第四章神经系统的发育和再生

1、第四章神经系统的发育和再生一、神经系统的发生与分化1、神经系统发育的基本过程、神经系统发育的基本过程 1) 神经板的诱导神经板的诱导:包括对神经板形成的原发诱包括对神经板形成的原发诱导及早期脑脊髓形成的次级诱导导及早期脑脊髓形成的次级诱导 2)不同区域细胞的局部增殖不同区域细胞的局部增殖 3) 细胞的联系及同类细胞的粘着细胞的联系及同类细胞的粘着 4) 细胞的迁移细胞的迁移 l神经元及神经胶质细胞的分化6）、细胞群落的特殊联系的建立7）、神经元间的联系及细胞死亡8）、已建立联系的神经组织的发育2、胚胎初级发育的过程及有关神经发育的基本概念胚胎初级发育的过程及有关神经发育的基本概念过程：受精卵过

2、程：受精卵(zygote)卵裂卵裂(cleavage)囊胚囊胚(blastula)原肠胚原肠胚(gastrula)神经胚神经胚 (neurulation)脊索脊索 (notochord)：是由中胚层细胞组成的一个圆柱体，沿胚胎的中线：是由中胚层细胞组成的一个圆柱体，沿胚胎的中线由前向后伸展，它确定了胚胎的中线。由前向后伸展，它确定了胚胎的中线。神经胚：原肠胚的外胚层经过发育，经神经板（神经胚：原肠胚的外胚层经过发育，经神经板（neural plate）、神经）、神经褶（褶（neural fold）、神经沟）、神经沟(neural groove)，最后形成神经管，这，最后形成神经管，这就是神经胚

3、的形成，经历上述变化的胚胎称为神经胚。简而言之，已就是神经胚的形成，经历上述变化的胚胎称为神经胚。简而言之，已经形成神经管的胚胎叫神经胚。经形成神经管的胚胎叫神经胚。3、神经诱导及有关依据、神经诱导及有关依据神经诱导：在原肠胚中，原肠背部中央的脊索与神经诱导：在原肠胚中，原肠背部中央的脊索与其上方覆盖的预定神经外胚层之间细胞的相互其上方覆盖的预定神经外胚层之间细胞的相互作用，使外胚层发育为神经组织的过程称为神作用，使外胚层发育为神经组织的过程称为神经诱导。经诱导。实验依据实验依据 ： 1)Spemann 和和Mangold用含不同色素的用含不同色素的两种早期原肠胚进行移植实验两种早期原肠胚进行

4、移植实验 ；2) Mangold将原肠顶脊索中胚层由前向后的不同部分分别移植将原肠顶脊索中胚层由前向后的不同部分分别移植到早期原肠胚的囊胚腔，可以诱导从头部到尾部的不同结构。到早期原肠胚的囊胚腔，可以诱导从头部到尾部的不同结构。 3) Holtfreter 用用“夹心面包法夹心面包法”，在两片未分化的外胚层之间夹，在两片未分化的外胚层之间夹上胚孔背唇。早期原肠胚胚孔背唇诱导前脑结构上胚孔背唇。早期原肠胚胚孔背唇诱导前脑结构,而晚期的诱导而晚期的诱导后部结构。后部结构。4)有关神经诱导分子基础的实验：滤膜实验有关神经诱导分子基础的实验：滤膜实验蝾螈胚孔背唇与蝾螈胚孔背唇与外胚层各在滤膜一侧外胚层

5、各在滤膜一侧,结果仍能诱导神经组成的形成结果仍能诱导神经组成的形成,说明是说明是分子而不是细胞突起的作用分子而不是细胞突起的作用 神经板的外胚层细胞发育为神经元的原因神经板的外胚层细胞发育为神经元的原因:l 神经板外胚层细胞有默认的基因调控程序神经板外胚层细胞有默认的基因调控程序l 神经板以外的外胚层细胞存在抑制因子神经板以外的外胚层细胞存在抑制因子l 神经板上的细胞可接受某种信号神经板上的细胞可接受某种信号,使得它们最终可成为神经细胞使得它们最终可成为神经细胞调控因子调控因子:骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)压抑外胚层细胞压抑外胚层

