肿瘤呕吐指南以及肺癌患者CINV的止吐治疗策略

1、肿瘤治疗相关呕吐防治指南肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）版）中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ASMC）内 容 化疗所致恶心和呕吐- CINV的临床类型- 抗肿瘤药物致吐级别- CINV的危险因素- CINV的预防与治疗 放疗所致恶心和呕吐 阿片类药物所致恶心呕吐 肿瘤切除手术所致恶心和呕吐 不良反应和并发症的处理 阿瑞匹坦在各止吐指南中的地位 预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute 迟发性呕吐 Delayed化疗24 hour

2、s具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV的临床类型u爆发性呕吐：预防处理好转后再次发生的 严重恶心呕吐u难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败化疗药物的致吐性分级四个致吐风险组高度高度几乎所有患者几乎所有患者( 90%) 存在风险存在风险中度中度30%-90%的患者的患者存在存在风险风险低度低度10%-30%的患者的患者存在存在风险风险极低度极低度低于低于10%的患者的患者存在存在风险风险级别药物 静脉给药口服给药高度催吐危险（呕吐发生率90%）顺铂顺铂AC方案（阿霉素或表阿霉素方案（阿霉素或表阿霉素+环环磷酰胺）磷酰胺）环磷酰胺1500 mg/m2卡莫司汀250 mg

3、/m2 阿霉素60 mg/m2表阿霉素90 mg/m2异环磷酰胺2 g/m2氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危险（呕吐发生率30% 90%）白介素-2（12001500）万IU/m2阿米福汀300 mg/m2苯达莫司汀卡铂卡莫司汀250 mg/m2环磷酰胺1500 mg/m2阿糖胞苷200 mg/m2奥沙利铂甲氨喋呤250 mg/m2阿霉素60 mg/m2表阿霉素90 mg/m2伊达比星异环磷酰胺500万IU/m2，50 mg/m2，250 mg/m2丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁 普拉曲沙2塞替派拓扑替康卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺轻微催

4、吐危险（呕吐发生率10%）门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）阿糖胞苷90%）顺铂AC （多柔比星/表柔比星+环磷酰胺） 环磷酰胺1500mg/m2 达卡巴嗪 多柔比星60mg/m2表柔比星90mg/m2卡莫司汀250mg/m2异环磷酰胺2g/m2 ，每次氮芥链脲霉素化疗后第2-5天为明显的第二阶段最强最弱致吐强度时间，天顺铂引起呕吐呈双相模式：急性呕吐和迟发性呕吐8急性期迟发期8.Martin M.The severity and pattern of emesis following different cytotoxic agents.Oncology.1996;53

5、(suppl 1):26-31.肺癌患者CINV的特点1顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐优势3目前二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）尚不能满足顺铂化疗患者的需求9接受高度致吐化疗患者在止吐治疗后仍有33%发生急性恶心，60%发生迟发性恶心。出现恶心、呕吐的高致吐性化疗患者比例（%）迟发性第25天急性第1天N67可评估患者9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(

6、10):2261-8.一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究。研究目的为明确接受中高致吐性化疗患者的急性CINV和迟发性CINV发生率。共纳入298例接受化疗的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受体拮抗剂治疗，78%患者接受糖皮质激素治疗。患者予以止吐治疗后完成持续6天的日志（包括呕吐发作、恶心评估及止吐药物应用）。预期与医生/护士观察到的CINV发生率进行比较。目前顺铂化疗患者的迟发性CINV控制不佳思考：如何解决？CINV:各时间段不同神经递质的参与10 10.Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):107

7、41080.急性 (第1天)迟发性 (第25天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120 顺铂给药后时间（小时） P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用10,11,12化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。10.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters throug

8、h the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.11.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648.12.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as an

9、tiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂10,13,14,15 人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂10 可穿过血脑屏障10 阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质13,14 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐1510.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific

10、 receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.13.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.14.Hargreaves R.Imaging substance P receptors (NK-1) in the living human brain using

11、 positron emission tomography.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.15. Tattersall FD,et al.The novel NK-1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4)

12、:652-63.口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上162项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率（PET影像）计算得出。给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。给药前，示踪剂

13、与NK-1受体广泛结合。PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高16.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.肺癌患者CINV的特点1顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐优势3无呕吐症状的患者比例（%）（周期）一项临床研究，共纳入156例首次接受化疗（顺铂50mg/m

14、2）的肺癌患者，共化疗6个周期。所有患者均予以止吐治疗（帕洛诺司琼0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mg d1，阿瑞匹坦80mg+地塞米松4mg d1-2）。主要终点为第一个化疗周期完全应答率（无呕吐且未应用挽救性药物），次要终点为无呕吐和无恶心比例，安全性也予以评估。17.F Longo,et al.Combination of aprepitant, palonosetron and dexamethasone as antiemetic prophylaxis in lung cancer patients receiving multiple cycles of cispl

15、atin-based chemotherapy.Int J Clin Pract.2012 August;66(8):753757. 阿瑞匹坦三联方案有效强化肺癌患者多周期顺铂化疗中的止吐保护作用17阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高完全有效率20%182项关于阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗相关性呕吐（CINV）的期临床随机双盲安慰剂对照研究，共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2

16、-3,8mg地塞米松 d4）。对患者进行呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。完全有效率(%)=13%(P0.001)=21%(P0.001)18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo c

17、ontrolled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.=20%(P0.001)注：数据来源于两项设计相同的期临床研究阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐保护作用18无恶心：VAS评分5mm；无明显恶心：VAS评分25mm；完全保护：无呕吐、无挽救性治疗且无明显恶心b ：P0.01 vs对照组；c：P0.05 vs对照组终点总体（第1-5天）急性期（第1天）迟发期（第2-5)对照组(N=523)a 阿瑞匹坦组(N=520)a 对照组(N=523)a 阿瑞匹坦组(N=520)a 对照组(N=523)a 阿瑞匹坦组(N=520)a 无呕吐(%)5072b7

18、487b5476b完全保护(%)4560b7082b4864b无恶心(%)4248c68704452b无明显恶心(%)6572c8591b6774c2项关于阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗相关性呕吐（CINV）的期临床随机双盲安慰剂对照研究，共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。对患者进行呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷

19、等评估。主要终点为完全有效（无呕吐且未予以挽救性治疗）。18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.国际权威指南一致推荐阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗7,19,207.N

20、ational Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline u

21、pdate for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43. l NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦l ASCO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）为预防高致吐性CINV的一线治疗方案l MASCC/EMSO止吐指南推荐三联方

22、案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）预防高致吐性CINVNCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会总 结 顺铂是肺癌患者的主要化疗药物之一，具有高度致吐风险。目前二联方案对顺铂引起的恶心和呕吐控制不佳。5,6,7,8 阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐治疗完全有效率20%。18 权威指南一致推荐阿瑞匹坦用于高致吐性化疗的止吐治疗方案。7,19,205.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncolo

23、gy-V.1.2014:Non-Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp6.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1

24、.2014:Antiemesis./clinical.asp9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8.18.Warr DG,et al.The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea a

25、nd vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline update for MASCC a

26、nd ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43. 意美（阿瑞匹坦）使用方法意美（阿瑞匹坦胶囊）简明处方资料 通用名称 阿瑞匹坦胶囊主要成份 阿瑞匹坦适应症 阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。用法用量 在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。重度肾功能不