GLP-1类似物药物进展

1、GLP1类似物药物进展-截止 20220921胰高血糖素样肽glucagon-like peptide, GLFP是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLFM、GLR2两种类型。其中 GLR2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症； 而GLF-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛卩细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空， 降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。人体内具有生物活性的GLF-1 主要是 GLF-1C 7-36酰胺和 GLR1 7-37，天然 GLF-1 可被二肽基肽酶 W dipeptidylp

2、eptidase-W , DPF- W迅速水解失活半衰期小于 5 min，不具有临床使用价值，因此 对GLF-1结构修饰，掩盖DFF- W的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的 主要方向。已上市GLF-1类似物目前已上市的5个GLF1类似物表1包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly)、 利拉鲁肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利U 司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aven tis 亿eala nd)、阿必鲁肽(Ta nzeum, by GSK及 杜拉鲁肽(Trulicity, by Lilly

3、):1. 艾塞那肽Exenatide艾塞那肽商品名Byetta丨是第一个上市的GLF-1类似物，由Amylin和Lilly公司于 1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中 别离出的GLF-1类似物Exendin-4,与GLF-1大约有53%的同源性。由于其N端第二位由 Gly代替了 GLF-1中Ala,不被DFFW降解，而相对天然GLF-1而言具有较长的半衰期和 较强的生物活性，临床使用频率为每日2次。Astra Zeneca收购Amylin取得艾塞那肽的全球开发销售权后，开发了其缓释混悬制剂 Bydureon Fen,并于2022年获得FDA批准。

4、 Bydureon给药频率为一周一次，大大减缓患者注射痛苦。24周随机、开放标签临床试验证明，一周使用一次 Bydureon对糖化血红蛋白HbA1c的降低幅度达1.6%,优于 一日两次注射的艾塞那肽0.9%。另外，以色列的 Oramed公司正在开发艾塞那肽的 口服制剂ORMD-0901，目前处于1/2期临床，适应症为2型糖尿病。2. 利拉鲁肽Liraglutide利拉鲁肽商品名 Victoza/Saxenda由Novo Nordisk 1996年开始研发，2022年最 早于丹麦上市。利拉鲁肽是人GLR1(7-37)链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。经

5、脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力， 从而降低了被DPP-W的水解速率和肾去除率，延长生物半衰期到1115 h,每天只需一次皮下注射给药，大大提高了患者的顺应性。临床数据显示，利拉鲁肽降低HbA1c的幅度可到达1.1%1.5%。2022年12月25日，FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症， 每日使用剂量为3 mg，高于其用于II型糖尿病的剂量1.8 mg。临床数据显示，连续 54 周服用利拉鲁肽可减重约 6.4 kg 6%。3. 利司那肽Lixisenatide利司那肽商品名Lyxumia由法国Sanofi Aventis和Zealand公司共同开发，于2022年相继获欧洲和日本批准。利

6、司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro，并在39位的Ser接了 6个Lys,经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达小时，可每日一 次皮下注射。在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP1受体亲和力较天然 GLP-1高出约4倍。与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反响发生率。4. 阿必鲁肽Albiglutide阿必鲁肽商品名 Eperzan是由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2022年首先在欧洲上市。阿必鲁肽是将GLP-17-36链8位上的Ala替换成了 Gly,再将两条经修饰过的 GLP-1肽链融合在一个含有 585个残基

7、的血清白蛋 白上，这样赋予其长达5天的半衰期。阿必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好， 但不及利拉鲁肽。另外，阿必鲁肽的心血管风险大大限制其临床使用。5. 杜拉鲁肽Dulaglutide杜拉鲁肽商品名 Trulicity是由Eli Lily研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2022年经FDA批准上市。杜拉鲁肽是将 GLP-1 7-37链上8位上的Ala替换成 了 Gly, 22位的Gly替换成了 Glu, 36位上的Arg替换成了 Gly,再通过偶联桥融合到重 组G4免疫白蛋白含227个氨基酸Fc片段的二肽链的229位的赖氨酸上，平均生物 半衰期长达90小时o 2022年2月的

8、临床结果说明，Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide, 是首个疗效上不次于 Liraglutide的大分子GLR1类似物。除上述GLP1类似物之外，由Novo Nordisk公司开发的索马鲁肽Semeglutide由于其较好的疗效及更长的半衰期而受到广泛关注。索马鲁肽是每周一次皮下注射的长效GLF-1类似物，当前还处于临床三期阶段。索马鲁肽是GLR1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib, 34位的Lys替换成Arg, 26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，索 马鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。不但可以与白蛋白紧密

9、结合，掩盖DPR4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，到达长循环的效果。索马鲁肽糖尿病适应症临床试验中皮下剂量范围为0.051.6mg。临床前数据1说明，索马鲁肽0.38 nM与GLF-1受体体外亲和力为利拉鲁肽0.11nM丨的1/3，但第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据显示索马鲁肽剂量依赖性降 低HbA1c和减轻体重，比利拉鲁肽更有效，而且索马鲁肽具有更好的耐受性。经12周的治疗， mg和mg索马鲁肽组 HbA1c分别下降1.45%和1.69%。、口服GLF-1类似物FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，使其成为唯一上市的减肥针，但注射剂的形式对于其长期使用也有很大限制，因此近

