肿瘤分子靶向医治进展

1、肿瘤分子靶向医治进展【关键词】肿瘤分子靶对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线医治方式，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存取得必然益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。近数十年来化疗要紧利用细胞毒性药物，研究人员一直在试图寻觅新的化疗药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，尽管在这方面的研究花费庞大，但进展却超级缓慢。另外，机体对化疗药物的耐药性也使其疗效进一步降低。由于连年来无法提高传统医治方式的疗效，使癌症研究人员尽力寻觅一条医治癌症的全新途径。最近几年来分子靶向医治研究取得重大进展1，这些研究通过对调剂细胞增殖和转移通路的深切了解，发觉了新的肿瘤医

2、治靶点，并进一步增进了靶向医治的进展，新的抗肿瘤药物的数量不断增加，在目前正在进行临床实验的抗肿瘤药物中，有近一半是血管生成抑制剂。这些新药物与传统医治方式的结合有望成为医治肿瘤的有效手腕，显著提高肿瘤医治的疗效。1 血管生成与肿瘤进展人类肿瘤大多数是上皮组织来源，正常上皮细胞向肿瘤细胞的恶性转化是一个超级复杂的多步骤进程。所有肿瘤发生都需要有部份基因突变，通常需要涉及多种基因如原癌基因、抑癌基因和调剂细胞周期的基因。一旦细胞失去对生长与割裂的正常操纵，就会大量增殖形成初始肿瘤灶，在这一时期肿瘤通常比较小，其营养通常由临近的血管弥散供给，随着肿瘤细胞数量的增加至107以上或肿瘤灶慢慢增大至2m

3、m3时，弥散作用就不能知足肿瘤的生长需要2,癌肿开始缺乏营养成份如氧和葡萄糖，这时肿瘤内部微环境中内皮抑制因素与血管生成刺激因素之间的平稳打破，血管生成机制开始启动，而这一机制与肿瘤的血管靶向医治紧密相关3。尽管有证听说明这一机制可能与肿瘤细胞进展进程中的不可逆转变有关，更多研究说明血管生成是在肿瘤形成进程中由于缺乏氧和其他营养成份的微环境所诱导形成的，例如许多正常细胞在缺氧的情形下会释放血管内皮生长因子（VEGF）。血管生成机制启动后，新生血管进入肿瘤以维持肿瘤的生长和进展。另外，肿瘤中的新生血管由于其排列紊乱和不成熟的特性，使肿瘤细胞容易发生播散和转移4。2 肿瘤血管生成抑制剂肿瘤的生长需

4、要血管生成，抗血管生成能够成为有效的抗癌策略，这一观点已经提出连年，但直至20世纪90年代才由Folkman等学者大力提倡2,5，随后关于血管生成的研究慢慢增多，并取得了关键性进展。有两个观点增进了肿瘤抗血管生成的研究，第一：健康成人一样新生血管较少，因此通常以为抗血管生成副作用较小；第二：血管生成进程中所涉及的内皮细胞是正常细胞，不存在基因组不稳固性，这就意味抗血管生成医治不太会产生耐药性。许多癌症引发的死亡是由于肿瘤发生了转移，一旦肿瘤转移超出局部区域，手术和放疗就难以发挥作用而需要进行全身系统性医治，Weidner等研究说明血管生成活性与肿瘤转移紧密相关6,抗血管生成能够将转移性病灶作为

5、重要作用靶点发挥疗效。大量研究证明VEG医肿瘤血管生成调剂的关键因素7,VEGF是内皮细胞的特异性生长因子，在血管生成活跃组织(如肿瘤、伤口、女性生殖道组织等)之外较少表达，因此VEGFIg够作为抗血管生成的关键分子靶点。目前普遍以为VEGFW导血管生成是由VEGFW位于血管内皮细胞表面的VEGF5体2(VEGFR2)结合所介导，VEGFfVEGFR2结合后引发VEGFR2形成二聚体诱使酪氨酸激酶(TKO介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转导通路。Ferrara等研究说明VEG用)封锁型抗体能够抑制大鼠中人种植性肿瘤的生长9,这一结果增进了抗VEGF复合物作为抗癌药物的进展，包括抗VEGF

6、抗体如Bevacizumab(Avastin)和抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性的小分子制剂9,10。3新的抗肿瘤药物的关键分子靶点血管生成是目前研究的热点，VEG刑VEGFR2都是靶向医治的关键分子，除此之外还存在其他新的抗癌药物和靶向医治的关键分子如表皮生长因子受体EGFR（HER1）和相关受体HER二、BcrAbl、cKit和CD2淮11。目前临床上已经批准或正在进行临床实验的分子靶向药物能够分为两类：单克隆抗体和小分子TK酶抑制剂，单克隆抗体能够使特定癌细胞过度表达的受体封锁12,而与TK酶活性有关的跨膜受体那么是调剂肿瘤或肿瘤血管生长的调剂因子，TK酶抑制剂的作用位点就在TK酶与这些受

