药物分析第3章

1、 v如何理解如何理解“药物的纯度药物的纯度是判定药品质量优劣的一是判定药品质量优劣的一个重要指标个重要指标”这句话？这句话？仿制药与被仿制药一致性要求仿制药与被仿制药一致性要求药学方面一致（含量、结构、杂质、其它检查项等）药学方面一致（含量、结构、杂质、其它检查项等）杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性 用于工艺优化、去除杂质、考察稳定性、控制药物质量用于工

2、艺优化、去除杂质、考察稳定性、控制药物质量举例：仿制药的杂质检查举例：仿制药的杂质检查国内仿制药研究中杂质检查面临的困难国内仿制药研究中杂质检查面临的困难 -杂质来源不清杂质来源不清-杂质检查方法缺乏针对性杂质检查方法缺乏针对性-杂质对照品制备困难（受限于工艺困难），方杂质对照品制备困难（受限于工艺困难），方法验证不充分法验证不充分-杂质检查结果难于评价杂质检查结果难于评价 进口标准釆用梯度洗脱，对进口标准釆用梯度洗脱，对3种已知杂质、单种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制个未知杂质及总杂质分别进行控制 国内仿制釆用等度洗脱，仅对未知杂质（单个国内仿制釆用等度洗脱，仅对未知杂质（单个杂

3、质和杂质和/或总杂质）进行控制或总杂质）进行控制 国内同品种标准对有关物质的规定：总杂质不国内同品种标准对有关物质的规定：总杂质不得过得过1.0%。Contents概述概述一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法特殊杂质的检查方法特殊杂质的检查方法药物纯度的概念与要求药物纯度的概念与要求杂质的来源与种类杂质的来源与种类杂质的限量检查与计算杂质的限量检查与计算一、概述一、概述药物纯度的概念与要求药物纯度的概念与要求v药物的纯度药物的纯度药物的药物的纯净纯净程度程度v杂质杂质无治疗作用，影响药物稳定性和疗效，无治疗作用，影响药物稳定性和疗效， 对人体健康有害的物质对人体健康有害的物质v杂质检查杂质检查

4、也称也称纯度检查纯度检查药用纯度与化学纯度的区别？药用纯度与化学纯度的区别？杂质的来源与种类杂质的来源与种类来源：来源：v生产过程中引入生产过程中引入v贮藏过程中引入贮藏过程中引入原料，中间体，副产物；原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；试剂，溶剂，催化剂；器皿、装置、管道等影响；器皿、装置、管道等影响；制剂过程中产生的杂质；制剂过程中产生的杂质；同分异构及同质异晶现象同分异构及同质异晶现象保管不当、贮藏时间过长；保管不当、贮藏时间过长；温度、湿度、光、空气影响；温度、湿度、光、空气影响；微生物作用，产生：微生物作用，产生： 降解物、水解物、聚合物、降解物、水解物、聚合物、 氧化物、异构

5、化、霉变等氧化物、异构化、霉变等种类：种类：v按来源分：按来源分：一般杂质、特殊杂质一般杂质、特殊杂质v按结构分：按结构分：无机、有机杂质；残留溶剂无机、有机杂质；残留溶剂v按性质分：按性质分：信号杂质、有害（毒）杂质信号杂质、有害（毒）杂质v无效、低效的异构体或晶型无效、低效的异构体或晶型l光学异构体光学异构体（左旋体，右旋体）（左旋体，右旋体）l几何异构体几何异构体（顺式体，反式体）（顺式体，反式体）l多晶型多晶型（晶型不同，理化常数，溶解度，稳定性（晶型不同，理化常数，溶解度，稳定性，体内吸收和疗效也不同），体内吸收和疗效也不同）注意：注意： 药典中规定的检查项目，是指正常生产和药典中规

