妊娠期甲状腺筛查临床版

1、妊娠期甲状腺筛查临床版内 容妊娠妇女甲状腺疾病的危害妊娠妇女甲状腺疾病的诊断妊娠妇女甲状腺疾病的干预甲状腺疾病有广泛的影响范围甲状腺甲状腺增加 LDL和胆固醇2提高甘油三酸脂2肝脏肝脏便秘4减少GI运动4肠肠降低生殖能力6月经异常6生殖系统生殖系统抑郁1集中能力降低1全面缺乏兴趣1影响胎儿的智力发展7脑脑降低肾功能5尿液滞留引起浮肿5肾脏肾脏降低心率3升高血压3减少心脏血液输出3心脏舒张功能紊乱3心脏心脏1. Nemeroff CB. Clinical significance of psychoneuroendocrinology in psychiatry: focus on the th

2、yroid and adrenal. J Clin Psychiatry. 1989;50(suppl):13-20.2. Klausen IC, Nielsen FE, Hegeds L, Gerdes LU, Charles P, Faergeman O.Treatment of hypothyroidism reduces low-density lipoproteins but not lipoprotein (a) Metabolism. 1992;41:911-914.3.Polikar R, Burger AG, Scherrer U, Nicod P. The thyroid

3、and the heart. Circulation. 1993;87:1435-1441.4. Vassilopoulou-Sellin R, Sellin JH. The gastrointestinal tract and liver in hypothyroidism. In:Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner and Ingbars The Thyroid. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers; 1996:816-820.5.Moses AM, Scheinman SJ. T

4、he kidneys and electrolyte metabolism. In:Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner and Ingbars The Thyroid. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers; 1996:812-815. 6.Emerson CH.Thyroid function and disease in the female. In: Gold JJ, Josimovich JB, eds. Gynecologic Endocrinology. 4th ed. Ne

5、w York, NY:Plenum Publishing Corp; 1987:109-133.7. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999;341:549-555. 甲状腺的正常功能甲状腺受精细、复杂的反馈机制的调控：甲状腺功能受TSH的控制 TSH由脑垂体释放受甲状腺刺激素释放激素(TRH)的控制TRH由

6、下丘脑所释放 血液中T3和T4水平升高导致TRH和TSH产生减少 这反过来导致甲状腺产生的T4和T3减少(负反馈) 正反馈正反馈负反馈负反馈流行病学调查数据国内报告甲状腺疾病患病率：甲状腺功能减退在育龄妇女中的发生率为2-4%；亚临床甲状腺功能减退症（SCH）在孕妇中的患病率为2-5%。研究发现每年有3-18%的SCH患者进展为临床甲状腺功能减退症 （有学者认为SCH是甲状腺功能衰退的早期阶段）国外报告甲状腺疾病的患病率妊娠妇女亚临床甲减的患病率2-3%，临床甲减0.3-0.5%，低甲状腺素血症1.6%甲状腺自身抗体的阳性率5-15%妊娠妇女甲亢的患病率0.1-0.4%2010年中国十城市甲状

7、腺疾病流行病学调查公布：妊娠月份特异性诊断标准，妊娠前半期临床甲减患病率0.3%,亚临床甲减6.15%；低T4血症患病率1.11%；TPOAb阳性率8.9%；妊娠期甲状腺疾病 妊娠期甲亢、亚临床甲亢 妊娠期甲减、亚临床甲减、低T4血症 妊娠期自身免疫甲状腺炎 妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌母体甲减对妊娠和胎儿的影响发病率（%）正常对照临床甲减妊高症3.811.6自然流产3.38.0早产3.49.3围产期死亡0.98.1低体重儿6.822Krassas GE,PoppeK,GlinoerD.Endocr Rev.2010Stephen H.Thyroid 2005,15(1):60-71.临床甲减比

8、亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一母体甲减对后代智力的影响James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55 病例对照P值例数62124TSH(mU/l)13.20.3*1.40.20.001TT4(ug/dl)7.40.1*10.60.10.001FT4(ng/dl)0.710.1*0.970.070.001TPOAb(%)77*140.001妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能分析母体甲减对后代智力的影响韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商 124名对照组孕妇的后代智商分值107 48名未治疗甲减孕妇的后

9、代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠17周的妇女未治疗的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童智力将不被影响James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55母体甲减对后代智力的影响 在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下, TSH 正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照 病例 对照 P值1岁 智力发育 运动能力 95 91 105 99 0.004 0.022岁 智力发育 运动能力 98 92 106 102 0.02 0

