阿尔治临床应用

1、阿尔治在退行性关节炎阿尔治在退行性关节炎的临床应用的临床应用昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON骨骨关节炎关节炎的金字塔的金字塔治疗治疗方案方案病人教育理疗与职业训练降低体重、锻炼、辅助支具醋氨酚OTC NSAIDs处方NSAIDs手术手术关节腔内注射玻璃酸钠称为粘弹性补充疗法关节腔内注射玻璃酸钠称为粘弹性补充疗法昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治日本生化学工业株式会社生产昆明贝克诺顿销售公司总经销昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON玻璃酸钠的临床应用1958年Balazs应用于眼科(视网膜剥离术后置换玻璃体)1974年Peyron人体变形性关节病1987

2、年ARTZ获准用于人体变形性膝关节病获准用作药物属世界首次在日本上市1989年ARTZ获准用于人体肩关节周围炎1997年ARTZ在中国获准用于临床昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON玻璃酸钠的来源鸡冠、脐带、玻璃体、肌健、韧带、关节液、软骨、皮肤等组织、血液、细菌生成物正常人体组织中的玻璃酸钠分布组织浓度(mg/l)脐带4,100关节液2,500鼻软骨1,200肾脏 250玻璃体 240上皮 200脑 65肌肉 27脑导管淋巴液 15尿 0.1血清 0.01昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON崭新的药理作用q覆盖、保护关节组织q促进高分子玻璃酸钠的生物合成q改善病态关节液q

3、抑制蛋白多糖从软骨基质游离q抑制关节软骨变性昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON 阿尔治对软骨的作用阿尔治对软骨的作用阿尔治渗透覆盖保护软骨表层软骨细胞润滑度蛋白多糖渗出蛋白多糖合成胶原纤维合成MMP活性氧改善软骨代谢改善软骨代谢促进软骨再生促进软骨再生抑制软骨变性抑制软骨变性昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON 阿尔治对滑膜的作用阿尔治对滑膜的作用阿尔治渗透滑膜组织覆盖保护神经末梢滑膜细胞覆盖感觉受体PGE2IL-1MMP促进高分子HA生物合成镇痛效果抗炎效果抑制软骨变性 改善关节液性状昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治对关节组织的作用渗透渗透软骨滑膜改

4、善软骨代谢抑制疼痛抑制蛋白多糖的游离覆盖痛觉受体抑制炎性细胞介质抑制炎性细胞介质抑制滑膜，软骨变性昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON覆盖，保护关节组织的作用覆盖，保护关节组织的作用 阿尔治覆盖，保护软骨 滑膜等关节组织，并渗透到变形软骨的深部软骨（兔）软骨（兔）滑膜（家鼠）滑膜（家鼠）用木瓜蛋白破坏后形成变形性膝关节病的兔关节腔内注入荧光标记阿尔治，小时后观察关节软骨中荧光分布。荧光标记阿尔治分布至软骨深部在家鼠膝关节腔内注入荧光标记阿尔治，观察滑膜中荧光分布。滑膜表层可见层状荧光分布，标记的荧光分布至小时后消失。正常变形软骨未处理小时后昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTO

5、N玻璃酸钠抑制由缓激肽引起的疼痛反应Na-HAOligosaccharideof HAMethylcellulose 01234(mg/ml)02.51005010002510*(n=56, MeanS.E., * P0.05, * P0.01)疼痛分数昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON 玻璃酸钠对滑膜组织的渗透及作用玻璃酸钠对滑膜组织的渗透及作用 镇 痛 改善玻璃酸钠分子量 抑制滑膜炎症覆盖感觉受体覆盖感觉受体促进玻璃酸钠生物合成小时后小时后小时后小时后渗透性渗透性万分子量通过更快、更深地向滑膜组织渗透，发挥镇痛、改善玻璃酸钠分子量及抑制滑膜炎症效果昆 明 贝 克 诺 顿BAKE

6、R NORTON玻璃酸钠玻璃酸钠分子量与疼痛抑制率的关系反应抑制率NaHA注入群反应时间/对照群反应时间山下泉他：日整会志，69, 735-743, 1995NaHA注入后时间疼痛抑制率100500(%)122448* *N. SNaHA-90NaHA-230* : p0.05* *: p0.01昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON 阿尔治改善软骨代谢的作用阿尔治改善软骨代谢的作用硫酸软骨素蛋白多糖 使用阿尔治后，CS量接近正常值，并抑制PG游出阿尓治群阿尓治群昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治对阿尔治对关节可动域改善作用并木修：关节外科，15, 1193-1199