6、细胞向神经细胞转化向神经细胞转化.(非洲爪蟾实验非洲爪蟾实验) 控制控制BMP信号传导的分子基础信号传导的分子基础:胚孔背唇分泌可扩散的分子胚孔背唇分泌可扩散的分子 noggin,follistatin, chordin蛋白蛋白,能阻断能阻断BMP与其受体结合与其受体结合.4、神经管细胞的增殖、迁移、分化、神经管细胞的增殖、迁移、分化增殖：神经管由原来的柱状上皮变为假复层上皮，此时称为神经增殖：神经管由原来的柱状上皮变为假复层上皮，此时称为神经上皮（上皮（neuroepithelium）或增殖上皮（）或增殖上皮（germinal epithelium）。）。细胞的分裂阶段：细胞的分裂阶段：G1

7、SG2M迁移：有丝分裂后的细胞开始向神经管外壁迁移迁移：有丝分裂后的细胞开始向神经管外壁迁移外套层外套层边边缘层缘层中间层中间层神经细胞的分化：在迁移过程中，神经元和神经胶质细胞产生神经细胞的分化：在迁移过程中，神经元和神经胶质细胞产生分化。分化。皮层细胞以先到在内侧、后到在外侧的模式迁移皮层细胞以先到在内侧、后到在外侧的模式迁移5、神经管的分化、神经管的分化初 级 脑 泡 （初 级 脑 泡 （ p r i m a r y b r a i n v e s i c l e ） ： 前 脑 泡） ： 前 脑 泡（prosencephalic vesicle)、中脑泡（、中脑泡（mesencepha

8、lic vesicle）和后脑泡（菱脑泡，）和后脑泡（菱脑泡， rhombencephalic vesicle）。）。(三脑泡阶段三脑泡阶段)前脑泡分化为端脑泡（前脑泡分化为端脑泡（telencephalic vesicle）和间脑泡）和间脑泡（diencephalic vesicle）。端脑泡最后将发育成大脑半球；）。端脑泡最后将发育成大脑半球；间脑泡发育成丘脑（间脑泡发育成丘脑（thalamus）和下丘脑（）和下丘脑（hypothamus）中脑泡发育成大脑导水管。中脑泡发育成大脑导水管。后脑泡发育成较前的后脑泡既而发育为小脑和较后的末脑泡后脑泡发育成较前的后脑泡既而发育为小脑和较后的末脑泡

9、发育为延髓。发育为延髓。 神经管分化的机制神经管分化的机制头尾轴头尾轴l前脑由中胚层产生的前脑由中胚层产生的Follistatin、Noggin 、Chordin和前体腔内胚层的转录因子和前体腔内胚层的转录因子Lim-1、Otx-2诱导诱导产生产生l中脑有中脑泡和后脑泡曲折处峡部所释放的中脑有中脑泡和后脑泡曲折处峡部所释放的Wnt-1和和FGF-8诱导决定诱导决定l后脑由后脑由Hox同源盒基因簇同源盒基因簇(Homeobox gen,基因序列号从头到尾排为基因序列号从头到尾排为1到到13)和视黄酸浓度和视黄酸浓度(前高后低前高后低)决定决定 背腹轴生成原因背腹轴生成原因:l 腹部神经元由神经管