6、定的检查项目，是指正常生产和储存中可能产生并需控制的杂质。药典中未规储存中可能产生并需控制的杂质。药典中未规定的杂质，一般有以下几种情况：定的杂质，一般有以下几种情况：v 指正常生产和储存中不可能引入指正常生产和储存中不可能引入v 含量甚微，对人体和药物质量无不良反应含量甚微，对人体和药物质量无不良反应v 限量要求较宽，现有产品均能达到限量要求较宽，现有产品均能达到v 对杂质认识不足，有待于积累资料对杂质认识不足，有待于积累资料杂质的限量杂质的限量v药物中的杂质在不影响疗效和不发生毒性的原则药物中的杂质在不影响疗效和不发生毒性的原则下允许有一定量的杂质存在。下允许有一定量的杂质存在。v杂质的限

7、量就是指药物中所含杂质的最大允许量杂质的限量就是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用，通常用%，百万分之几（，百万分之几（ppm）表示。表示。对人体有毒的杂质控制较严：对人体有毒的杂质控制较严： 砷砷不得过百万分之十不得过百万分之十 重金属重金属不得过百万分之五十不得过百万分之五十杂质量的控制方法杂质量的控制方法v限量检查（限量检查（Limit test） 通常不测定其准确含量，只检查杂质的量通常不测定其准确含量，只检查杂质的量是否超过限量，所以称为杂质的限量检查（对是否超过限量，所以称为杂质的限量检查（对照法、灵敏度法、比较法）照法、灵敏度法、比较法）对照法：对照法： 取一定量杂质对照品与一

8、定量供试取一定量杂质对照品与一定量供试品在相同条件下处理后，比较结果，品在相同条件下处理后，比较结果，以确定杂质含量是否超过规定量以确定杂质含量是否超过规定量药物中杂质的限量计算药物中杂质的限量计算%100SL）供试品量（杂质最大允许量）杂质限量（标）体积（浓度杂质最大允许量VC%100(%)SVCL式中：SVCppmL)(或：式中标准溶液浓度是药典规定的式中标准溶液浓度是药典规定的固定值固定值平行操作原则例例1 对乙酰氨基酚中氯化物的检查对乙酰氨基酚中氯化物的检查v 取对乙酰氨基酚取对乙酰氨基酚2.0g，加水，加水100mL加热溶解后冷却，加热溶解后冷却，滤过，取滤液滤过，取滤液25mL，依

9、法检查氯化物，发生的浑浊，依法检查氯化物，发生的浑浊与标准氯化钠溶液与标准氯化钠溶液5.0mL（每（每1mL相当于相当于10 g的的Cl）制成的对照液比较，不得更浓。求氯化物的限量是多制成的对照液比较，不得更浓。求氯化物的限量是多少？少？0.01%1001000000100252510%100(%)SVCL例例2 谷氨酸钠中重金属的检查谷氨酸钠中重金属的检查v 取本品取本品1.0g，加水，加水23mL溶解后，加醋酸盐缓冲液（溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5)2mL，依法检查，与标准铅溶液（，依法检查，与标准铅溶液（10 gPb/1mL）所呈颜色比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，所呈颜色

10、比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少求所取标准铅溶液多少mL？例例3卡比马唑片中甲疏咪唑的检查卡比马唑片中甲疏咪唑的检查v 供试液供试液取取20片，研细，加三氯甲烷适量研片，研细，加三氯甲烷适量研磨使溶，滤过，置磨使溶，滤过，置10mL量瓶中，加三氯甲烷置量瓶中，加三氯甲烷置刻度，摇匀（规格刻度，摇匀（规格5mg）v 对照液对照液甲疏咪唑的三氯甲烷溶液（甲疏咪唑的三氯甲烷溶液（100 g/mL）v 分别取分别取10 L点于同一点于同一薄层板薄层板上，展开，显色，上，展开，显色，供试液若显与对照品相应的杂质斑点，不得更供试液若显与对照品相应的杂质斑点，不得更深，求杂质限量

11、？深，求杂质限量？例例4 肾上腺素中酮体的检查肾上腺素中酮体的检查v取本品取本品0.10g，置，置50mL量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液溶液并稀释至刻度，摇匀，在溶液并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定处测定吸光度，不得超过吸光度，不得超过0.05，已知酮体的吸收系，已知酮体的吸收系数数E1%1cm=435，求酮体的限量？，求酮体的限量？比较法比较法二、一般杂质的检查方法二、一般杂质的检查方法v 在自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过在自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中易引入的杂质程中易引入的杂质 如：如：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、

