抗骨质疏松药物

1、第第39章章 影响骨代谢及抗骨质疏松症药物影响骨代谢及抗骨质疏松症药物 药理学教研室药理学教研室 杨亚军杨亚军 骨质疏松（骨质疏松（Osteoporosis） Osteoporosis (OP) is a silent disease until it is complicated by fractures.1/31/550 years oldPrimary OPSecondary OPCosman F, et al. Osteoporos Int, 2014, 25:23592381 全身骨量减少、骨组织超微结构退全身骨量减少、骨组织超微结构退行性破坏为特征的代谢性骨病。行性破坏为特征的代谢

2、性骨病。变化：变化：结果：结果：骨强度降低、骨脆性增加、骨折骨强度降低、骨脆性增加、骨折危险性增加危险性增加体征：体征：疼痛、身长缩短、驼背、骨折等。疼痛、身长缩短、驼背、骨折等。第一类：第一类： 原发性骨质疏松症原发性骨质疏松症 型：型：绝经后绝经后骨质疏松症骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症第二类：第二类：继发性骨质疏松症继发性骨质疏松症 第三类：第三类：特发性骨质疏松症特发性骨质疏松症l支撑支撑和负重作用和负重作用l是是运动运动系统的主要组成系统的主要组成部分，骨在运动中起杠部分，骨在运动中起杠杆作用。杆作用。l是体内储存是体内储存钙和磷钙和磷的储的储存库存库。l对器官

3、的对器官的保护保护作用。作用。l骨髓骨髓是主要的是主要的造血造血器官。器官。骨膜：骨质骨质骨髓：骨髓：松质松质骨骨：密质密质骨骨：致密坚硬，位于骨致密坚硬，位于骨干部位干部位质地疏松，呈蜂窝状质地疏松，呈蜂窝状位于骨髓腔，及骨松质内位于骨髓腔，及骨松质内一层结缔组织膜，内有血管一层结缔组织膜，内有血管和和神经神经以及以及成骨细胞成骨细胞密质骨占骨总量的密质骨占骨总量的80%，松质骨占骨，松质骨占骨总量的总量的20%松质骨的骨松质骨的骨表面积表面积与与骨容量骨容量的比值远高于的比值远高于密质骨。密质骨。骨重建骨重建是在是在骨表面进行，因此松骨表面进行，因此松质骨的质骨的代谢活性代谢活性高于高于密

4、质骨密质骨10倍倍长骨结构模式图长骨结构模式图骨髓腔骨髓腔骨小梁骨小梁正正常常骨骨小小梁梁骨质疏松小梁骨质疏松小梁骨质疏松骨质疏松危险因素危险因素妇女过早绝经妇女过早绝经(45(45岁或以前自然绝岁或以前自然绝经或已行卵巢切除经或已行卵巢切除) )长期使用类长期使用类固醇药物固醇药物亲属中有骨质疏亲属中有骨质疏松或骨折患者松或骨折患者既往轻微创伤既往轻微创伤后发生骨折后发生骨折体重低或体重低或体形纤细体形纤细其它疾病其它疾病: :肝脏疾病肝脏疾病肾脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进神经性厌食神经性厌食日照不足日照不足吸吸 烟烟钙钙 缺缺 乏乏缺乏锻炼缺乏锻炼过度饮酒过度饮酒骨组织骨组织

5、细胞细胞骨质骨质有机质有机质无机质无机质类骨质类骨质骨盐骨盐骨细胞骨细胞成骨细胞成骨细胞骨祖细胞骨祖细胞骨衬细胞骨衬细胞破骨细胞破骨细胞骨组织内骨细胞示意图骨组织内骨细胞示意图 破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞骨基质骨基质骨细胞骨细胞破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞儿童期儿童期-20-20岁岁骨量增加骨量增加改变骨构筑、大小改变骨构筑、大小骨重建骨重建（RemodelingRemodeling） 成年期（维持一生）成年期（维持一生）骨骨的转换的转换骨量不增加骨量不增加不改变骨构筑、大小不改变骨构筑、大小骨生长及建造骨生长及建造（ModelingModeling）骨代谢过程骨代谢过程人骨量变化示