10、下方脊索释放信号分子腹部神经元由神经管下方脊索释放信号分子Shh(Sonic hedgehog)诱导诱导.l 背部神经细胞由背部神经细胞由BMP4、BMP7、dorsalin和和activin所决定所决定6、神经嵴及其衍生物 神经管形成后，神经嵴位于管背部两侧。神经嵴是一种短暂的结构，神经管形成后，神经嵴位于管背部两侧。神经嵴是一种短暂的结构，在神经管愈合后，神经嵴细胞是具有可塑性的细胞群在神经管愈合后，神经嵴细胞是具有可塑性的细胞群 感觉、交感觉、交感和副交感的神经元和胶质细胞、肾上腺的髓质细胞、表皮中的感和副交感的神经元和胶质细胞、肾上腺的髓质细胞、表皮中的黑色素细胞、头部和颈的骨骼和结缔

11、组织。黑色素细胞、头部和颈的骨骼和结缔组织。 影响神经嵴细胞多能性的因素：影响神经嵴细胞多能性的因素： 在胚胎的位置在胚胎的位置:颈部神经嵴细胞颈部神经嵴细胞 副交感神经元副交感神经元 胸部胸部 交感神经元交感神经元,交换位置后则反之交换位置后则反之. 生长因子生长因子 细胞外基质细胞外基质 激素激素7、外胚层板（、外胚层板（ectodermal placode） 当神经管开始愈合时，在胚胎头部神经当神经管开始愈合时，在胚胎头部神经管下方特定区域外胚层增厚形成的。主要产生管下方特定区域外胚层增厚形成的。主要产生感觉上皮和脑神经节细胞如三叉神经节、舌咽感觉上皮和脑神经节细胞如三叉神经节、舌咽神经

12、节、迷走神经节。神经节、迷走神经节。 较重要的外胚层板是嗅基板（较重要的外胚层板是嗅基板（olfactory）和）和听基板听基板(auditory) 8、细胞、细胞凋 亡凋 亡是 神是 神经 系经 系统 调统 调整 细整 细胞 数胞 数量 的量 的一 种一 种机制机制 一种线虫发育过程:1090个家系细胞131个细胞凋亡959个胚胎细胞影响因素：影响因素： 靶器官靶器官:切除鸡胚附肢切除鸡胚附肢,脊髓运动脊髓运动神经元数目极度减少神经元数目极度减少 神经生长因子和神经营养因子神经生长因子和神经营养因子(NGF、 NT-3、 BDNF、GDNF、 CNTF) 传入神经的调节传入神经的调节: 传入

13、神经消传入神经消失时失时,其投射的神经细胞发生死其投射的神经细胞发生死亡亡 功能活动的影响功能活动的影响:神经神经-肌肉传递肌肉传递被箭毒长时间阻断后被箭毒长时间阻断后,神经细胞的神经细胞的凋亡被推迟凋亡被推迟.二、神经回路的形成1、神经回路的建立：通过轴突和它们生长过程中接触的细胞、神经回路的建立：通过轴突和它们生长过程中接触的细胞及细胞外基质成分间的相互作用逐渐建立起来。及细胞外基质成分间的相互作用逐渐建立起来。 生长锥（生长锥（growth cone）：神经元轴突和树突生长的末端。）：神经元轴突和树突生长的末端。 先驱神经纤维（先驱神经纤维（pioneer fiber）：指在发育期间形成

14、较早，）：指在发育期间形成较早，最早到达靶组织的轴突，它们是其他轴突发育为神经束最早到达靶组织的轴突，它们是其他轴突发育为神经束的引路向导。的引路向导。 2、轴突生长的引导、轴突生长的引导影响因素：影响因素： 触向性：指轴突触向性：指轴突沿着一定的表面沿着一定的表面生长生长,是机械性是机械性影响。蝾螈脊髓影响。蝾螈脊髓室管膜细胞间有室管膜细胞间有通道，小鼠视网通道，小鼠视网膜神经节细胞有膜神经节细胞有到视柄的通道到视柄的通道 基质的粘连性：轴突基质的粘连性：轴突一般沿着可粘连的一般沿着可粘连的物质生长物质生长 向电性：向电性： 轴突轴突的生长可能的生长可能受电场的影受电场的影 响响,一般向阴一