7、体的ATP酶结合点上13。目前临床上应用的单克隆抗体有Bevacizumab（抗VEG航体）和Cetuximab（抗EGF而体）用于结直肠癌14、Herceptin（抗HER2抗体）用于乳腺癌15、Rituximab（抗CD2喷体）用于B细胞非霍杰金淋巴瘤16;小分子TK酶抑制剂有Gefitinib（IressaEGFR抑制剂）用于非小细胞肺癌17、Glivec（cKit抑制剂）用于慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤18。分子靶向药物具有选择性作用，作用于单个靶点的药物可能具有较好的耐受性9,因此增加了联合用药的可能，但是单靶点药物的有效性更易致使肿瘤耐药13,因此长期抗肿瘤医治需要一种能作用于

8、多条通路多个靶点的单分子药物或多个单靶点药物的序贯联合应用。前者例如ZD6474能够抑制肿瘤中两条关键通路：VEGFB托的肿瘤血管生成和VEGF腋托的肿瘤细胞增殖19。分子靶向药物还能够与其他抗癌方式如化疗、放疗等结合而没有显著增加毒性作用。4靶向医治的临床应用分子靶向药物的临床应用或评判能够了解在多大程度上能够实现靶向医治的预期疗效，最近Bevacizumab在晚期转移性结直肠癌中的成功应用证明了抗VEGF途径医治作用，Hurwitz等比较了Bevacizumab联合IFL方案（伊列替康、5FU和亚叶酸钙）与单用IFL方案医治晚期结直肠癌患者的疗效，Bevacizumab联合IFL方案的中位

9、生存期为个月，而单用IFL方案的中位生存期为个月20,这一结果不仅证明了VEGF言号通路能够作为癌症医治的有效靶点，同时也证明了分子靶向医治在临床上能够取得较好疗效，使患者能从中获益，Bevacizumab和其他分子靶向药物对初期肿瘤的作用还有待更多的临床实验。这些药物与其他抗肿瘤方式或分子靶向药物之间的联合应用可能是最适宜的医治策略，Hurwitz等研究说明Bevacizumab只有与细胞毒性药物联合利用才有显著的临床作用，单独利历时疗效较差20。研究人员推测Bevacizumab不仅能够抑制肿瘤新生血管形成而且能够通过去除多余的VEG襁肿瘤血管“正常化”，增加血流量使随后应用的细胞毒性药物

10、能发挥出更为有效的作用2122。抗血管生成医治如何发挥其抗肿瘤的确切机制和在如何设计最正确的医治方案等方面还有许多问题有待进一步研究。5靶向医治的研究展望临床实验证明Bevacizumab能够抑制但却不能完全阻止肿瘤的生长，抗血管生成医治为何无法取得更为长期的疗效乃至是治愈肿瘤呢？这一问题无疑超级复杂，一个可能的说明是VEG环是肿瘤产生的唯一的血管生成因子，事实上许多研究结果已经说明多数肿瘤能够产生多种血管生成因子如胰岛素样生长因子1(IGF1)、肿瘤坏死因子0c(TNF%)、转化生长因子(3(TGF(3)等2324,肿瘤内不同压力因素能够诱导产生不同的血管生成因子，例如缺氧能够诱使VEGF勺

11、产生25,而氧化剂除诱使VEG产生外还能够诱使强烈血管生成剂IL8的产生26。Brown等研究说明在大鼠膀胱癌模型中，封锁型抗VEG航体能够使肿瘤缩小50%而在大鼠饮用水中同时加入氧化剂那么能够使肿瘤消失27。另一种引发关注的抗癌方式是肿瘤血管靶向医治28,作用靶点也是血管内皮细胞，与抗血管生成医治相较其策略是破坏肿瘤血管而不是抑制新生血管形成，这两种方式能够联合利用，肿瘤血管靶向医治能够破坏肿瘤血管使肿瘤崩解，然后长期利用抗血管生成药物能够抑制肿瘤的再生长。可否给患者带来临床益处是评判任何一种靶向医治药物成功与否的最终依据，在目前有关抗血管生成药物的临床实验中，需要有一种快速有效的生物标志物

12、来提高实验设计以确信药物的剂量并监测临床反映。Miller等温习了一系列有关肿瘤血管显影技术的文献，肿瘤血管显影技术包括正电子发射成像(PET、运算机断层扫描（CD、磁共振成像（MRD、超声和光显影等，文献指出这些方式目前已经在临床中利用并讨论了哪些方式在监测肿瘤医治反映方面较为灵敏，这些技术将成为评判新药物临床有效性的重要辅助工具29。目前临床上已经有多种靶向医治药物正在利用，既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的，但是分子靶向医治还存在很多挑战，靶向医治的许多方面有待进一步明确，包括医治方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方式的联合应用、靶向医治药物之间联合应用和如何识别那些可能对靶向医治起作用

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