干细胞文献翻译

1、 干细胞如何年轻和为什么这让我们变老摘要| 最近的数据表明,我们的年轻,部分是由于我们干细胞自我更新年轻,如DNA的损伤,以及外在因素,如转变他们的支持niches池。抑制癌症进展的机制,如年轻和凋亡,这依靠于端粒缩短和p53和p16INK4a分子的活动,也可能引起一个有害后果:某些干细胞类型随着年龄复制功能下降。这降低了再生能力似乎导致哺乳动物的某些方面老化,新商量结果指向一个“干细胞假说”引起人类老化症状如虚弱、动脉粥样硬化和2型糖尿病。 多样化的收购和遗传因素驱动complexcellular和的哺乳动物的生物老化过程。这个过程似乎是加速环境和行为的因素包括肥胖,糖尿病，终末期肾病和接触

2、诱变剂如化疗,紫外线和吸烟。同样的,各种遗传病变转变DNA代谢和核结构伴随着人类早衰综合征如共济失调毛细血管扩张症,沃纳综合症和哈钦森-德卡尔曼氏综合症。最引人注目的在酵母、果蝇，黑腹菌属,秀丽隐杆线虫和老鼠的基因商量建立了至关重要作用的是 insulin-insulinlike生长因子- 1(IGF1)-AKT-forkhead转录因素类经典0FOXO)途径和氧自由基监管机构作为决定因素的寿命在这些模型系统。尽管这些不同的实验观察显示相同分子主题,人类年轻的生理条件仍然一个谜。 在此综述中,我们认为哺乳动物年轻结果的某些方面从一个老化引起的复制功能削减的某些组织特异性再生细胞-成人干细胞(图

3、1)。这些罕见的和专一细胞都需要组织替换贯穿在整个人类的寿命,和似乎具有一些特定的生理和生化特性,特别是自我更新的能力。 最近的证据支持这个模型,干细胞在一些组织在很大程度上处于一个静止的状态但是,即使经过长时间沉默仍可以奇妙回到细胞周期响应到细胞外的信号。一旦刺激分化，产生干细胞数不分化后代,进而通过随后的增殖循环产生不同的效应细胞 (框1)。这种“分层”分化计划的意义在于揭示生物的长寿前景-它允许生产大分化细胞的数量从一个单独的干细胞通过结合随后的分化与增殖。 因此,这种方法平衡高频率的稳态集中, 长期需要的保护干细胞不诱变和致癌作用断的组织是骨髓和肠，。事实上,在稳态条件, 有限的增殖决

4、定干细胞的自我更新,所以这些细胞分裂频率很低,剩余的干细胞使DNA复制和有丝分裂处于危险中。此外,作为干细胞似乎削减代谢活动使他们处于静止状态,他们可能患病到低水平的DNA损伤诱导代谢副产物例如：活性氧(ROS) 一旦认为仅有高周转率的器官如骨髓和肠被限制，保留的自我更新的细胞现在被认为在很多器官上保持平衡上起着意义重大的作用，包括低周转率的器官例如脑和胰岛。尽管在这些细胞在低周转率成人的器官的意义是有争议的。 实验表明它们在啮齿类动物上很重要。也许因此有理由猜也许测一些年轻的特征一旦认为是再生的-也许在很多不同的组织中反映了保留降低再生干细胞的能力。 在生物体上的自我更新有肯定的危险，有恶性

5、转变的风险。在干细胞未修复的基因损伤是被他们的自我更新daughters和在这方面年轻的积累。功能性的突变供应一个生长或幸存优势转而产生突变的干细胞的阳性选择，随着疾病的发育完全导致多种疾病促进大事的积累。为了抵制这个可能性，干细胞使多种机制加强，目的是为了保持基因的完整性在其他的增殖细胞之外。当突变发生时尽管这些错误有保护能力，有效的肿瘤抑制机制，例如年轻和凋亡存在对干细胞基因组损伤和转化潜能和限制复制范围或精选例如克隆。自我更新和疾病之间的关系升起一种可能性，然而有益的执行，抗疾病功能-这些肿瘤抑制机制可能疏忽贡献于年轻被引起干细胞选取或磨损。 这儿我们现在商量疾病年轻假设，依据在一个组织