10、.005Pop，et al. Clinical endocrinology, 2003, 282.Pop，et al. Clinical endocrinology, 2003, 282.妊娠期亚临床甲减与后代智力发育Control, n = 124Untreated hypothyroidism, n = 480510152025质控组儿童质控组儿童母亲患有甲减且未获治疗的儿童母亲患有甲减且未获治疗的儿童Percent of children with IQ 85Percent of children with IQ 855 %5 %19 %19 %P value = 0.007JE Had

11、dow et al., N Engl J Med. 1999;341:529-555 “Maternal Thyroid Deficiency during Pregnancy and Subsequent Neuropsychological Development of the Child”.妊娠期亚临床甲减与后代智力发育实验设计实验设计 测定17孕周血样的TSH值 测定其后代89岁时的IQ (智力、注意力、语言、阅读能力、学校表现、手眼协调能力等） 结果结果未治疗的甲减，其后代IQs 85的比例明显增多，平均智商较正常对照低7分分； 甲减治疗者其后代IQs 85的比例与对照人群无差异。

12、结论结论建议孕早期进行甲功筛查，并对妊娠期甲减进行治疗JE Haddow et al., N Engl J Med. 1999;341:529-555 “Maternal Thyroid Deficiency during Pregnancy and Subsequent Neuropsychological Development of the Child”.妊娠期亚临床甲减对后代智力评分的影响分组例数智力评分XSD运动评分亚甲减组18109.8913.81*108.119.93#对照组36118.769.17118.098.60回顾性调查妊娠16-20周后代24-30月李元宾、单忠艳等：中

13、华内分泌代谢杂志李元宾、单忠艳等：中华内分泌代谢杂志 2424：20082008妊娠期亚临床甲减与后代智力发育儿童IQ评分儿童IQ85（%）病例组10315L-T4治疗者1110未治疗者10019对照组1075结论：未治疗的甲减和亚甲减母亲出生的儿童的智力比正常母亲出生的儿童显著减低HaddowJE.et al. N Engl J Med 1999;341:549-55鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系4892名T1期妇女36名LT4治疗者4856名T1期妇女后代3次问卷调查1147名未回应5 0 名 儿 童 超 龄3 6 5 9 名 幼 儿 进 入 分 析3 4 1

14、1 名 1 8 个 月 语 言 能 力 评 估2819名30个月语言 能 力 评 估2748名30个月语言 能 力 评 估GCEM.201095:4227-4234GCEM.201095:4227-4234鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系诊断标准：妊娠早期母体TSH正常范围为FT4正常范围参照非妊娠妇女FT4参考范围11-25pmol/L轻度低T4血症：母体TSH水平正常、FT4浓度低于第10百分位数（FT411.76 pmol/L）重度低T4血症：母体TSH水平正常、FT4浓度低于第5百分位数（FT42.5 mU/L ，FT411 pmol/L甲亢：TSH25 pm

15、ol/L甲状腺疾病患病率：甲亢0.8%；甲减1.5%；轻度低T4血症8.5%；重度低T4血症4.3%JCEM. 2010 95:4227-4234鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系18个月和30个月混合分析，轻度低T4血症与语言表达迟滞显著相关（OR=1.44；95%CI=1.09-1.91;P=0.010） 重度低T4血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大18个月（OR=1.77；95%CI=1.10-2.84;P=0.018）30个月（OR=1.78；95%CI=1.07-2.94;P=0.024）混合在一起（OR=1.80；95%CI=1.24-2.61

16、;P=0.002 校正混杂因素后，孕早期母体严重低T4血症预示30个月时非语言认知能力延迟的风险增强（OR=2.03；P=0.007）JCEM. 2010 95:4227-4234结论:妊娠早期母体低T4血症是幼儿语言和非语言认知能力发育的决定性因素 妊娠期甲亢的危害 母体：易出现妊高症、先兆子痫、心力衰竭 、 甲状腺危象、流产、胎盘早剥 胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡发生率增加 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2% Millar LK.Obstet Gynecol,1994,84:946-949. MomotaniN.J Clin E

17、ndocrinol Metab,1997,82:3633-3636342例临床甲亢患者妊娠结果ATD治疗组手术治疗组未治疗组总样本数2654334死胎13（5%）3（7%）8（24%）早产29（11%）4（9%）19（53%）发育异常3（1%）1（2%）甲状腺危象5（2%）1（2%）7（21%）未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低妊娠期亚临床甲亢Casey等的研究对25765名妊娠妇女的进行筛查，获得血清TSH降低且FT4水平正常的妇女433(1.7%)患有亚临床甲亢妊娠并发症围产期死亡和致病率没有明显增加目前仍然没有证据表明ATD治疗亚临床