7、, 1996806040200n58 检验平均值检验平均值S.D.* P0.05, * P0.01 (与对照相比与对照相比)NaHA分子量(104)对照对照205087110157关节可动域 (屈曲角度 伸展角度)。昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON玻璃酸钠对软骨细胞，滑膜细胞的作用玻璃酸钠对软骨细胞，滑膜细胞的作用 蛋白多糖分解 蛋白多糖合成 胶原纤维合成 PGE2 基质间蛋白酶产生 玻璃酸钠 玻璃酸钠 玻璃酸钠通过与软骨细胞及滑膜细胞的表面受体结合，影响各细胞的代谢昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON对炎症，疼痛的作用对炎症，疼痛的作用 VAS的变化的变化关节腔内关节

8、腔内PGE2浓度的变化浓度的变化阿尔治通过抑制炎性介质PGE2的产生，发挥止痛及抗炎作用。膝OA患者的膝关节腔内注入阿尔治,周次，连续次。探讨关节液中PGE2的浓度及评价临床症状的VAS(visual analog scale)。使用阿尔治医疗周以后，可见与炎症 疼痛有关的PGE2浓度降低及表示疼痛VAS指标的改善是一致的。昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治在世界范围内应用情况 1987年 1989年 1992年 1994年 1996年 1997年 1998年 2001年首次在世界上作为药物获准治疗 人体变性性膝关节病；获准治疗人体肩关节周围炎；获准在瑞典销售；获准在芬兰销售

9、；获准在意大利销售；获准在中国销售；获准在台湾销售获美国FDA销售认可，获准在美国销售阿尔治阿尔治阿尔治阿尔治阿尔治阿尔治阿尔治阿尔治昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (1)主题主题:以以Sodium Hyaluronate(ARTZ)对关节炎膝对关节炎膝盖盖所作之所作之 双盲试验双盲试验出出处处:中中华华医医志志Chin Med. J(Taipei) 1997;59:99-106作者作者:吴吴濬哲、施濬哲、施丽丽媛等媛等(台北台北荣荣民民总总医院医院 骨科部骨科部)试验设计试验设计:双盲试验双盲试验试验对象试验对象:早期早期OA(轻轻度至中度度至中度

10、)的的90位病人，位病人，116双双腿腿昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (1)试验用药试验用药:对对参参与试验的病人每周一次，一次一与试验的病人每周一次，一次一支，连续支，连续五周在关节腔內五周在关节腔內随随机注射机注射2.5ml药物药物(ARTZ或对照药或对照药)评估评估项项目目:临床症狀、日常活动、临床症狀、日常活动、X X光片、整体改光片、整体改善善度度评估时间评估时间: : W W0 0、W W1 1、W W2 2、W W3 3、W W4 4、W W5 5、W W1313、W W2626 共共2626周周 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER N

11、ORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (1)临床症临床症状状有显有显著著的改善的改善 00.20.40.60.815W13W26WARTZPlaceboScores of Relief(Na =60,Np=51) (Na=56,Np=41) (Na=32,Np=26)Mean value of clinical systoms昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (1) 日常活动有显日常活动有显著著的改善的改善 00.20.40.60.815W13W26WARTZPlacebo (Na =60,Np=51) (Na=56,Np=41) (Na=32,Np

12、=26)Mean value of daily activityScores of Relief昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (1)安全性安全性: :沒有副作用沒有副作用 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (1) 结论：结论： ARTZ对膝关节炎对膝关节炎确实确实有疗效，且有意有疗效，且有意义义地地优优于于对照药对照药 ARTZ最佳效果出最佳效果出现现在打完五在打完五针针之后一星期，有之后一星期，有效期持续效期持续达达三三个个月不需再加其他治疗月不需再加其他治疗 ARTZ应应可为可为长长期使用的高安全性药物

13、，可作为期使用的高安全性药物，可作为膝关节炎治疗方法的一种膝关节炎治疗方法的一种选择选择 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (2)主主题题:Intra-articular hyaluronan injection in the treatment of osteoarthritis of the knee作者作者:L Stefan Lohmander, Nils Dalen et al.出出处处:Annals of the Rheumatic Disease 1996;55:424-431 （Sweden)试验设计试验设计:随随机、双盲、多中心试验机、

14、双盲、多中心试验试验对象试验对象: I. 40-75岁已被医岁已被医师证实师证实有退有退行行性膝关节炎，且膝关节疼痛性膝关节炎，且膝关节疼痛达达VAS 10 mm以上以上II. 240位病人位病人参参加试验加试验昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (2)试验用药:对参与试验的病人每周一次，一次一支，连续五 周(0,1,2,3,4,)在关节腔內随机注射2.5ml的ARTZ或对照药(phosphate buffered saline vehicle)评估时间: W0、W1、W2、W3、W4、W5、W13、W20 共20周 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER N