12、砷盐、干燥失重、炽灼残渣、有机溶剂残留量干燥失重、炽灼残渣、有机溶剂残留量等等1. 氯化物检查法氯化物检查法v原理：在稀硝酸溶液中原理：在稀硝酸溶液中v与一定量标准与一定量标准NaCl溶液按同法操作结果比较溶液按同法操作结果比较v加硝酸的作用：加硝酸的作用：（1）避免）避免Ag2CO3，Ag3PO4 ，Ag2O 等的形成等的形成，消除这些阴离子的干扰，消除这些阴离子的干扰（2）加速）加速AgCl 生成，产生较好的乳浊生成，产生较好的乳浊（白色浑浊）AgClAgCl注意事项注意事项vCl-的浓度：的浓度：5080 g/50mL为宜，相当于标准为宜，相当于标准NaCl溶液（溶液（10 g Cl/m

13、L ） 5.08.0mLv供试品供试品 不澄明不澄明过滤过滤v供试品有色供试品有色外消色法或内消色法外消色法或内消色法用含硝酸的水洗净滤用含硝酸的水洗净滤纸中纸中Cl-至洗液与至洗液与AgNO3不产生浑浊，不产生浑浊，再过滤供试液再过滤供试液例例KMnO4中中Cl-的检查，样品（紫的检查，样品（紫色）色）+乙醇，颜色消退后再检查乙醇，颜色消退后再检查如果供试溶液带颜色如果供试溶液带颜色v内消色法内消色法 供试液（供试液（2倍量），等分成两等分：倍量），等分成两等分： 量量+AgNO3过滤至澄清过滤至澄清+标准标准Cl- 对照对照 量量+AgNO3 样品样品 比较对照与样品的浑浊程度比较对照与样

14、品的浑浊程度2. 硫酸盐的检查方法硫酸盐的检查方法v原理：在稀盐酸溶液中原理：在稀盐酸溶液中 SO42-+Ba2+BaSO4（白色浑浊）（白色浑浊）v与一定量标准与一定量标准K2SO4溶液按同法所得结果比较溶液按同法所得结果比较v加酸的作用：加酸的作用：加稀加稀HCl使成酸性，可防止使成酸性，可防止BaCO3 , Ba3 (PO4) 2 形成形成v注意事项注意事项 SO42-的浓度：的浓度：0.10.5mgSO4/50mL为宜，为宜，相当于标准硫酸钾溶液（相当于标准硫酸钾溶液（0.1mgSO4/mL）1.0 5.0mL；溶液浑浊或有色，处理方法与；溶液浑浊或有色，处理方法与Cl-检查法检查法相

15、似相似3. 铁盐检查法铁盐检查法v 原理：在盐酸酸性溶液中原理：在盐酸酸性溶液中 红色红色v 反应在反应在HCl酸性中进行，可防止酸性中进行，可防止Fe3+水解水解v Fe2+无此反应，需加入氧化剂无此反应，需加入氧化剂过硫酸氨过硫酸氨氧化，同时防氧化，同时防止硫氰酸铁分解；或加止硫氰酸铁分解；或加硝酸硝酸处理，但需加热煮沸除去处理，但需加热煮沸除去NOv Fe3+的浓度：的浓度：10 50 g Fe3+ /50mL为宜，相当于标准为宜，相当于标准硫酸铁铵硫酸铁铵FeNH4(SO4)212H2O 1.0 5.0mL(10 g Fe3+ /mL)；标准液配置时为防止水解，需加适量硫酸；标准液配置