6、中细胞被抗疾病机制反抗力消失，特别地，我们有理由认为生长抑制分子例如细胞周期素依靠的激酶抑p16INK4a年轻前肿瘤抑制子p53运用它们的也部分影响通过他们的活性在特别的自我更新区例如域组织特异性干细胞一系列更远的，我们从一系列最近发布烦人人类相关分析发现在INK4/ARF点和明显起始的人类年轻相关表型想关联。这些现在的发现，在基因模型系统上，供应实验支持下，产生定义区域肿瘤抑制机制的活性在自我更新贡献对在人类中年轻的进程。 图1 |干细胞如何年轻。随着年轻，细胞数量和自我更新(弯箭头)不肯定削减,但功能能够产生祖细胞(蓝色)和不同的效应细胞(描述在不同的颜色)下降。干细胞老化可能导致遗传DN

7、A的一些系统损伤积累,由于干细胞是非对称的分割这些系统能产生肿瘤抑制活化的活性。随着正常老化DNA损伤可能随机发生的作为外部突变的暴露,或从增加增殖作为有效的再生(见正文)。 多潜能组织特异性干细胞产生不同的效应细胞通过一系列的增加地更祖细胞中间体。这个组织干细胞分化过程在造血系统中最有特点。这儿，长期造血干细胞代表真正的干细胞自我更新和产生多潜能祖细胞（短期祖造血干细胞）并且随后多潜能细胞没有自我更新能力。这些依次产生共同髓系祖细胞和共同淋系祖细胞，然后粒细胞巨噬祖细胞分化为单核细胞，巨噬细胞和粒细胞和巨核红细胞祖细胞分化为巨核细胞，血小板和红细胞。相像的分类常常存在其他干细胞包含的组织.

8、造血系统商量的一个首要的优势是干性和器官中祖细胞能被表明标记接近同质化。例如，LTHSCs低表达标识（LIN-），高水平的(KIT+),(SCA1+)分子表面标识表达高和低水平CD34。LINKIT+SCA1+CD34Lo LTHSC的不对称分裂，另一个LTHSC产生，一个限制自我更新的多潜能子细胞，STHSC,与LTHSC有相像的免疫表型除了高表达的CD34。作为STHSC依次增殖为了形成更多的多潜能祖细胞，他们增加FLK2的表达。从oligopotent祖细胞发育来的成熟红细胞通过几种中间祖细胞是没有显示的。 图2年轻时细胞增殖。随着年轻在胰腺的细胞由一个显著地下降，在野生型的小鼠是正常发

9、生的（蓝色），p16INK4a肿瘤抑制子的表达调节这个下降：增加表达（绿色）与削减增殖相关，p16INK4a敲除（黄色）增加抑制细胞的活性。图3损伤干细胞的命运。遗传的DNA损伤的可能结果。尽管很多突变大事不会导致干细胞的功能的转变，意义重大的损伤将会诱导凋亡，年轻，转化或功能紊乱。重要的，这些结果不肯定相互排斥：例如，很多基因大事与干细胞的功能失调有关在造血干细胞中常常与随后的转化相联系。DNA损伤被表明与每个结果是相联系的。RAS突变和p53肿瘤抑制因子与转化想联系，然而染色体5或(5q)的长臂染色体的损失或y染色体与造血干细胞的功能失调联系在一起，表现为脊髓发育不良(MDS）。未修复的双

10、链DNA断裂(DSBs)，和端粒的功能失调分别诱导凋亡和年轻。SASP，年轻相关的分泌表型我讲的部分图4单核苷酸多态性和年轻相关的表型在INK4a/ARF/INK4b位点在人类p21九号染色体上.a蛋白质编码被INK4a/ARF位点上的9号染色体p21调控p53和成视网膜细胞瘤蛋白(pRB)肿瘤抑制通路促进年轻(p53 and pRB-家族 活性)或凋亡（p53活性)。p53的活性与几种DNA损伤的应答常常能发生通过一个共济失调突变基因(ATM)/共济失调毛细血管扩张和Rad3-相关(ATR)介导的通路不依靠ARF作用b单一核苷酸多态性显著地与有关系的显示表型被显示。(虚弱,绿色;血管心脏病、

11、红;2型糖尿病、橙)。显示的p16INK4a, ARF和p15INK4b的开放阅读框，作为ANRIL翻译。连锁不平衡的最大区域是常常显示的。CDK4/6,细胞周期蛋白依靠激酶-4 /- 6;CHK1/2,检查点激酶-1 / -2;MDM2、小鼠双分2,p53结合蛋白; ROS,活性氧。What causes cells to age?端粒的缩短怎样能影响干细胞的年轻？最可能的缘由是端粒的功能失调，一个专门的DNA损年轻形式，对人类干细胞有贡献。在不充足的端粒酶活性，最终触发端粒酶的活性发生转变被细胞通过DNA双链断裂。在人类中，正常的端粒酶活性是显著地限制生殖细胞compartments，一些