18、甲亢能够改善妊娠结局.另外ATD治疗对于胎儿的健康存在的负面影响,不支持对妊娠期亚临床甲亢治疗妊娠期(自身免疫性甲状腺病)AITD的危害 甲功正常的AITD孕妇自然流产和人工受孕失败的危险性提高发生产后甲状腺炎的危险性增加 妊娠早期的TPOAb阳性的孕妇40-60%发生PPTTPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍AITD是甲减的主要原因 妊娠中期55%的亚临床甲减妇女和80%的临床甲减妇女的甲状腺自身抗体阳性 是Downs综合征患者出现甲减的危险因素妊娠单纯TPOAb阳性对后代智力的影响分组例数智力评分运动评分（人）XSDX+SDTPOAb阳性34112.720.64

19、*110.6412.50*对照组68123.258.64119.679.72妊娠甲功正常TPOAb阳性与妊娠并发症妊娠甲功正常TPOAb阳性与产后甲状腺炎干预治疗预后效果：能降低流产和早产的发生率1. R Negro, et al. JCEM 2006;91:2587-2591.024681012141618TPO-Ab (+), LT4TPO-Ab (+)TPO-Ab (-)Miscarriage Rate (%) p 0.05 p 0.01 “在妊娠的早期阶段用LT4治疗发现能极其有效的减少流产的发生 ”051015202530TPO-Ab (+), LT4TPO-Ab (+)TPO-Ab

20、 (-)Pre-term Delivery Rate (%) p 0.05 p 0.01 “在第一妊娠前的前后（首3个月）用LT4治疗像显示能有效的减少早产的发生率。 ”内 容妊娠妇女甲状腺疾病的危害妊娠妇女甲状腺疾病的诊断妊娠妇女甲状腺疾病的干预271. S Mandel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;18:213-224.“妊娠期间对于甲减的诊断至关重要，因为甲减会对妊娠造成潜在的十分不利的影响。然而，大部分的甲减孕妇不表现出症状.即使表现出症状的患者也把它们归因于怀孕所

21、造成的。”1疲劳恶心体重增加皮肤，毛发，指甲的改变失眠便秘头晕情绪波动头疼甲状腺疾病甲状腺疾病怀孕怀孕甲状腺疾病与怀孕具有许多相同的症状及迹象妊娠期甲状腺激素需求增加的原因 BW上升以及甲状腺素分布体积增加 甲状腺结合球蛋白浓度增加 胎盘将T4输送给胎儿 胎盘脱碘酶活性增加甲状腺激素的新陈代谢 蛋白下降-孕前维生素中的铁吸收下降妊娠期对碘需求量增加 妊娠妇女对碘的需求量增加 妊娠时肾小球滤过率增加，碘的清除率增加 母体结合型T4、T3增加，维持FT4水平平衡 胎儿在妊娠12周后需要碘合成甲状腺激素 甲状腺肿、低T4血症、甲减 WHO推荐的普通成人的碘摄入量是每天150微克，妊娠妇女的碘摄入量每

22、天250微克甲状腺激素对胎儿发育的影响 甲状腺激素是胎儿脑神经发育的必需激素； 甲状腺激素促进脑发育的第一阶段是妊娠的前20周。大脑主要部分和脑干大部分的神经发生都在此阶段内完成,表现为神经元的倍增、移行。 妊娠前3个月孕妇的甲状腺功能对于胎儿发育尤为重要，因为在此期间胎儿所需的甲状腺素完全依赖母亲供给，到了妊娠12周胎儿甲状腺才开始浓聚碘，并合成甲状腺素； 甲状腺激素缺乏可以导致胎儿脑发育障碍,严重者发生呆小症胎儿甲状腺激素来源和脑发育母体循环T4水平影响胎儿的脑发育妊娠期母体TH产生和代谢的变化 血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加 血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加 胎盘型、型脱碘酶活性

23、增加 肾脏对碘清除率增加TBG对妊娠期TH水平的影响 TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍 HCG对妊娠TH水平的影响HCG升高导致TSH水平下降 妊娠时血清HCG的浓度逐渐增加，主要影响妊娠1-3个月（T1期） HCG与TSH结构相似，刺激甲状腺细胞TSH受体，导致甲状腺激素分泌增加 甲状腺激素增加，在妊娠8-14周可以抑制垂体TSH，血清TSH水平下降 HCG与TSH呈现一种镜像关系。血清HCG浓度每增加10000IU/L，血清T4浓度增加0.6pmol/L，同