16、时为防止水解，需加适量硫酸363)(6SCNFeSCNFe注意事项注意事项v 反应可逆反应可逆，加过量试剂可提高反应灵敏度，同，加过量试剂可提高反应灵敏度，同时可消除一些阴离子（时可消除一些阴离子（ Cl- ，PO43-，SO42- ，枸，枸橼酸根）与橼酸根）与Fe3+形成有色配位物而引起的干扰形成有色配位物而引起的干扰v 供试品与对照品供试品与对照品色调不一致色调不一致或呈色浅；可加正或呈色浅；可加正丁醇或异戊醇提取丁醇或异戊醇提取v 环状结构环状结构的有机药物；需经炽灼破坏后测定的有机药物；需经炽灼破坏后测定4. 重金属检查法重金属检查法 重金属原义是指重金属原义是指比重大于比重大于5的金

17、属，包括金、银、铜、铁、的金属，包括金、银、铜、铁、铅等，重金属在人体中累积达到一定程度会造成慢性中毒。铅等，重金属在人体中累积达到一定程度会造成慢性中毒。 密度在密度在4.5g/cm3以上的金属，以上的金属，称作重金属。称作重金属。 最终在工业上真正划入重金属的为最终在工业上真正划入重金属的为10种金属元素：种金属元素：铜、铅、铜、铅、锌、锡、镍、钴、锑、汞、镉和铋锌、锡、镍、钴、锑、汞、镉和铋。 重金属系指在一定的条件下，能与硫代乙酰胺（重金属系指在一定的条件下，能与硫代乙酰胺（CH3CSNH2）试液或）试液或Na2S试液作用而显色的金属杂质。试液作用而显色的金属杂质。（一）第一法（硫代乙

18、酰胺法）（一）第一法（硫代乙酰胺法） 本法适用于无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的、无本法适用于无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的、无色的药物的重金属检查。色的药物的重金属检查。1原理原理 SHCONHCHOHCSNHCHPH2235 . 3223HPbSPbSHPH25 . 3222. 操作方法操作方法比色放置硫代乙酰胺水 22ml TS25ml2ml )buff(pH3.5水、醋酸盐样品样品管样品管同上标准液（一定量） 对照管对照管结果观察结果观察 样品 对照生成有色的硫化物，生成有色的硫化物，观察颜色的变化观察颜色的变化3注意注意 标准铅溶液浓度：标准铅溶液浓度：27ml溶液中溶液中Pb

19、2+标准溶液标准溶液10 g/ml 12ml 溶液的溶液的pH： pH在在3.03.5时时, 呈色较完全呈色较完全. 供试品溶液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理a.外消色法：外消色法：. 稀焦糖溶液调节，稀焦糖溶液调节， . 指示剂调节指示剂调节b.内消色内消色 作样品管硫代乙酰胺第二份作对照管溶液标准滤液硫代乙酰胺第一份，分成二等份两倍量的供试品除去 Pb pH3.5PbS过滤v （二）第二法（炽灼破坏后检查重金属）（二）第二法（炽灼破坏后检查重金属） 本法本法适用于含芳香环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的适用于含芳香环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物的重金属检查有机药物的重金

20、属检查。先炽灼破坏有机结构，得到重金属盐。先炽灼破坏有机结构，得到重金属盐或氧化物残渣，然后同第一法检查。炽灼温度为或氧化物残渣，然后同第一法检查。炽灼温度为500600。v （三）第三法（硫化钠法）（三）第三法（硫化钠法） 本法本法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物物。在氢氧化钠碱性条件下加硫化钠试液（显色剂），比色，。在氢氧化钠碱性条件下加硫化钠试液（显色剂），比色，检查重金属。检查重金属。v （四）第四法（微孔滤膜法）（四）第四法（微孔滤膜法） 本法本法适用于含适用于含25 g重金属杂质及有色供试液的检查重金属杂质及有色供试液的

21、检查。因重金属限量低，用纳氏比色管难以观察比较，改用此法，重因重金属限量低，用纳氏比色管难以观察比较，改用此法，重金属硫化物沉淀富集于滤膜上，比较其色斑，以提高检测的灵金属硫化物沉淀富集于滤膜上，比较其色斑，以提高检测的灵敏度。敏度。5. 砷盐检查法砷盐检查法中国药典中国药典采用古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银法。采用古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银法。（一）古蔡法（一）古蔡法1原理原理 利用金属锌与酸作用产生新生态氢，与供试品中微量利用金属锌与酸作用产生新生态氢，与供试品中微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑，与同