12、早期体干细胞或祖细胞compartments和增殖的淋巴球。然而端粒的功能失调在一个完整的DNA损伤应答能充当一个有效的肿瘤抑制机制，端粒介导的检查点的作用在干细胞年轻保持一活性调查区域。小鼠比人类端粒长并且端粒的功能失调不是干细胞枯竭的主要缘由在小家鼠的很多链上。在端粒酶敲出的小鼠，缺少端粒酶活性本身产生一种适度的表型在成年小鼠。鼠科动物的端粒长度能更多限制和被小鼠的系统杂交诱导一种人类化的长度，端粒酶活性缺陷。在这个实验设定上，在每一次成功分裂端粒的长度长度缩短直到端粒功能失调和明显的表型效果，因此供应一个模型系统忙于干细胞问题。端粒功能失调的动物有早衰的特点归因于年轻的活性和凋亡机制在某

13、些自我更新compartments例如HSC，肠腺和睾丸。p53的缺失挽救小鼠的干细胞缺失，隐藏有缺陷的端粒，但是这些小鼠由于肿瘤的产生没能延长寿命。相比之下，p21的缺失，一个p53的转录靶点能强有力的抑制细胞周期。(FIG. 4a)，在没有肿瘤的情况下端粒功能失调的小鼠部分地增加寿命，并且一些增殖的缺陷变弱，可以观察各种各样的端粒缺少小鼠的干细胞compartments。因此。端粒缩短诱和导的DNA损伤是通过p53掌握的，p53通过p21起着重要的抗增殖影响。年轻促损伤进老化。DNA和端粒的功能失调显示出激活的经典的年轻和凋亡的肿瘤抑制机制。年轻需要 retinoblastoma(RB)

14、和 或p53 蛋白和他们的调控因子的表达，最显著的p16INK4a and ARF(FIG. 4a).年轻组织癌症无争议是有依据的和无争议的。年轻的表达markers如的年轻相关-半乳糖苷酶和p16Ink4a分子在不同哺乳动物很多组织中随着老化而显著增加。热量限制CR在啮齿类动物强有力地延缓年轻，和CR和它相关的规定饮食的转变延迟甚至消除年轻诱导的年轻markers的表达增加，包括p16的表达。有意思地，CR与p16缺陷是相像的，随着老化提高干细胞功能，假设这个可能性CR可能在哺乳动物中减缓年轻通过在自我更新compartments增加年轻的活性。ROS在年轻的作用有特别关联。ROS诱导年轻在

15、某些细胞培育系统但是在影响年轻表型上扮演着重要角色。在ATM缺陷的小水平鼠HSCs，增加ROS水平显示出通过Ink4a/Arf表达的p38MAPK-依靠活性损害HSC的活性，抗氧化剂减弱ROS。相同的，HSCfoxo转录因子削减自我更新和过在早枯竭在增加ROS产物的条件下。因此，foxo转录因子保持HSC静止和生存，主要是通过ROS生理水平的调节。虽然FOXO-缺陷的周期 HSCs 显示ROS依靠增强细胞周期和增加细胞凋亡,增加ROS也可能导致DNA损伤的积累和计划外的这种长期干细胞compartment 年轻的激活机制。通过年轻markers的表达与老化相关，这个模型不能建立年轻和老化之间的

16、因果关系。最近自我更新的商量在HSC，NSCs和来自p16ink4a缺失和p16ink4a这些过表达小鼠的胰岛细胞上已经开头解决这个问题。这些结果显示p16水平的增加不仅与老化联系，而且部分促进这些组织中的年轻诱导的复制失败。在全部的三个compartments，p16缺失减弱了年轻诱导的增殖和功能的削减。同样的。p16的过表达减弱HSC的功能和胰岛细胞增殖在年轻依靠的方法。(FIG. 2）缺失 p16INK4a的影响是全都的在这些不同的自我更新的组织,这表明p16INK4a分子可以促进在组织上的年轻是发育显著。然而,在任何器官的商量中失去p16INK4a分子没有完全消除年轻的影响,表明p16