6、意图人骨量变化示意图骨量骨量年龄年龄骨峰值骨峰值停经停经预防预防治疗治疗骨折阀值骨折阀值骨质疏松骨质疏松成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞骨吸收抑制药骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs）骨形成促进药骨形成促进药（Bone-forming drugs） (Anabolic agents) 骨矿化促进药骨矿化促进药（Mineralization drugs） 哪些药物获哪些药物获FDA批准？批准？骨吸收抑制药骨吸收抑制药双膦双膦酸盐酸盐(Bisphosphonates)降钙素降钙素(Calcitonin) 雌激素雌激素(Estrogen)雌激素受体

7、调节剂雌激素受体调节剂(SERMs)（Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物植物雌激素雌激素护骨护骨素素(或或RANKL抑制剂抑制剂)双膦酸盐双膦酸盐焦磷酸盐焦磷酸盐一、双膦酸盐一、双膦酸盐 (Bisphosphonates)是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物OHHOOOOHHOOO一、双膦酸盐一、双膦酸盐 (Bisphosphonates)【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 n双膦酸盐双膦酸盐+羟磷灰石羟磷灰石 磷酸盐晶磷酸盐晶 体溶解体溶解 破

8、骨细胞的激活破骨细胞的激活n改变骨基质性质改变骨基质性质 骨吸收骨吸收n细胞毒效应细胞毒效应 破骨细胞破骨细胞一、双膦酸盐一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2. 对骨形成的作用对骨形成的作用 第一代可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成，第一代可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成，第二、三代第二、三代有促进骨形成的作用。有促进骨形成的作用。一、双膦酸盐一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【临床应用临床应用】1. 高转换型骨质疏松症：妇女高转换型骨质疏松症：妇女 绝绝经期后骨质疏松症经

9、期后骨质疏松症2. 类固醇性骨质疏松症（选择促类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的进骨形成的第三、四代第三、四代产品）产品）3. 特发性骨质疏松症：候选药物特发性骨质疏松症：候选药物4. 肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症痛和高血钙症一、双膦酸盐一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【不良反应不良反应】n胃肠道反应胃肠道反应n咽喉灼热感、刺激食管咽喉灼热感、刺激食管n皮肤瘙痒皮肤瘙痒n肾功能损害肾功能损害作用特点作用特点药物药物依替膦酸二钠依替膦酸二钠 (Etidronate)双向双向(剂量剂量)，抑制骨抑制骨形成，形成，典型双膦酸盐不良反应典型双膦酸盐不

10、良反应 第一代第一代氯屈膦酸二钠氯屈膦酸二钠 (Clodronate)第二代第二代强一代强一代10倍，不影响骨矿倍，不影响骨矿化，不良反应仍可发生化，不良反应仍可发生 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 (Alendronate)第三代第三代强一代强一代1000倍，不影响骨矿倍，不影响骨矿化，促进成骨细胞骨形成，化，促进成骨细胞骨形成，不良反应降低不良反应降低 表表1 常用常用Bisphosphonates比较比较二、降钙素二、降钙素(Calcitonin，CT) 1. 降低血钙降低血钙血钙升高时，促进钙进入骨骼系统血钙升高时，促进钙进入骨骼系统【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】 3.调节钙磷代谢调节

11、钙磷代谢与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收性，抑制骨吸收2. 抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞活性 抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收4. 止痛作用止痛作用1. 用于高转换型骨质疏松症的治疗用于高转换型骨质疏松症的治疗2.骨型疼痛首选骨型疼痛首选【临床应用临床应用】6. 促进骨折愈合促进骨折愈合二、降钙素二、降钙素(Calcitonin，CT)3.各种高钙血症及其危象各种高钙血症及其危象【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】5. 对成骨细胞作用对成骨细

12、胞作用注射剂：注射剂：每星期注射一次每星期注射一次喷鼻剂：鼻腔吸入喷鼻剂：鼻腔吸入不良反应要注意不良反应要注意过敏反应过敏反应鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素肽类激素，肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射半衰期短，不能口服，只能注射常用药物常用药物己烯雌酚己烯雌酚 尼尔雌醇尼尔雌醇 替勃龙替勃龙 (利维爱利维爱)结合雌激素结合雌激素(倍美力倍美力)三、三、雌激素雌激素(Estrogen)雌激素减少雌激素减少 激活激活破骨细胞破骨细胞骨吸收因子增加骨吸收因子增加(IL-1,6、RANKL、TNF)骨吸收增加骨吸收增加骨转换增加骨转换增加3.3.促进降钙素分泌促进降钙素分泌间接抑制骨

