脑心通07号抗缺血缺氧研究科会(兰州军区乌鲁木齐总医院徐江涛)

1、脑心通减轻急性低压脑心通减轻急性低压低氧诱发的小鼠功能低氧诱发的小鼠功能损害的机制研究损害的机制研究研究者研究者: :杨俊，李景春杨俊，李景春 徐江涛徐江涛研究单位研究单位: :兰州军区乌鲁木齐总医院神经内科兰州军区乌鲁木齐总医院神经内科2013N-KH-072013N-KH-07号号研究背景研究背景人体进入高原后人体进入高原后, ,由于缺氧由于缺氧, ,全身各全身各系统从器官组织系统从器官组织到细胞分子水平到细胞分子水平, ,从功能到组织结从功能到组织结构都发生一系列构都发生一系列的改变。的改变。低压低氧的自然环低压低氧的自然环境使得急速进驻高境使得急速进驻高原特别是初次进驻原特别是初次进驻

2、高原的人有较大的高原的人有较大的危险危险, ,往往出现各往往出现各种高原反应。种高原反应。在人体组织中在人体组织中, ,神神经组织对内外环境经组织对内外环境的变化最为敏感。的变化最为敏感。在高原的低压低氧在高原的低压低氧环境下，脑功能环境下，脑功能( (尤其是记忆、学尤其是记忆、学习、思维等高级脑习、思维等高级脑功能功能) )损害发生最损害发生最早早11。11杨国愉杨国愉, ,冯正直冯正直, ,汪涛汪涛. .高原缺氧对心理功能的影响及防护高原缺氧对心理功能的影响及防护J.J.中国行为医学科学中国行为医学科学,2003,12(4):471-473.,2003,12(4):471-473.进入高原

3、进入高原低压低氧环境低压低氧环境神经组织变化神经组织变化研究背景研究背景急性高原缺氧严重影响人的思维能力。缺氧对思维能力影响急性高原缺氧严重影响人的思维能力。缺氧对思维能力影响的危险性在于的危险性在于, ,主观感觉和客观损害相矛盾。主观感觉和客观损害相矛盾。BonnonBonnon 55研究研究发现可证实该点。发现可证实该点。 高原缺氧对认知功能的影响显著而持久。国外研究者多数认为高原缺氧对认知功能的影响显著而持久。国外研究者多数认为中等海拔对人的认知影响较小中等海拔对人的认知影响较小, ,而长期暴露在较高海拔的高原而长期暴露在较高海拔的高原上上, ,认知功能就有明显损害认知功能就有明显损害2

4、-32-3，认知运动任务完成较差，认知运动任务完成较差44，感，感知困难知困难, ,记忆的获得、保持较差记忆的获得、保持较差, ,且操作速度显著减慢。且操作速度显著减慢。高原低氧可明显影响氧化应激系统功能，高原低氧可明显影响氧化应激系统功能，使抗氧化物酶系统的使抗氧化物酶系统的活性和作用下降活性和作用下降。氧化应激能对心、脑、肺等耗氧量大的组织。氧化应激能对心、脑、肺等耗氧量大的组织造成损伤。随海拔高度增加造成损伤。随海拔高度增加, ,血氧分压降低血氧分压降低, ,组织及血液组织及血液ROSROS、NOSNOS生成增加生成增加, ,并可对脂质、蛋白以及并可对脂质、蛋白以及DNADNA造成氧化损

5、伤造成氧化损伤66。1 12 23 3研究背景研究背景从某研究的结果来看，脑心通具有明从某研究的结果来看，脑心通具有明显的神经保护作用，其作用与尼莫地显的神经保护作用，其作用与尼莫地平的作用相近平的作用相近, ,但产生这一作用的机但产生这一作用的机制有待进一步研究制有待进一步研究77。王卫华王卫华88等报道，步长脑心通具有保等报道，步长脑心通具有保护神经细胞护神经细胞, , 抑制神经细胞凋亡抑制神经细胞凋亡, , 保保护血管内皮细胞护血管内皮细胞, , 促进侧枝循环的建促进侧枝循环的建立立, , 改善微循环改善微循环, , 改善血液黏度值的改善血液黏度值的作用。作用。脑心通的脑心通的神经保护神