22、等条件下一定量标准砷溶液所生成色至棕色的砷斑，与同等条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中的砷盐是否超过限量。的砷斑比较，判断供试品中的砷盐是否超过限量。323333AsHZnHZnAs32233393AsHOHZnHZnAsO3223444114AsHOHZnHZnAsO砷化氢与溴化汞试纸反应，生成砷斑的反应如下：（黄色）223)(22HgBrAsHHBrHgBrAsH（棕色）323)(33HgBrAsHHBrHgBrAsH 阅读标准砷斑的制备（阅读标准砷斑的制备（P61），回答如下），回答如下问题：问题： 导气管中填充醋酸铅棉花的作用是什么？导气管中填充醋酸铅棉花的作用是什么

23、？ Zn和和HCl的作用是（的作用是（ ）？）？ A.产生产生AsH3 B.调节酸度调节酸度 C.生成新生态生成新生态H2 D.使使As5+ As3+ 与溴化汞试纸生成砷斑的物质是与溴化汞试纸生成砷斑的物质是（）？（）？ A.HgBr2 B. AsH3 C. H2S D. SnCl2 碘化钾和氯化亚锡的作用是（）？碘化钾和氯化亚锡的作用是（）？ A.有利于有利于AsH3生成生成 B. 抑制抑制SbH3生成生成 C. 除去除去H2S 干扰干扰 D. 将将As5+还原成还原成 As3+ E.使氢气均匀连续的产生使氢气均匀连续的产生 溴化汞试纸的作用是（）？溴化汞试纸的作用是（）？ A.消除消除H2

24、S干扰干扰 B.与与SbH3形成色斑形成色斑 C.与与AsH3形成色斑形成色斑 D.消除砷化氢的干扰消除砷化氢的干扰（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法【Ag（DDC）法）法】 1原理原理第一步：同第一步：同古蔡氏法古蔡氏法生成砷化氢生成砷化氢第二步：砷化氢还原第二步：砷化氢还原Ag-DDC溶液溶液,产生产生红色的红色的胶态银胶态银. 目视比色法目视比色法 仪器分析仪器分析 510nm，可定量可定量6. 干燥失重干燥失重药品在规定的条件下，经干燥后所减失的重量，药品在规定的条件下，经干燥后所减失的重量，包括水包括水分及其他挥发性成分。分及其他挥发性成分。检查方法检查方法

25、v常压恒温干燥（烘干法）常压恒温干燥（烘干法）受热较稳定的中药制剂受热较稳定的中药制剂 恒重：连续恒重：连续2次干燥后的重量次干燥后的重量差异不超过差异不超过0.3mg，间隔，间隔1h1g1g；105105，3h-1h3h-1h注意：温度降至注意：温度降至70708080时取出时取出检查方法检查方法v干燥剂干燥干燥剂干燥 受热易分解或挥发的供试品受热易分解或挥发的供试品 变色硅胶，五氧化二磷，无水氯化钙等干燥剂变色硅胶，五氧化二磷，无水氯化钙等干燥剂v减压干燥减压干燥熔点低、受热不稳定及较难赶除水分的供试品熔点低、受热不稳定及较难赶除水分的供试品干燥器的使用干燥器的使用7. 水分测定法水分测定

26、法检查方法检查方法v费休氏法费休氏法v甲苯法甲苯法-含挥发性成分的供试品含挥发性成分的供试品v烘干法烘干法-不含或含少量挥发性成分的不含或含少量挥发性成分的供试供试v减压干燥减压干燥-含挥发性成分的贵重药品含挥发性成分的贵重药品v气相色谱法气相色谱法-散剂、颗粒剂、丸剂、散剂、颗粒剂、丸剂、片剂等片剂等各类型制剂中各类型制剂中微量水分微量水分的测定的测定 二部二部一部一部Karl Fischer滴定基本理论滴定基本理论卡尔费休法简称费休氏法，是1935年卡尔费休(KarlFj scher)提出的测定水分的容量分析方法。费休法是测定物质水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法。Karl