17、INK4a在每个compartments中是独立老化发生。相关的发现是发现p53的早衰作用和在小鼠和人类的影响因子。然而p53显示更加简单由于p53和他的下游的效应器例如p21常常在调控DNA损伤反应起着重要的作用。事实上，一个塞拉诺和同事们做的有味的商量，塞拉诺谨慎地设计转基因的菌株，发现ARF和p53活性的增加鼠科动物的寿命并阻止癌症，不增加机体的老化。此外，p21敲出的小鼠的HSC表型过早枯竭，p53和p21依靠的细胞周期暂停对DNA损伤有反应可能对体内干细胞长度有重要性。这些结果表明p53的活性能即产生早衰又能依靠自然抗年轻和持在p53的活性后持续stress。年轻和INK4 / AR

18、F位点在干细胞功能和年轻猜测之间有联系，差异个体调控年轻促进机制可能展现相关不同的对癌症和老化的倾向。亚等位基因影响p16或p53功能和疾病生物增加类型相关联的。最近的数据显示非编码基因多态性邻近p16INK4a分子的开放阅读框(ORFs),ARF和p15INK4b修改在人类上年轻有关的表型。在最近的一系列卓越的商量,单核苷酸多态性(SNPs)特别接近(< 120 kb)到INK4 / ARF位点有关的虚弱,2型糖尿病和心血管疾病(图4 b)。所确定的单核苷酸多态性可能不是实际的变体,表达疾病易感性或者阻力,和几种类病变(例如,小的插入和删除)就不会检测选择方法。不同snp四周与这些表型

19、相关的位点和至少有一些关联的snp稳定连接彼此,这意味着比一个多态性更多的四周的位点影响这些年轻表型。特别地，三个商量联盟着手全基因组的商量，在大范围,谨慎的有注释的患者样本中发现2型糖尿病和几个SNPs四周的 p16INK4a之间的关联。INK4 /ARF相关的单核苷酸多态性独立识别和有共同的风险等位基因频率和可观的效应量。这个结果表明p16INK4a分子,ARF 和/或p15INK4b的表达可能是一个对2型糖尿病易感性重要的决定因素。该模型符合在人类2型糖尿病中胰岛复制和在vivo49 p16INK4a分子在胰岛再生的影响的新的重要性。也使用公正,全基因组的方法,三个联盟最近描述snp四周

20、INK4 /ARF位点 ,与在大量的人类群体中的心肌梗塞,动脉粥样硬化性心脏病(ASHD)有关系。重要的是,这些单核苷酸多态性与脂,糖血症或身体质量指数质并不相关,这意味着他们的独立于这些已知的代谢特点影响ASHD。那是,ASHD snp不消失仅仅是2型糖尿病。snp强有力的联系糖尿病和心血管疾病之间。一个机制的基础上供应了几个报告表明的心血管系统的年轻和年轻相关疾病之间的联系。鉴于这些结果,这将是有味的发现,在小鼠模型上p15INK4b p16INK4a分子和ARF对动脉粥样硬化有影响。 调控多态性, reside> 1 Mb的很从相关的ORFs有关很好的确立,因此,INK4 / AR

21、F位点消失在一系列这样的调控因子。尽管近期有一个明显的描述关于在这个地区非蛋白质编码翻译(ANRIL100;图4 b),尚未消失这些snp四周的另一个蛋白质编码翻译。因此,依据小鼠遗传学商量,链接INK4 / ARF和干细胞功能,蛋白质编码的位点是最强的candidates 调解在这些人类共同的发生率与年轻有关的疾病的这些多态性的影响 显著问题我们信任,这些数据来源于不同的啮齿动物和人类的实验系统并支持了这个观点:随着年轻干细胞再生功能的下降促成哺乳动物的年轻和与年龄有关的疾病。考虑到这种模型,仍有一些关键问题在某些领域需要面对。端粒功能障碍是否影响人类老化?一个重要的问题是是否足够的端粒at

22、tritionoccurs在人类自我更新的compartments 在生理老化激活dna损伤反应和随后的复制功能危害。我们觉得目前的数据还没有供应一个明确的答案。人类端粒短,由于先天性隐性缺陷端粒酶的简单组件(RNA组件,端粒酶逆转录酶TERC(或生化不良蛋白)发现一种在骨髓或肺的年轻相关缺陷。此外,端粒缩短在肝脏的肝衰竭发病之前(肝硬化)在慢性肝炎患者,该协会在端粒酶敲出小鼠进行验证。一些商量已经证明白端粒长度之间的相关性在外周血淋巴细胞(人外周血)和某些疾病的发病,、年轻有关。在非肿瘤疾病等商量表明,端粒的长度可以供应一个培育生物标志物猜测动脉粥样硬化的进展,癌症风险和死亡率。这些结果支持