6、经保护作用作用研究背景研究背景有研究表明，脑心有研究表明，脑心通可以对缺血脑组通可以对缺血脑组织的损伤产生保护织的损伤产生保护作用作用99脑心通可能通过减脑心通可能通过减轻脑水肿轻脑水肿, , 降低脑降低脑内补体的表达对大内补体的表达对大鼠缺血脑组织损伤鼠缺血脑组织损伤产生保护作用产生保护作用1010研究背景研究背景v 脑心通具有益气活血、化瘀通络、醒脑开窍、宣痹脑心通具有益气活血、化瘀通络、醒脑开窍、宣痹止痛之功效止痛之功效, ,临床上常用于治疗脑梗死、冠心病、血管临床上常用于治疗脑梗死、冠心病、血管性痴呆等性痴呆等, ,取得了较好的疗效取得了较好的疗效, ,但目前未见对其脑保护作但目前未见

7、对其脑保护作用的具体机制探讨用的具体机制探讨1111。研究目的和意义研究目的和意义v 研究目的：研究目的：v 通过模拟急性高原缺氧，测定并观察缺氧小鼠对照组和通过模拟急性高原缺氧，测定并观察缺氧小鼠对照组和缺氧小鼠给药（步长脑心通）组各个指标的变化，明确缺氧小鼠给药（步长脑心通）组各个指标的变化，明确步长脑心通对急性缺氧小鼠的治疗作用。步长脑心通对急性缺氧小鼠的治疗作用。v 研究意义：研究意义：v 探讨脑心通对急性低压低氧诱发的空间记忆功能损害及探讨脑心通对急性低压低氧诱发的空间记忆功能损害及氧化应激方面的预防作用及机制。氧化应激方面的预防作用及机制。技术路线技术路线给药组给药组对照组对照组D

8、ay 1模拟海模拟海拔拔4km昆明种雄昆明种雄性性SPFSPF级级小白鼠小白鼠v 随机、对照、双平行组研究随机、对照、双平行组研究5天造天造模成功模成功模拟海模拟海拔拔8km测定各个测定各个相关指标相关指标对照组给予等量生理盐水灌胃对照组给予等量生理盐水灌胃给药组给予脑心通药液灌胃，给药组给予脑心通药液灌胃，1.6g/kg，每天，每天1次，连续次，连续5d测定各个测定各个相关指标相关指标测定各个测定各个相关指标相关指标v 各个相关指标包括空间记忆功能成绩、脑组织水含量、各个相关指标包括空间记忆功能成绩、脑组织水含量、脑组织脑组织EBEB含量、含量、GSH-PXGSH-PX、GSHGSH、CAT

9、CAT、SODSOD、MDAMDA、LDLD随机随机分组分组统计分析统计分析v 统计学方法：统计学方法：v 各组实验结果以均数各组实验结果以均数标准差标准差( (x xs s) )表示，组间比较采表示，组间比较采用方差分析、配对资料用方差分析、配对资料t t检验。建立数据库，实验数据检验。建立数据库，实验数据采用采用SPSS13.0 SPSS13.0 软件进行统计分析。以软件进行统计分析。以P P 0.01 0.01为差异为差异有统计学意义。有统计学意义。*#注：与常压常氧组比较，* P0.01；与缺氧前比较，P0.01 与模拟海拔8km组比较，#P0.01与模拟海拔4km组比较，P0.01；