15、般向阴极生长极生长向化性：轴突向化性：轴突的生长是根的生长是根据化学线索据化学线索进行进行 生长路线的标记生长路线的标记 大多数轴突最初的生长是高度定向和高大多数轴突最初的生长是高度定向和高度特异的，即使离靶区相对很远也是如此，由度特异的，即使离靶区相对很远也是如此，由此提出轴突是沿着在其生长路线上存在的化学此提出轴突是沿着在其生长路线上存在的化学标记物运动的假说标记物运动的假说: 1）轴突沿着具有特殊化学标记物的路线生）轴突沿着具有特殊化学标记物的路线生长；长； 2）不同的神经元有不同的标记物；）不同的神经元有不同的标记物； 3）在位置上具有的生物化学特性的不同将）在位置上具有的生物化学特性

16、的不同将标记不同的路线。标记不同的路线。3、轴突的过度增生和撤消：、轴突的过度增生和撤消： 一些轴突的投射在起初比成熟的时期较少具有特异性，一些轴突的投射在起初比成熟的时期较少具有特异性，存在过度增生。存在过度增生。 1）轴突的早期过度增生；）轴突的早期过度增生； 2）许多在成体中明显是单侧的通道，在发育的早期）许多在成体中明显是单侧的通道，在发育的早期是双侧的如视网膜的发育，成熟时一般是交叉投射；是双侧的如视网膜的发育，成熟时一般是交叉投射； 3）成年动物中，只有少数皮层区产生皮层脊髓投射，）成年动物中，只有少数皮层区产生皮层脊髓投射，而在年幼的动物中，在一些广泛的区域产生投射，随着动而在年

17、幼的动物中，在一些广泛的区域产生投射，随着动物的成熟而撤消。物的成熟而撤消。4、树突的发育和分化（出生后开始分化）、树突的发育和分化（出生后开始分化）树突的发育：在发育的时间上，树突往往与传入树突的发育：在发育的时间上，树突往往与传入神经的生长和突触连接的形成平行发育。神经的生长和突触连接的形成平行发育。树突的分化：传入神经对树突分化的作用，感觉树突的分化：传入神经对树突分化的作用，感觉神经的丧失也能影响树突的形成。神经的丧失也能影响树突的形成。5、 局部地域有序投射形成的特异性局部地域有序投射形成的特异性 当生长的轴突到达其靶组织后，它们扩展开当生长的轴突到达其靶组织后，它们扩展开并找到各自

18、特异的靶区位点，形成局部地域有并找到各自特异的靶区位点，形成局部地域有序投射（序投射（topographically ordered projection）。如视网膜顶盖投射图）。如视网膜顶盖投射图机制：机制： 化学亲和性假说（选择性连接的建立是因化学亲和性假说（选择性连接的建立是因为突触前和突触后两部分具有相互识别和粘连为突触前和突触后两部分具有相互识别和粘连的互补分子标记）的互补分子标记） 体积不同的实验（切除部分顶盖，完整的体积不同的实验（切除部分顶盖，完整的视网膜再生到剩余的部分顶盖中；破坏一部分视网膜再生到剩余的部分顶盖中；破坏一部分视网膜，剩余的视网膜神经节细胞再生的轴突视网膜，剩

19、余的视网膜神经节细胞再生的轴突投射到完整的顶盖中。）投射到完整的顶盖中。） 6、神经发育的可塑性、神经发育的可塑性神经系统具有变化和调整的能力，称为神经系统具有变化和调整的能力，称为。可塑性的表现形式：可塑性的表现形式： 突触的消失和稳定突触的消失和稳定 回路的重排回路的重排 突触竞争突触竞争 环境对突触连接的影响环境对突触连接的影响 7、突触连接的构筑突触构筑的基本条件突触构筑的基本条件: 1）、神经元必须在特定时间内离开细胞周期）、神经元必须在特定时间内离开细胞周期 2）、它必须迁移到适当的区域）、它必须迁移到适当的区域 3）、它可能产生一种与相临细胞间的空间特征）、它可能产生一种与相临细