27、 Fischer 1901 - 19581.费休氏法化学反应原理费休氏法化学反应原理化学反应化学反应I 2 + SO2 +H2O 2HI+SO3吡啶存在时吡啶存在时无水吡啶能定量地吸收无水吡啶能定量地吸收HI和和SO3，生成氢碘酸吡啶和亚硫酸吡啶。生成氢碘酸吡啶和亚硫酸吡啶。C5H5NI2+ C5H5NSO2+C5H5N+ H2O 2C5H5NHI+C5H5NSO3 亚硫酸吡啶不稳定，能与水发生副反应，消亚硫酸吡啶不稳定，能与水发生副反应，消耗一部分水，因而干扰测定。如下反应：耗一部分水，因而干扰测定。如下反应：C5H5NSO3+ H2O C5H5NHSO4 H加入无水甲醇避免了上述副反应的发

28、生。加入无水甲醇避免了上述副反应的发生。 C5H5NSO3+CH3OH C5H5NHSO4CH3综上总的反应式综上总的反应式: : C5H5NI 2+C5H5NSO2 +C5H5N+CH3OH+H2O 2C5H5NHI +C5H5NHSO4CH3v终点指示法有两种：终点指示法有两种： 碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起定量碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起定量反应，当水完全消耗掉，稍有过量的费休氏试剂反应，当水完全消耗掉，稍有过量的费休氏试剂使溶液由淡黄色变成浅红棕色。使溶液由淡黄色变成浅红棕色。 永停滴定法。永停滴定法。v另作空白试验另作空白试验2.2.费休氏水分测定电化学反应原理费

29、休氏水分测定电化学反应原理 一旦所有的水都与碘进行了反应，滴定杯中的混和液里就会有游离态的碘，此游离碘将促使离子导电并且降低电压，以使极化电流稳定，当电压降至某一设定值时，滴定终止。水分测定仪的基本操作步骤水分测定仪的基本操作步骤1.1.准备工作准备工作 2.2.加入试剂加入试剂 3.3.预滴定、标定和漂移值测定预滴定、标定和漂移值测定 4.4. 供试品水分测定供试品水分测定 5.5.关机关机 1.KF1.KF滴定的优越性滴定的优越性( (与其它几种水分测定比较与其它几种水分测定比较) )卡氏水分测定法卡氏水分测定法干燥失重（常压、减压）干燥失重（常压、减压）甲苯法（中药）甲苯法（中药）应用广

30、泛（适用于应用广泛（适用于多种有机物和无机多种有机物和无机物，还包括遇热易物，还包括遇热易破坏的药品破坏的药品 ）烘箱干燥（对热较稳定药品）烘箱干燥（对热较稳定药品）减压干燥（使用对热较不稳定减压干燥（使用对热较不稳定或水分较难除尽的）或水分较难除尽的）含挥发性成分药品含挥发性成分药品适合于适合于ppm级至级至100水含量水含量100100水含量水含量100100水含量水含量检测快速检测快速 检测时间长检测时间长检测时间长检测时间长操作简易结果准操作简易结果准确确操作简单，但精密度准确度不操作简单，但精密度准确度不够高够高操作存在甲苯用量操作存在甲苯用量大，毒性大大，毒性大不受地方限制不受地方

31、限制 受地方限制受地方限制受地方限制受地方限制(1)(1)试剂对水的作用灵敏性和专一性高，是试剂对水的作用灵敏性和专一性高，是较理想的水分测定方法。较理想的水分测定方法。(2)(2)适用于遇热易分解的物质或含有挥发性适用于遇热易分解的物质或含有挥发性成分的供试品的水分测定。成分的供试品的水分测定。(3)(3)费休氏试剂本身可以作为指示剂，也可费休氏试剂本身可以作为指示剂，也可用永停滴定法指示终点。用永停滴定法指示终点。2.KF滴定的特点滴定的特点8. 炽灼残渣炽灼残渣1、定义：有机物经高温炽灼后残留的非挥发性物、定义：有机物经高温炽灼后残留的非挥发性物及杂质，多为金属的氧化物或无机盐类。及杂质