13、吸收间接抑制骨吸收1.通过雌激素受体通过雌激素受体(ER)直接抑制直接抑制OC2.抑制骨吸收因子抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程诱导的骨吸收过程三、三、雌激素雌激素(Estrogen)用于妇女绝经期后骨质疏松症用于妇女绝经期后骨质疏松症问题：根据雌激素的作用原理问题：根据雌激素的作用原理1. 雌激素是否可用于男性骨质疏松症？雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2. 雌激素是否可用于其他骨质疏松症？雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？三、三、雌激素雌激素(Estrogen)l降低骨折风险，髋骨降低骨折风险，髋骨34%，其他，其他24% l肠癌降低肠癌降低31

14、%l乳腺癌增加乳腺癌增加26%l中风、心脏病分别增加中风、心脏病分别增加40%和和29% l下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，因此， HRT疗法疗法有争议（受益有争议（受益/风险比小）风险比小） ERTHormone Replacement TherapyEstrogen Replacement TherapyHRT最新进展：最新进展：l 绝经及相关症状是应用绝经及相关症状是应用HRT 的首要适应的首要适应证，应用证，应用HRT是预防绝经后骨质疏松症是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。的有效方法。l 应用应用HRT时，应在综合考虑治疗目的和时，应在综合考虑治疗目的和危险的

15、前提下，采用最低有效剂量；在危险的前提下，采用最低有效剂量；在出现与绝经相关的症状时，即可开始应出现与绝经相关的症状时，即可开始应用用HRT。l 不推荐不推荐HRT用于心血管疾病的一级预防，用于心血管疾病的一级预防，且不应该用于冠心病的二级预防。且不应该用于冠心病的二级预防。HRT四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统激动雌激素受体：骨组织激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤三苯氧胺三苯氧胺(他莫昔芬他莫昔芬)：最早用于乳腺癌：最早用于乳腺癌雷洛昔芬

16、雷洛昔芬(Raloxifene)：第二代：第二代SERM对骨质疏松的疗效与对骨质疏松的疗效与雌激素相似，但不能雌激素相似，但不能缓解绝经期的血管舒缓解绝经期的血管舒收症状，有潮热和下收症状，有潮热和下肢麻痹感的不良反应。肢麻痹感的不良反应。 四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)五、植物雌激素五、植物雌激素 异黄酮类异黄酮类依普黄酮依普黄酮 (Iprioavone)依依普拉芬普拉芬(Ipriflavone)染料木素染料木素(Genistein)护护 骨骨 素素通过促进成骨细胞的活性，进而促进通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。骨形成的药物。骨形成促进药骨形

17、成促进药包括包括u甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH)及其类似物及其类似物u活性维生素活性维生素D3u氟化物氟化物和氟制剂和氟制剂(fluoride)u锶锶制剂制剂u雄激素及同化激素、胰岛素样生长因子等雄激素及同化激素、胰岛素样生长因子等 与降钙素相反，与降钙素相反，PTH作用于骨、肾作用于骨、肾和小肠，和小肠，升高血升高血Ca2+而调节钙磷代谢。而调节钙磷代谢。PTH使骨钙动员到血（破骨活动），使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么那为什么PTH是促骨形成药？是促骨形成药？一、甲状旁腺激素及其类似物一、甲状旁腺激素及其类似物n激活破骨细胞激活破骨细胞PTHPTH受体受体, , 增加骨吸收增加骨吸

18、收, ,大大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟 n激活成骨细胞激活成骨细胞PTHPTH受体，增加成骨细胞数受体，增加成骨细胞数目，促进骨形成目，促进骨形成 n促进骨骼重建，增加促进骨骼重建，增加骨量和骨密度、骨量和骨密度、减少近期骨折发生率减少近期骨折发生率 一、甲状旁腺激素及其类似物一、甲状旁腺激素及其类似物PTH类似物类似物(特立帕肽，特立帕肽，teriparatide) n适用于患骨质疏松症、有高度骨折危险的绝经期妇适用于患骨质疏松症、有高度骨折危险的绝经期妇女女, ,亦适用于有高度骨折危险的原发性或性腺机能减亦适用于有高度骨折危险的原发性或性腺机能减退性骨