10、实验结果实验结果1 1*与入舱前比较，出舱后低压低氧小鼠电迷宫测试记忆保持率有显与入舱前比较，出舱后低压低氧小鼠电迷宫测试记忆保持率有显著降低，海拔高度越高记忆保持率越低著降低，海拔高度越高记忆保持率越低（P0.01），），脑心通预脑心通预处理可明显提高低压低氧暴露后小鼠记忆保持率（处理可明显提高低压低氧暴露后小鼠记忆保持率（P0.01）。）。 实验结果实验结果2 2注：与常压常氧组比较，* P0.01；与模拟海拔8km组比较，#P0.01与模拟海拔4km组比较，P0.01；*#*与常压常氧组比较，与常压常氧组比较，4km4km组和组和8km8km组脑组织含水量显著增加组脑组织含水量显著增加（

11、p0.01p0.01）；与对照组比较，）；与对照组比较，4km4km组给药组和组给药组和8km8km给药组脑组织含给药组脑组织含水量显著降低（水量显著降低（p0.01p0.01）。）。实验结果实验结果3 3注：与常压常氧组比较，* P0.01；与模拟海拔8km组比较，#P0.01与模拟海拔4km组比较，P0.01；*#*与常压常氧组比较，与常压常氧组比较，4km4km组和组和8km8km组组EBEB含量显著增加（含量显著增加（p0.01p0.01）；）；与对照组比较，与对照组比较，4km4km组给药组和组给药组和8km8km给药组给药组EBEB含量显著降低含量显著降低（p0.01p0.01）。

12、）。实验结果实验结果4 4注：与常压常氧组比较，* P0.01；与模拟海拔8km组比较，#P0.01与模拟海拔4km组比较，P0.01；与常压常氧组比较，与常压常氧组比较，4km4km组和组和8km8km组脑组织组脑组织MDAMDA及乳酸含量显著升高，并随海及乳酸含量显著升高，并随海拔升高而增加（拔升高而增加（p0.01p0.01）；与对照组比较，）；与对照组比较，4km4km组给药组和组给药组和8km8km给药组脑组织给药组脑组织MDAMDA及乳酸含量显著降低（及乳酸含量显著降低（p0.01p0.01）。）。 #*#实验结果实验结果5 5与常压常氧组比较，与常压常氧组比较，4km4km组和组

13、和8km8km组脑组织组脑组织GSH-PXGSH-PX活性、活性、GSHGSH含量及含量及CATCAT含量显著降含量显著降低，并随海拔升高而更低（低，并随海拔升高而更低（p0.01p0.01）；与对照组比较，）；与对照组比较，4km4km组给药组和组给药组和8km8km给药组给药组脑组织脑组织GSH-PXGSH-PX活性、活性、GSHGSH含量及含量及CATCAT含量显著升高（含量显著升高（p0.01p0.01）。）。 注：与常压常氧组比较，* P0.01；与模拟海拔8km组比较，#P0.01与模拟海拔4km组比较，P0.01；*#*#实验结果实验结果6 6注：与常压常氧组比较，* P0.01

14、；与模拟海拔8km组比较，#P0.01与模拟海拔4km组比较，P0.01；*#*与常压常氧组比较，与常压常氧组比较，4km4km组和组和8km8km组脑组织组脑组织SODSOD活性显著降低，并随海拔升高而更活性显著降低，并随海拔升高而更低（低（p0.01p0.01）；与对照组比较，）；与对照组比较，4km4km组给药组和组给药组和8km8km给药组脑组织给药组脑组织SODSOD活性显著升活性显著升高（高（p0.01p0.01）。）。 讨讨 论论以往有研究显示，高原低压低氧环境可导致以往有研究显示，高原低压低氧环境可导致受试动物学习记忆能力下降，这种影响并随受试动物学习记忆能力下降，这种影响并随