10、期对GLP1 口服制剂的开发成为热点。目前进入临床研究的口服 GLF-1类似物表1包括：1. 口服索马鲁肽口服索马鲁肽(Novo Nordisk)包括 OG217SC NN9924，NN9925，NN9928 等，参加辅 料 SNAC (Sodium N8-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate)帮助其口服吸收，相对皮下生物 利用度约2.5%，使用频率改为每日一次。口服索马鲁肽的2期临床使用剂量为2.5-40 mg， 目前将开始3期临床，方案剂量为3,7,14 mg。2.其它其它处于活泼状态临床试验的口服GLF-1类似物药物候选分子主要是Tra nsTechPharm

11、a 的 TTR054、Oramed 公司的 ORMD-0901 以及 Cadila Healthcare 的 ZYOG1，目前分别处于临床2期、1/2期及1期。其中ORMO0901为艾塞那肽的口服制剂，使用Oramed 公司特有的POD技术制成胶囊剂型，该技术也被Oramed公司用来开发口服胰岛素制剂。三、GLR1类似物与胰岛素联用一项系统性回忆和 meta分析研究2发现，GLR1受体冲动剂与根底胰岛素联合治 疗可显著降低2型糖尿病患者HbAlc水平，改善血糖控制，并减轻体重，且不引起低血糖发生风险增加。这种联合治疗方案克服了根底餐时治疗方案在控制HbA1 c、低血糖、以及减重方面的缺乏。近年

12、已有药企对GLP-1类似物与胰岛素联用表 1进行尝试。全球首个长效胰岛素和GLP-1受体冲动剂复方制剂是Novo Nordisk公司将利拉鲁肽与Insulin degludec德谷胰岛素复方而得的ldeglira(NN9068)，兼具降糖和减肥成效，目前已获欧盟批准。临床数据显示，对于根底胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血红蛋白HbA1c水平显着降低1.9%，同时伴随平均公斤的体重减轻， 而低血糖概率与其预装长效胰岛素笔Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，将利拉鲁肽添加到胰岛素中会增加治疗引发的低血糖风险。另外，Sanofi正在开发利司那肽与Insulin gl

13、argine甘精胰岛素的等比复方产品LixiLan,目前处于临床3期。对于LixiLan的临床数据，目前尚无明确报道。这类复方确实有更好的疗效及平安性，但其最大的缺点是复方中的GLP-1与胰岛素均为现有治疗药物中最贵的种类，其高昂的价格可能会令较多患者望而却步。参考文献1. Lau J, Bloch P, Sch?ffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Madsen K, Knudsen LB, McGuire J, Stee nsgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knudsen SM, Nielse n FS, Th

14、ygesen P, Reedtz-Ru nge S1, Kruse T. Discovery of the On cWeekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP1) Analogue Semaglutide. J Med Chem 2022, Epub ahead of print.2. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R, Glucagonke peptide-1 receptor agonist and basal in sulin comb in ati on treatme nt for the man ageme

15、 nt of type 2 diabetes: a systematic review and meta -analysis. Lancet, 2022,384(9961):2228-34.表1已上市及临床GLP-1药物药物名称商品名/别名开发公司最先获批情 况/临床状态给药途径及频 率半衰期临床剂量副作用联用情况ByettaAmyli n/Lilly美国，2005S.C.，每日两次2.4 h/Bydure onAmyli n/Lilly美国，2022S.C.，每周一次/_ iZ 汀、rrK7 rt丄/艾塞那肽DUROS-exe natid eIn tarcia/Servier临床3期/恶心呕

16、吐， 胰腺炎/SR Exa natidePeptro n临床2期/Victoza丹麦，20221.8 mg恶心呕吐， 胰腺炎；甲与degludec胰岛素的复方IDegLira 于 2022年获欧盟批准；皮 下每日一次给药；适用于T2DM利拉鲁肽SaxendaNovo Nordisk美国，2022s.c.，每日一次1115 h3 mg状腺C细胞 瘤动物模型平安性与与glargine胰岛利司那肽LyxumiaSano fi/Zeala nd欧盟，2022s.c.，每日一次0.56.5 h0.010.02mg艾塞那肽 相当或略素的复方LixiLan处于临床3期；皮好下每日一次给药阿必鲁肽Eperza nGlaxoSmithKline欧盟，2022s.c.，每周一次5 d3050 mg心血管风 险/杜拉鲁肽TrulicityEli Lily美国，2022s.c.，每周一次90 h0.75 mg,1.5mg未见报道/索玛鲁肽NN9535Novo Nordisk临床3期s.c.，每周一次160 h0.1 1.6 mg未见报道/OG-217SC临床3期p.o.，每日一次2.5 40 mg未见