效果治疗效果： （1）有效率）有效率=（治疗有效人数（治疗有效人数/治疗总例数）治疗总例数）100% （2）治愈率）治愈率= （治愈人数（治愈人数/治疗总例数）治疗总例数）100% （3）病死率）病死率=（因某病死亡人数（因某病死亡人数/某病受治疗人数）某病受治疗人数） 100% （4）N年生存率年生存率=（N年存活病例数年存活病例数/ 随访满随访满N年的病例）年的病例）100% 472、预防措施效果指标、预防措

24、施效果指标（1）保护率）保护率（protective rate，PR） 式中：式中：n1、n2分别为对照组、实验组人数分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率分别为对照组、实验组发病率 Q1=1-P1；Q2=1-P2（2）效果指数效果指数（index of effectiveness，IE） 效果指数效果指数=对照组发病率对照组发病率/实验组发病率实验组发病率%100196.1%95%100121111412222221nQPPPnQPPPRCIPRPPPPR48（3）抗体阳性率）抗体阳性率 抗体阳性率抗体阳性人数检查总人数抗体阳性率抗体阳性人数检查总人数100（4）抗体

25、几何滴度）抗体几何滴度GMT=(Anti log2m) C 或者或者 GMT=2mC C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数；：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数；m：编码滴度之算术均数。：编码滴度之算术均数。493. 慢性病防治效果评价指标慢性病防治效果评价指标 常用中间变量指标常用中间变量指标 人群认知、态度、行为改变。人群认知、态度、行为改变。 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等。危人群的生活指标等。生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、

26、对健康感受和满意程度等方面。疾病症状体征、对健康感受和满意程度等方面。干预投入、产出效果评价等。干预投入、产出效果评价等。 50第五节第五节 常见偏倚的控制和应注意的常见偏倚的控制和应注意的 几个问题几个问题一、常见偏倚的控制一、常见偏倚的控制（一）排除（一）排除（exclusions）在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者，以及不符合者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者，以及不符合标准的研究对象，则应排除。标准的研究对象，则应排除。 经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推经过

27、排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolation of the result），被排除的研究对象愈多，结果推广的面），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。愈小。 51（二）退出（二）退出（withdrawl） 研究对象在随机分组后从实验组或对照组中退出，这不研究对象在随机分组后从实验组或对照组中退出，这不仅会造成样本量的减少，使随机化分组的效率降低，且易产仅会造成样本量的减少，使随机化分组的效率降低，且易产生偏倚。生偏倚。F不合格：研究对象不符合研究的准入条件，或在研究过程中不合格：研究对象不符合研究的准入条件，或在研究过程中发生了与准入条件不符的情况。发生了与准入条件不符的情况。 F不依从不依从 ：研究对象在随机分组后，不遵守规定的分组要求。：研究对象在随机分组后，不遵守规定的分组要求。 52研究对象的研究对象的不依从原因不依从原因有以下几方面：有以下几方面：干预有副作用；干预有副作用；研究对象对试验失去兴趣，或病情发生改变；研究对象对试验失去兴趣，或病情发生改变；受其他人员的影响而退出；受其他人员的影响而退出；研究给受试对象带来痛苦和研究给受试对象带来痛苦和/或不便及麻烦；或不便及麻烦；预先未让研究对象全面了解研究的目的预