24、时血清TSH浓度减少0.1mIU/L建立妊娠期特异的血清甲状腺功能评价指标的正常参考范围，特别是在妊娠早期意义更大建立妊娠期特异的血清甲状腺功能评价指标的正常参考范围，特别是在妊娠早期意义更大Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.孕程中母亲和胎儿的甲状腺功能相关变化妊娠期间血清TSH的变化趋势为在妊娠早期下降,在妊娠12周时降至最低点,妊娠中期和晚期水平逐渐升高。血清TT4水平先迅速上升、后轻微下降、最后稳定。甲状腺素是胎儿早期大脑发育的重要成因，因为在孕12-13周之前胎儿的甲状腺无法分泌任何T4什么是什么是“正常的正常的”TSH Demers LM, Spenc

25、er CA. Thyroid 2003;13:1-126 95%的健康甲状腺功能正常的个体的健康甲状腺功能正常的个体 2.0 mIU/L为妊娠期妇女建立的参考值范围为妊娠期妇女建立的参考值范围 亚正常的亚正常的TSH可见于大约可见于大约20%的正常妊娠中的正常妊娠中 不良反应的风险增加不良反应的风险增加 N = 13,599 singleton pregnancies (solid line)N = 132 twin pregnancies (dotted line)Shaded area = potential misdiagnosis based on non-pregnant range

26、s妊娠期TSH的参考值范围Dashe JS et al. Obstet Gynecol 2005;106:753-757.研究目的:确定不同孕周TSH的正常范围实验设计: 13,599例 单胎，132例双胎测定TSH计算正常值范围 (2.5th 97.5th)该研究未测定甲状腺自身抗体结果：如果采用非妊娠期标准如果采用非妊娠期标准28TSH97.5th将被误认为正常将被误认为正常11TSH0.4IU/L将被误认为异常将被误认为异常证明材料研究目的提供实验室证据证明自身免疫性甲状腺疾病在孕妇中的流行率建立排除自身免疫性甲状腺疾病之后的不同孕周的特异参考值范围1.检验特异参考值范围的建立对于孕妇甲

27、状腺疾病判断的影响血清TSH在诊断中的应用 目前尚没有妊娠期特异的TSH参考范围 正常人TSH参考范围 妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50% 部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期母体血清TSH正常范围的上限Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:72-76.血清TT4/FT4在诊断中的应用 目前尚没有妊娠期特异的TT4/FT4参考范围 FT4波动较大，受检测方法影响 TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍 国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能Demers LM, Clin End

28、ocrinol (Oxf), 2003,58:138-140.Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.妊娠血清TT4/FT4正常参考范围的确定 妊娠特异性的TT4/FT4参考范围 TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍 FT4同样受到TBG的影响。在妊娠全过程中波动10-15%。多数文献采用高于普通人群正常范围的第10个百分位数（P10）正常孕妇不同孕期的甲状腺激素参考值范围 研究显示：各类激素参考值范围是以 表示。与非妊娠妇女相比，孕早期TSH明显降低（P0.01），从孕中期开始逐渐回升，但至孕晚期时仍未完全恢复到非妊娠水平；孕妇的FT4和FT3随着妊娠时间逐渐

29、降低，除孕早期外，孕中期和晚期均明显低于非妊娠妇女（P0.01）；孕妇的TT4和TT3水平自孕早期开始即明显高于非妊娠妇女（P 4 TSH 4 IU/mLIU/mL不管不管TPO-AbTPO-Ab状态状态测定测定FT4 FT4 进行超声检查 用LT4治疗监测产后状况 TPO-Ab TPO-Ab 阳性阳性TSH TSH 正常正常( 2 ( 80%.TPO-Ab滴度与PPT的发生、种类及程度相关3A Stagnaro-Green. J Clin Endo Metabol 2002;4042-4047.A Stagnaro-Green and D Glinoer. Best Practice &am

30、p; Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;18:303-316.SB Nohr et al. J Clin Endo Metabol. 2000;85:3191-3198PPT的类型25%甲亢后甲减甲亢后甲减35%甲亢甲亢43%甲减甲减TPO(+)妊娠妇女缺乏治疗流产率将增加 Negro R, et al. Hum Reprod 2005 20:1529-33; 輔助受孕Negro R, et al. Hum Reprod 2005 20:1529-33; TPO(+)而甲状腺功能正常的妊娠妇女无论有无甲状腺素治疗，受孕率