20、胞间的空间特征 4）、树突必须以特征性的形状和方向形成）、树突必须以特征性的形状和方向形成 5）、轴突必须离开细胞体沿正确方向朝着终止区域生长）、轴突必须离开细胞体沿正确方向朝着终止区域生长 6）、轴突能引导分支到达适合的的一个或几个脑区）、轴突能引导分支到达适合的的一个或几个脑区 7）、在脑区的轴突必须恰当的亚区或细胞层再分支）、在脑区的轴突必须恰当的亚区或细胞层再分支 8）、轴突的末梢区与其起源和终止区的细胞体形成特定的分域性关系）、轴突的末梢区与其起源和终止区的细胞体形成特定的分域性关系 突触连接的构筑要求：分子组成成分能被分别到突触位点；突触的膜成分必须插入到突触前和突触连接的构筑要求

21、：分子组成成分能被分别到突触位点；突触的膜成分必须插入到突触前和突触后的膜中，而且突触的细胞质成分要以某种方式定位于合适的位置。突触后的膜中，而且突触的细胞质成分要以某种方式定位于合适的位置。 突触形成的突触形成的3个阶段：个阶段： 发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系 轴突的生长锥分化成神经末梢轴突的生长锥分化成神经末梢 靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。神经系统发育机制的许多问题还未清楚，但根据神经系统发育机制的许多问题还未清楚，但根据已有的知识，发育过程可归纳为三个基本原则：已有的知识，发育过程可归纳为三个基本原则

22、：第一、中枢神经系统不论从种系发生及个体发生第一、中枢神经系统不论从种系发生及个体发生都源自紧密排列、细胞间质很少的上皮组织；都源自紧密排列、细胞间质很少的上皮组织；第二、在发育过程中，由于细胞互相作用导致细第二、在发育过程中，由于细胞互相作用导致细胞及其凸起的再分布；胞及其凸起的再分布；第三、每一发育过程精密的时间空间整合程序，第三、每一发育过程精密的时间空间整合程序，反映了基因及基因外因素的相互作用。反映了基因及基因外因素的相互作用。中枢神经系统发育异常：中枢神经系统发育异常：神经管异常：神经管异常： 无脑畸形：神经管前端愈合失败无脑畸形：神经管前端愈合失败 隐性脊柱裂：腰骶部神经弓发育异

23、常隐性脊柱裂：腰骶部神经弓发育异常 脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出皮肤外脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出皮肤外 脑脊髓膜膨出：很少有症状脑脊髓膜膨出：很少有症状 其他脑脊髓：其他脑脊髓： 脑积水：大量脑脊液潴留于脑室中脑积水：大量脑脊液潴留于脑室中三、神经的损伤与再生1、神经损伤实质：神经元胞体的损伤和神经突、神经损伤实质：神经元胞体的损伤和神经突起的损伤起的损伤 2、 损伤后的退化现象损伤后的退化现象轴突切断轴突切断(axotomy)：胞体萎缩：胞体萎缩(atrophy),逆向逆向性变性性变性(retrograde degeneration)跨神经元的变性：跨突触效应（正向跨神经元跨神经元的变性：跨突触效应（正向跨神经元变性、逆向跨神经元变性）变性、逆向跨神经元变性） 3、轴突和突触损伤后的反应性增长、轴突和突触损伤后的反应性增长轴突的再生（轴突的再生（axonal regeneration）：完全再）：完全再生（能与其正常的靶组织重新连接）；生（能与其正常的靶组织重新连接）；再生的出芽生长（出现受损轴突的短距离再生，再生的出芽生长（出现受损轴突的短距离再生，但不能与