19、质疏松症男性患者退性骨质疏松症男性患者, , 包括有骨质疏松性骨折包括有骨质疏松性骨折史、有骨折多种危险因素或经评价对先前疗法无效史、有骨折多种危险因素或经评价对先前疗法无效或不耐受的骨质疏松症患者。或不耐受的骨质疏松症患者。 n人类基因重组人类基因重组PTHPTH，由，由3434个个氨基酸组成，与内源氨基酸组成，与内源性性PTHPTH的的N N末端末端PTH1PTH134 34 个氨基酸个氨基酸序列相同。序列相同。n20022002年年1212月在美国被批准用于治疗骨质疏松症，月在美国被批准用于治疗骨质疏松症，第一个促骨形成药。第一个促骨形成药。 正常组正常组 去卵巢组去卵巢组 用药组用药组

20、PTH对对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响去卵巢大鼠胫骨小梁的影响二、二、活性维生素活性维生素D37-脱氢胆固醇脱氢胆固醇(皮肤皮肤,UV)维生素维生素D3前体前体 = 维生素维生素D325-(OH) D3(肝脏肝脏,羟化酶羟化酶)1,25-(OH)2 D3(肾脏肾脏,羟化酶羟化酶)维生素维生素D3的生物合成过程的生物合成过程二、二、活性维生素活性维生素D3n增加钙在小肠中的吸收增加钙在小肠中的吸收n骨调节作用骨调节作用u促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目胞数目u促进骨基质形成和新骨的矿化速率促进骨基质形成和新骨的矿化速率u单独或与钙剂合用单独或与钙剂合

21、用防治防治骨质疏松症骨质疏松症uNOFNOF推荐推荐5050岁以上的人群岁以上的人群 应当补充钙剂和应当补充钙剂和VDVD氟是维持人体生理功能的一种微量氟是维持人体生理功能的一种微量元素元素氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用矿化有促进作用三、三、氟制剂氟制剂(Fluoride)氟化钠、氟化钠、一氟一氟磷酸二钠、磷酸二钠、一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺(特乐定特乐定) 【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1. 与羟磷灰石结晶中的与羟磷灰石结晶中的-OH发生置换发生置换 形成氟磷灰石结晶形成氟

22、磷灰石结晶 阻碍骨钙的动员阻碍骨钙的动员2. 影响成骨细胞内信号传导途径影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成质合成 很强的骨形成促进作用很强的骨形成促进作用3. 过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化不足，导致骨软化。矿化不足，导致骨软化。-氟骨症氟骨症三、三、氟制剂氟制剂(Fluoride)【临床应用临床应用】n骨质疏松症的治疗：特别是低骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者转换型或骨量特别低者n治疗窗小，达到临床疗效的关键：治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在控制血药浓度在

23、5-105-10m m水平水平三、三、氟制剂氟制剂(Fluoride)【不良反应不良反应】 n胃肠道反应胃肠道反应n低钙症低钙症 原因：新骨形成增多原因：新骨形成增多 血钙形成氟化钙血钙形成氟化钙 钙吸收障碍钙吸收障碍 有效补钙有效补钙n外周关节疼痛和压力性骨折外周关节疼痛和压力性骨折 三、三、氟制剂氟制剂(Fluoride)u锶是一种与钙代谢密切相关的锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素。微量元素。u雷尼酸锶是一种有机锶制剂，雷尼酸锶是一种有机锶制剂，2004 年年11月在月在爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大利亚等爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物，国

24、被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物，以降低椎骨和髋骨骨折的危险以降低椎骨和髋骨骨折的危险。uNOF认为，有减少骨折风险作用，认为，有减少骨折风险作用， 但机制不明，研究资料源于药商。但机制不明，研究资料源于药商。u2014年年3月，月，EMA提出风险警告。提出风险警告。 四、锶制剂四、锶制剂能够促进骨矿物质沉积的药物能够促进骨矿物质沉积的药物钙制剂钙制剂(Calcium)维生素维生素D(Vitamin D)骨矿化促进药骨矿化促进药钙制剂钙制剂(Calcium)n补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成骨和牙齿的形成 n防止缺钙引起的骨吸收增加防止