15、海拔升高而更为明显海拔升高而更为明显12-1412-14。低压低氧致学习记低压低氧致学习记忆能力下降可能与忆能力下降可能与脑组织水肿、氧化脑组织水肿、氧化应激反应、细胞凋应激反应、细胞凋亡等有关。亡等有关。海马内孤啡肽可海马内孤啡肽可能参与了低压低能参与了低压低氧降低学习记忆氧降低学习记忆功能的机制功能的机制1515。讨讨 论论高原低氧可明显影响氧化应激系统功能，暴露于高原低氧可明显影响氧化应激系统功能，暴露于高海拔环境下高海拔环境下, ,可使抗氧化物酶系统的活性和作用可使抗氧化物酶系统的活性和作用下降下降1616。随海拔高度的增加随海拔高度的增加, ,血氧分压降低血氧分压降低, ,组织及血液

16、组织及血液ROSROS、NOSNOS生成增加生成增加, ,并可对脂质、蛋白以及并可对脂质、蛋白以及DNADNA造成氧化造成氧化损伤损伤1717。讨讨 论论低压低氧低压低氧环境环境可导致小鼠脑组织水肿及空间可导致小鼠脑组织水肿及空间记忆功能的受损记忆功能的受损可诱发可诱发SODSOD含量、含量、GSHGSH含量、含量、GSH-PXGSH-PX和和CATCAT活力的明显下降活力的明显下降可诱发脂质过氧化物可诱发脂质过氧化物MDAMDA及乳及乳酸含量的明显增加。酸含量的明显增加。v本研究发现：本研究发现：讨讨 论论从而加强间接清除自由基的能力从而加强间接清除自由基的能力, ,起到起到保护细胞免受损伤

17、、延缓组织器官老化保护细胞免受损伤、延缓组织器官老化的作用的作用1818。v有研究显示有研究显示脑心通治疗可提高自然衰老老年鼠组织脑心通治疗可提高自然衰老老年鼠组织中中GSH - PXGSH - PX的活性的活性, ,使过氧化物的主要使过氧化物的主要分解产物分解产物MDA MDA 含量明显减少含量明显减少v 这与本实验结果一致：这与本实验结果一致：v 与未给药小鼠比较，与未给药小鼠比较，脑心通可显著提高脑心通可显著提高同海拔高度小鼠同海拔高度小鼠脑组织的脑组织的抗氧化酶抗氧化酶SODSOD、GSHGSH、GSH-PXGSH-PX和和CATCAT含量含量，降低降低MDAMDA和乳酸（和乳酸（LD

18、LD）的含量。）的含量。讨讨 论论 讨讨 论论v 本实验发现：本实验发现：v 应用脑心通应用脑心通提高了提高了小鼠的低压低氧后记忆保持率，小鼠的低压低氧后记忆保持率，抑制抑制了了低压低氧诱发的空间记忆能力的损害。低压低氧诱发的空间记忆能力的损害。v 其机制其机制可能与脑心通减轻低压低氧所致的脑水肿、抑制可能与脑心通减轻低压低氧所致的脑水肿、抑制氧化应激反应有关。氧化应激反应有关。高原医学杂志高原医学杂志 2010 2010年年0101期期v 脑心通预处理可减轻急性低压低氧诱发的小鼠认知功能损害脑心通预处理可减轻急性低压低氧诱发的小鼠认知功能损害 杨俊杨俊 李景春李景春 宋永斌宋永斌 是文辉是文

19、辉 薛婧薛婧 许永华许永华 余伍忠余伍忠 徐江涛徐江涛 v 【摘要摘要】：目的：目的: :探讨脑心通对急性低压低氧诱发的空间记忆功能损害探讨脑心通对急性低压低氧诱发的空间记忆功能损害的预防作用及机制。方法的预防作用及机制。方法:36:36只小鼠随机分为只小鼠随机分为2 2组组: :对照组对照组, ,给药组给药组; ;每组每组包括包括3 3个亚组个亚组( (常压常氧组、海拔常压常氧组、海拔4000m4000m组、海拔组、海拔8000m8000m组组,n=6),n=6)。比较。比较Y Y型电迷宫测试成绩及脑组织型电迷宫测试成绩及脑组织CATCAT、SODSOD、GSHGSH、GSH-PXGSH-P