15、ORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (2)(61-75 岁，痛的指数岁，痛的指数达达大于大于10 mm)这这一一组组在在减减轻疼痛、轻疼痛、日常活动总体评估等日常活动总体评估等项项目中显目中显著优著优于对照药于对照药 减减轻疼痛轻疼痛日常活动日常活动昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (2)(61-75 岁，痛的指数岁，痛的指数达达大于大于10 mm)這一這一组组在在Lequesne index of severity of knee等等项项目中显目中显著优著优于对照药于对照药 Lequesne index of severity of knee昆

16、明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (3)主题主题:Intra-articular Sodium hyaluronate in osteoarthritis of the knee作者作者:Wolfhart Puhl, Andreas Bernau et al. 出处出处:Osteoarthritis and Cartilage 1993; 1:233-241(Germany) 试验设计试验设计:双盲、多中心试验双盲、多中心试验 试验对象试验对象:209位病人位病人(40-75岁岁)参参加试验加试验试验用药试验用药:对对参参与试验的病人每周一次，一次一支，连

17、续五与试验的病人每周一次，一次一支，连续五周，在周，在关关节腔內节腔內随随机注射机注射2.5ml ARTZ或对照药或对照药(0.25 mg hyaluronate) 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床文献阿尔治临床文献 (3)评估评估项项目目:wLequesen Index of severity of the knee joint (ISK)w对乙对乙酰酰胺基酚的需求胺基酚的需求(demand for paracetamol)w不必服用镇痛剂不必服用镇痛剂(did not use the analgesic at all)w主客主客观观症狀症狀(visual analo

18、g scale ;VAS)w病人及医病人及医师师主主观观地评估治疗結果地评估治疗結果 评估时间评估时间: T0、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T10、T14共共14周周 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床资料阿尔治临床资料 (3)ARTZ与对照药在与对照药在ISK疼痛反应疼痛反应项项目有显目有显著著的差异的差异 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床资料阿尔治临床资料 (3)ARTZ与对照药不用与对照药不用使使用镇痛剂用镇痛剂项项目上有显目上有显著著的差异的差异 时间时间/周周 ARTZ 对照药对照药 第第零零周周 44.246第六周第六周 52.

19、651二个月后二个月后 67.458不必不必使使用镇痛剂用镇痛剂(%) 昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床资料阿尔治临床资料 (3)ARTZ与对照药在与对照药在减减轻疼痛轻疼痛(byVAS)上也有显上也有显著著的意义的意义昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治临床资料阿尔治临床资料 (3)对于治疗对于治疗结结果果觉觉得有得有进进步步(%) 项项目目 ARTZ 对照药对照药 治疗治疗结结果有进步果有进步 68.857.1治疗治疗结结果有进步果有进步( (三个月后三个月后) ) 65.257明明显减显减少抱怨少抱怨 57.649昆 明 贝 克 诺 顿BAKER

20、NORTON阿尔治注射注意事项阿尔治注射注意事项 注射注射时须严时须严格格遵遵守无菌作业及守无菌作业及尽尽量使用量使用细细的注射的注射针针(23G) 关节液关节液积滞时积滞时，以穿刺排除以穿刺排除 注射后注射后24 36小時需保持注射部位的清小時需保持注射部位的清洁洁，并并且禁止洗澡且禁止洗澡 不可注入血管內及不可用于眼科不可注入血管內及不可用于眼科昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON阿尔治上市后追踪调查q对变形性膝关节病以及肩关节周围炎的有效性、安全性以及有用性的评价q调查时间：1987年1月12日1993年1月11日q调查医院数：675家q累计病例数：9,213例昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON 最终总体改善程度中度程度改善47.4%轻度改善21.8%显著改善25.2%有效率72.6%总病例数总病例数 7,262例例有效率78.1%总病例数总病例数 1,568例例中度程度改善42.2%轻度改善17.2%显著改善35.9%变形性膝关节病 肩关节周围炎昆 明 贝 克 诺 顿BAKER NORTON副作用发生率注射部位疼痛30次注射部位肿涨16次注射部位发红(有热感) 3次发疹 3次搔痒感 1次全身倦怠感 1次GOT上升 2次GPT上升 3次AL-P上升 1次总病例数9,023例39病例副作用 0.43%没有副作用 99.57%昆 明 贝 克