25、缺钙引起的骨吸收增加n防治骨质疏松症时与维生素防治骨质疏松症时与维生素D一起应用一起应用骨吸收抑制药骨吸收抑制药(用药用药1)和骨形成促进药和骨形成促进药(用药用药2)对去对去卵巢大鼠卵巢大鼠(OVX)骨量的影响骨量的影响 骨骨小小梁梁面面积积百百分分数数(%)9月龄 12月龄 15月龄 骨吸收增强骨吸收增强耦联骨形成增强耦联骨形成增强绝经期后骨质疏松症绝经期后骨质疏松症老年性骨质疏松症老年性骨质疏松症骨转换率增高骨转换率增高高转换型骨质疏松高转换型骨质疏松骨形成下降骨形成下降骨转换率下降骨转换率下降低转换型骨质疏松低转换型骨质疏松骨吸收抑制药骨吸收抑制药骨形成促进药骨形成促进药复习思考题复习

26、思考题1. Osteoporosis的发病机制及目前防治的发病机制及目前防治osteoporosis的药物分为哪几类？的药物分为哪几类？2. 骨吸收抑制药有哪些？骨形成促进药有哪些？骨吸收抑制药有哪些？骨形成促进药有哪些？3.患者患者，女，女，64 岁，因岁，因“腰背痛十年，加重腰背痛十年，加重2周周”入院。患者入院。患者43岁绝经，平时活动少。骨密度示：前岁绝经，平时活动少。骨密度示：前臂臂0.46 g/cm2 ，腰椎，腰椎0.524g/cm2，左侧股骨，左侧股骨0.487g/cm2， 线示：骨质疏松症，腰椎线示：骨质疏松症，腰椎3、4 压缩压缩性骨折。无其它代谢性疾病，无激素等药物使用史。

27、性骨折。无其它代谢性疾病，无激素等药物使用史。诊断为诊断为“原发性骨质疏松症原发性骨质疏松症”。治疗过程：一般治疗：嘱患者适量运动，多饮牛治疗过程：一般治疗：嘱患者适量运动，多饮牛奶，吃绿色蔬菜、骨头汤。药物治疗：倍美力奶，吃绿色蔬菜、骨头汤。药物治疗：倍美力0.625mg qd(三周服用，一周停用三周服用，一周停用)，罗盖全，罗盖全0.25mg qd，钙尔奇，钙尔奇-D 片片600mg qd ，密钙息鼻喷剂，密钙息鼻喷剂 qd。12周后患者诉腰痛明显好转，复查骨密度示：前臂周后患者诉腰痛明显好转，复查骨密度示：前臂0.561 g/cm2 ，腰椎，腰椎0.72 g/cm2 ，左侧股骨，左侧股骨

28、0.511 g/cm2 。24周后患者复诊，查骨密度前臂周后患者复诊，查骨密度前臂0.589 g/cm2，腰椎腰椎0.776 g/cm2 ，左侧股骨，左侧股骨0.636 g/cm2 ，现患者使，现患者使用罗盖全用罗盖全0.25g/d，钙尔奇，钙尔奇-D 片片600mg qd ，福善美福善美70mg，qw 治疗。治疗。4周后复诊，患者诉腰痛减轻，改用罗盖全周后复诊，患者诉腰痛减轻，改用罗盖全0.25mg qd，钙尔奇，钙尔奇-D 片片600mg qd，密钙息，密钙息鼻喷剂鼻喷剂qd。4.患者患者，女，女，49 岁，岁，2年前被诊断为年前被诊断为“类风湿性关节类风湿性关节”。在医院给予扶他林、甲氨碟呤在医院给予扶他林、甲氨碟呤(MTX)和叶酸治疗，和叶酸治疗，嘱其两周后复诊。患者出院后未复诊，一直于当地嘱其两周后复诊。患者出院后未复诊，一直于当地用中药制剂（含地塞米松）治