20、X、MDAMDA及及LDLD的含量。的含量。结果结果: :脑心通可以改善低压低氧小鼠的电迷宫测试记忆保持率脑心通可以改善低压低氧小鼠的电迷宫测试记忆保持率; ;提高小提高小鼠脑组织鼠脑组织SODSOD、GSHGSH、GSH-PXGSH-PX和和CATCAT含量含量(P0.01),(P0.01),而减低了而减低了MDAMDA与与LDLD的含的含量量(P0.01)(P0.01)。结论。结论: :脑心通可减轻急性低压低氧导致的小鼠空间记忆能脑心通可减轻急性低压低氧导致的小鼠空间记忆能力下降力下降, ,其机制与抑制氧化应激反应有关。其机制与抑制氧化应激反应有关。v 【作者单位作者单位】： 兰州军区乌鲁

21、木齐总医院神经内科兰州军区乌鲁木齐总医院神经内科; ; 【关键词关键词】： 脑心通脑心通 低压低氧低压低氧 认知功能认知功能 电迷宫电迷宫 氧化应激氧化应激 现代生物医学进展现代生物医学进展2010年年5期期869页页v 2 Raichle ME. Food for thought :altitude versus normal brain functionJ . Adv Exp Med Biol , 1999 ,474 :171-183.v 3 Pagani M ,Ravagnan G,Salmaso D. Effects of acclimatisation to altitude on

22、learningJ . Cortex , 1998 ,34 (2) :243-251.v 4 Bonnon M , Noel-Jorand-MC , Therme-P. Psychological changes during altitude hypoxia J . Aviat Space Environ Med. 1995 ,66 ( 4) :330-335.v 5 Bonnon M ,Noe-Jorand MC , Therme P. Effects of different stay durations on attentional performance during two mou

23、ntain expeditionsJ . Aviat Space Environ Med ,2000 ,71 (7): 678-684.v 6 Maiti P, Singh SB, SharmaA K, et al. Hypobaric hypoxia induces oxidative stress in rat brain J . Neurochem Int, 2006, 49 (8) : 709 - 716. 参考文献参考文献参考文献参考文献v 7 朱心红朱心红,杨建明杨建明,高天明高天明.脑心通对大鼠脑缺血海马脑心通对大鼠脑缺血海马CA1 区区神经元损伤的保护作用神经元损伤的保护作用J

24、.第一军医大学学第一军医大学学报报,2002,24(10):1123-1125.v 8 王卫华王卫华,葛伟葛伟,张永葆张永葆.“步长脑心通步长脑心通”治疗急性期脑梗死治疗急性期脑梗死120 例疗效观察例疗效观察J.实用心脑肺血管病杂志实用心脑肺血管病杂志,2008,16(1):44-45.v 9 张祥建张祥建,许莉许莉,陈左然陈左然,等等.脑心通对大鼠局灶性脑缺血脑组脑心通对大鼠局灶性脑缺血脑组织炎症反应的影响织炎症反应的影响J.山东医药，山东医药，2007，47（25）：）：26-27. v 10 许莉许莉,张祥建张祥建,陈左然陈左然,等等.脑心通对大鼠局灶性脑缺血脑组脑心通对大鼠局灶性脑缺血脑组织补体的影响织补体的影响J.脑与神经疾病杂志脑与神经疾病杂志,2005,13(2):107-110.v 11 张红菊张红菊,赵忠新赵忠新,夏斌夏斌.脑心通对大鼠脑缺血损伤的保护机脑心通对大鼠脑缺血损伤的保护机制制J.第二军医大学学报第二军医大学学报,2006,27 (2):165-168.参考文献参考文献v 12 林建雄，隋建峰，罗俊，等林建雄，隋建峰，罗俊，等. 急性低压低氧对大鼠空间学急性低压低氧对大鼠空间学习记忆的影响及与海马内孤啡肽的关系习记忆的影响