31、并未减少，但没有甲状腺素治疗流产率增加Graves病的流行病学调查 本病的发病率大约占总人口的0.5%，占甲状腺功能亢进症的60 %80%男女之比为1:41:9女子发病年龄在2050岁之间，白人和亚洲人基本相同。 TRAb和TPOAb测定是诊断本病的重要依据TRAb的临床应用价值Anti-TSHR具有和TSH相似的甲状腺刺激功能 TRAb 三个类别：TSH结合抑制免疫球蛋白TSH受体抗体甲状腺刺激抗体TSAb Graves致病性抗体甲状腺刺激阻断抗体TSBAb 可能是部分甲状腺炎发生甲减的致病性抗体 TRAb 的临床应用 自身免疫性甲亢的诊断或排除，以及与功能自主性甲状腺多发结节的鉴别诊断;

32、监测Graves病患者的治疗与复发，指导用药 评估孕妇胎儿患甲状腺疾病的风险 怀孕最后三个月期间的TRAb测定。因为TRAb是IgG类抗体，可通过胎盘并引起新生儿甲状腺疾病因此有甲状腺疾病史的患者在怀孕期间测定TRAb对于评估新生儿甲状腺疾病危险程度非常重要。TRAb的重点人群筛查 TRAb能透过胎盘对胎儿的甲状腺产生刺激作用，因此对于下列情况的母亲需要在怀孕前和怀孕中期测定TRAb： Graves病现症患者； 有Graves病史的患者； 有碘-131治疗或甲状腺手术史的患者； 有Graves病新生儿产出史的患者； 对于TRAB阴性以及不需要抗甲状腺药物治疗的患者，其胎儿和新生儿发生甲状腺功能

33、异常的几率很低甲状腺球蛋白(TG) 甲状腺球蛋白被认为是甲状腺体形态完整性的特殊标志物。 TSH，甲状腺体内碘缺乏和甲状腺刺激性免疫球蛋白等因素可刺激甲状腺球蛋白的产生。 甲状腺球蛋白测定也可用于鉴别亚急性甲状腺炎和假的甲状腺毒症。妊娠期妇女的甲状腺功能筛查 仅在高风险孕妇中筛查甲状腺功能会漏掉56%甲状腺功能减退症（临床/亚临床）患者，会漏掉64%甲状腺功能亢进症（临床/亚临床）患者 妊娠早期高风险因素妇女发生甲状腺功能减退症（临床或亚临床）的危险性是正常孕妇的三倍，发生甲状腺功能亢进症（临床或亚临床）的危险性是正常孕妇的两倍 仅甲状腺疾病个人史和TPOAb阳性与妊娠期甲状腺功能异常显著相关

34、，其他危险因素并没有显著增加妊娠期甲状腺发生的风险内 容妊娠妇女甲状腺疾病的危害妊娠妇女甲状腺疾病的诊断妊娠妇女甲状腺疾病的干预美国内分泌协会临床实践指南之一美国内分泌协会临床实践指南之一甲状腺功能减退与妊娠甲状腺功能减退与妊娠1无论母亲或胎儿的甲状腺功能减退都会对胎儿产生严重的不良后果，因此必须避免发生母亲的甲状腺功能减退。建议在第一次产前随访或确诊怀孕时进行目标患者群的筛查。2如果怀孕前已确诊甲减，则需在怀孕前调整左旋甲状腺素（L-T4）的剂量至TSH不高于2.5mU/L。3在妊娠4-6周时，左旋甲状腺素（L-T4）的剂量通常需要增加30-50%.4如果在妊娠过程中出现明显的甲减，必须立即

35、测定甲状腺功能，左旋甲状腺素（L-T4）的剂量取决于迅速达到或维持血清TSH浓度在妊娠早期（前三个月）低于2.5mU/L，在四至六月、七至九月中低于3.0mU/L。甲状腺功能必须每30-40天测定一次。5妊娠早期甲功正常的自身免疫性甲状腺炎（桥本氏甲状腺炎）的妇女发生甲减的风险较高，需要监测其TSH值。6亚临床甲减（血清TSH浓度高于正常上限，而游离甲状腺素正常）对母体和胎儿有不良影响，左旋甲状腺素（L-T4）治疗能改善母亲分娩时的可能不良后果，但对于胎儿长期的神经发育的作用尚不明确。但是由于潜在的利益超过风险，仍然推荐在亚临床甲减的妊娠期妇女中采用左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗。7产后，大多数的甲减患者的左旋甲状腺素（L-T4）的剂量与妊娠期相比需要下调。在第一次产检或确诊妊娠时即对目标人群进行检