32、，多为金属的氧化物或无机盐类。2、操作：供试品操作：供试品1.02.0g 置已恒重的坩埚中置已恒重的坩埚中 精密称定精密称定 炽灼至炭化炽灼至炭化放冷放冷 硫酸硫酸0.51ml使湿润使湿润 低温除尽硫酸蒸气低温除尽硫酸蒸气700800至灰化至灰化 精密称定精密称定 恒重恒重3、注意：如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度、注意：如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度必须控制在必须控制在500600。 间隔间隔30min。9.灰分测定灰分测定1、总灰分：、总灰分：药品经粉碎后加热，高温炽灼至灰化，则其细胞药品经粉碎后加热，高温炽灼至灰化，则其细胞组织及其内含物成为灰烬而残留，由此所得灰分为组织及其内

33、含物成为灰烬而残留，由此所得灰分为“生理灰生理灰分分”，即总灰分，即总灰分 2酸不溶性灰分酸不溶性灰分：药品经高温炽灼得到的总灰分加盐酸处药品经高温炽灼得到的总灰分加盐酸处理，得到不溶于盐酸的灰分，成为酸不溶性灰分。理，得到不溶于盐酸的灰分，成为酸不溶性灰分。 注意：当灰分本身差异较大时，增加酸不溶性灰分的测定注意：当灰分本身差异较大时，增加酸不溶性灰分的测定10. 有害元素检查法有害元素检查法v有害元素系指有害元素系指铅、镉、砷、汞、铜铅、镉、砷、汞、铜v药典一部增加该法，并规定了有害元素的限度药典一部增加该法，并规定了有害元素的限度（1）原子吸收分光光度法）原子吸收分光光度法 铅、镉的测定

34、铅、镉的测定(石墨炉法石墨炉法) 砷的测定砷的测定(氧化物法氧化物法) 采用适宜的氢化物发生装置采用适宜的氢化物发生装置 汞的测定汞的测定(冷吸收法冷吸收法) 采用适宜的氢化物发生装置采用适宜的氢化物发生装置 铜的测定铜的测定(火焰法火焰法) 空气空气-乙炔火焰乙炔火焰（2）电感耦合等离子体质谱法（）电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）药用植物及制剂进出口绿色行业标准药用植物及制剂进出口绿色行业标准v 国家对外贸易经济合作部发部颁布国家对外贸易经济合作部发部颁布v重金属总量重金属总量200mgkg铅（铅（Pb）50mgkg镉（镉（Cd）03mgkg汞（汞（Hg）02mgkg铜（铜（Cu） 2

35、00mgkg砷（砷（As） 20mgkg 重金属元素检验不合格案例分析重金属元素检验不合格案例分析（铅、鎘、砷、汞）（铅、鎘、砷、汞）1、铅、鎘不合格铅、鎘不合格 已很少见，但仍然有。原料检验是否做到位，已很少见，但仍然有。原料检验是否做到位，特别是本底值含量比较高的原料更要小心！特别是本底值含量比较高的原料更要小心！ 见于以茶叶、海藻为原料的保健产品见于以茶叶、海藻为原料的保健产品 例子例子1 1：某产品，中药材磨粉，铅含量很高，浸：某产品，中药材磨粉，铅含量很高，浸泡提取则基本检测不到铅。泡提取则基本检测不到铅。例子例子2 2：本身检验功夫不到家。：本身检验功夫不到家。2、砷、汞不合格砷、汞不合格 对比前两者，多见。对比前两者，多见。 海洋，水产为原料产品海洋，水产为原料产品 海洋及水产品中含量很高海洋及水产品中含量很高 动物性产品的含量难做动物性产品的含量难做 三、特殊杂质的检查方法三、特殊杂质的检查方法 药物中的特殊杂质一般是该药物在生产和储药物中的特殊杂质一般是该药物在生产和储存过程中引入的原料、副产物、中间体、分解存过程中引入的原