23、端粒功能障碍和人类老化有联系。相比之下,人类上在端粒基础的老化不利的争论。小鼠年轻化于人类老化似乎有很多相像之处,但是我们信任它发生很大程度上独立的端粒长度.此外,在很多组织中尽管随着人类的衰而老端粒长度缩短,整体端粒长度不与年轻呈线性关系，在轻少年有最快速端粒长度的缩短。它是可能的,然而,这意味着端粒长度是端粒状态差标识，由于最短的端粒似乎有能够激活dna损伤反应的能力尽管观测到患者的骨髓衰竭和肺纤维化端粒功能障碍组件建立可以导致人类疾病,一些人由于例犹如类缺陷等位基因不表示任何明显的表型。事实上,在人类中杂合的TERT和TERC种系突变显示出强劲的“期待”,这意味着突变的表型在后代想中影响

24、更严峻;有类似的发现在端粒酶缺乏的老鼠上。因此,TERT和TERC缺乏是病人中最明显表型,也从他们的父母遗传了前短端粒,这表明端粒酶缺乏症本身可能不足以引起明显的年轻相关的病理学。重要的是,然而,这些同类的不受影响的运输者的商量迄今不足以排解微妙的,与年轻有关的表型,和端粒酶缺乏的表型结果可能对个人更仔细的观察标记是显著的。总体来说,我们认为在人类干细胞中端粒独立的和端粒依靠的老化在数据上是符合的，全都的。年轻因素如何导致老化? LTHSCs 最简洁的解释如何p16INK4a分子随着年龄限制复制的功能就是p16INK4a诱导,是年轻促进的关键,本质上通过诱导年轻限制复制或者至少削减细胞周期进入

25、。例如,胰腺-细胞复制是已知需要细胞周期蛋白依靠性激酶4(CDK4)活动,p16INK4a分子的生化靶点。由于在人类中伴随生理老化p16INK4a分子积累和啮齿动物胰腺和随着老化p16INK4a分子削减，以年轻依靠方式增加胰岛细胞复制,p16INK4a可能会随着老化直接限制细胞的自我更新复制。这种细胞自治模型是进一步支持了这一事实,即p16INK4a缺陷的HSCs 的增强的功能是可以观察的，甚至这样的细胞即使移植到p16INK4a能力的受体小鼠。重要的是,然而,随着老化在血系阴性髓细胞p16INK4a分子表达显著增加(< 0.1%是真正的干细胞),但仅仅有从年老老鼠上的高纯度的长期(LT

26、)-HSCs (框1);从年老老鼠LT -HSCs细胞保持体外复制的能力,这意味着他们不年轻。因此,虽然遗传方法使用 p16INK4a-缺陷和 p21CIP-缺陷的小鼠建议这些蛋白质的一个重要影响是随着年轻调节HSC ,在依靠高纯度LT - HSC的分析的实验与随着年轻年轻的 LTHSCs 积累是不全都的。这些观察综合,我们支持模型p16INK4a分子的激活,以及其他年轻促进路径(例如,arf p53,FOXO-ROS)是抑制在真正的干细胞compartments,但是,这样的路径可能会限制干细胞的功能由于细胞以非对称地产生后代。依据这个假设,不同干细胞的compartments，需要多梳基因

27、蛋白的稳定的能力。如BMI1抑制Ink4a / Arf的位点的年轻促进活性(图4)。 缺乏BMI1不会导致增加数量的hypofunctional LTHSCs，但是相反导致LTHSCs显著消耗,其部分缘由是伴随着Ink4a / Ar失活。 因此,至少在表面免疫表型基础上，Ink4a / Arf活性在Bmi1-null（null没有）老鼠不会产生“衰LTHSCs,但是 反而他们的频率降低。鉴于这种观察,它是同样不足为奇的LTHSCs年轻不积累随着年龄的增长,即使随着年轻p16INK4a分子活化有HSC功能的降低。 因此,增加p16INK4a分子表达在年老老鼠的血系阴性骨髓细胞可能反映了要么积累年轻的后代或年轻细胞,是之前的LTHSCs但转变了他们表面的免疫表型。为什么9 p21 snp与年轻有关的疾病?这个最近从人类相关的商量发现关联位点四周的INK4a / ARF位点在染色体9对2型糖尿病,ASHD和虚弱的进展有作用是惊人的。有些人可能认为,2型糖尿病和ASHD是与年轻伴随疾病而不是年轻本身的疾病。虽然这是一个重要的区分,我们认为任何模型的人类老化,不考虑这些重要的人类的发病率缘由是很少有用,因此,我们信任他们与p16INK