陈民辉(江苏CFDA)—仿制药质量一致性评价——固体口服制剂的溶出曲线方法学研究

1、LOGO仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价固体口服制固体口服制剂的溶出曲线方法学研究剂的溶出曲线方法学研究 2014年年12月月江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉陈民辉背景背景溶出曲线研究的溶出曲线研究的作用作用 为仿制产品体内生物等效性试验提供研究指导为仿制产品体内生物等效性试验提供研究指导1234用于用于剖析剖析参比制剂参比制剂的内在技术特点的内在技术特点用于用于仿制药与被仿制仿制药与被仿制药质量的一致性药质量的一致性评价评价建立用于质量控制的溶出度试验方法建立用于质量控制的溶出度试验方法仿制药质量一致性评价的技术指导原则仿制药质量一致性评价的技术指导原

2、则 12口服固体制剂的参比制剂确立指导原则口服固体制剂的参比制剂确立指导原则普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则参比制剂的选择参比制剂的选择原研产品原研产品.遴选遴选仿制产品仿制产品.溶出曲线评价方法的建立溶出曲线评价方法的建立选定参比选定参比参比考察参比考察确立方法确立方法予试验予试验查阅文献查阅文献总体评估总体评估适度的区分力适度的区分力产品背景：酒石酸产品背景：酒石酸美托洛尔是世界十大畅销药品之一，全球销量美托洛尔是世界十大畅销药品之一，全球销量最大的最大的受体阻滞剂，为治疗高血压、心绞痛的首选药物。受体阻滞剂，为治疗高血压、心绞痛的首选药

3、物。于于19751975年由年由ASTRAASTRA公司研制开发，商品名公司研制开发，商品名“倍他乐克倍他乐克”。参比制剂：参比制剂：为阿斯利康制药有限公司无锡工厂生产提供的酒石酸为阿斯利康制药有限公司无锡工厂生产提供的酒石酸美托洛尔普通片，包括美托洛尔普通片，包括25mg 25mg 、50mg50mg和和100mg100mg三个规格，每规三个规格，每规格格3 3个批次个批次。案例案例酒石酸酒石酸美托洛尔片溶出曲线方法的建立美托洛尔片溶出曲线方法的建立酒石酸美托洛尔片样品信息酒石酸美托洛尔片样品信息唯一号批号规格片/盒含量（）JS2012YT0408121005125mg20100.2 JS2

4、012YT0409121005225mg20100.0 JS2012YT0450121005325mg2099.7JS2012YT0410121001650mg2099.8JS2012YT0411121001850mg2099.7JS2012YT0412121001950mg2098.8JS2012YT076660001223100mg220100JS2012YT076760001345100mg30099JS2012YT076860001346100mg3001001 1、原研产品的溶出度测定方法原研产品的溶出度测定方法2 2、美国美国FDAFDA溶出曲线数据库、日本橙皮书溶出曲线数据库、日

5、本橙皮书、各国药典及其他各国药典及其他法定标准方法法定标准方法3 3、原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性4 4、安全性相关的技术指标、安全性相关的技术指标查阅产品相关文献查阅产品相关文献酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表项目项目ChP 2010BP 2010USP 35JP XVI性状性状白色片/鉴别鉴别(1) 化学鉴别(1) IR鉴别(1) IR鉴别UV-Vis鉴别(2) HPLC鉴别(2) TLC鉴别(2) UV-Vis鉴别(3) UV-Vis鉴别(3) HPLC鉴别检查检查有关物质有关物质HPLC法。限度

6、：单个最大杂质0.3%，杂质总量0.5%HPLC法。限度：单个最大杂质0.3%，杂质总量0.5%/含量均匀度含量均匀度25mg规格有此要求/符合规定符合规定溶出度溶出度转篮法，100转/分，氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠，加盐酸7ml，加水至1000ml）900ml或500ml为溶出介质，30分钟取样，274nm测定。限度：75%/转篮法，100转/分，不加酶的人工胃液900ml为溶出介质，30分钟取样，275nm测定。限度：75%桨板法，50转/分，水900ml为溶出介质，30分钟取样，HPLC法测定。限度：80%其他其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则含量测定含量测定HPLC法

7、。限度：95.0-105.0%UV法，无水乙醇为溶剂，274nm测定，对照品法。限度：95.0-105.0%HPLC法。限度：90.0-110.0%HPLC法。限度：93.0-107.0%结构式：结构式：解离常数（解离常数（2525）：）： pKa pKa 9.79.73737在各溶出介质中的溶解度：在各溶出介质中的溶解度：pH1.2pH1.2：1.0g/ml1.0g/ml以上以上pH4.0pH4.0：1.0g/ml1.0g/ml以上以上pH6.8pH6.8：1.0g/ml1.0g/ml以上以上水：水：1.0g/ml1.0g/ml以上以上酒石酸美托洛尔理化性质酒石酸美托洛尔理化性质日本橙皮书收

8、载情况：日本橙皮书收载情况：溶出度试验条件：桨法溶出度试验条件：桨法/50/50转转 20mg A A型（阿司利康）型（阿司利康） 20mg B B型（诺华）型（诺华） 40mg A A型（阿司利康）型（阿司利康） 40mg B B型（诺华）型（诺华）1 1、解离常数（解离常数（pKapKa）的测定）的测定2 2、pH-pH-溶解溶解度度曲线图的测定曲线图的测定3 3、溶液稳定性测定溶液稳定性测定原料药原料药理化性质的测定理化性质的测定采用电位采用电位pHpH滴定法，通过滴定过程中电位的变化，由仪器判断终滴定法，通过滴定过程中电位的变化，由仪器判断终点。根据水溶液中共轭酸碱对应活度点。根据水溶

9、液中共轭酸碱对应活度pH=pKa+log(pH=pKa+log(A A/ /B B),),当当A A= =B B，pH=pKapH=pKa，该值对应于半中和电位点的，该值对应于半中和电位点的pHpH，电位滴定，电位滴定仪工作站可从滴定曲线上自动评估得到强电离药物的电离常仪工作站可从滴定曲线上自动评估得到强电离药物的电离常数。数。结果测得酒石酸美托洛尔电解常数结果测得酒石酸美托洛尔电解常数pKapKa为为9.79.7，与日本橙皮书收载，与日本橙皮书收载结果一致。结果一致。酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔pKapKa的测定的测定酒石酸美托洛尔溶解度测定结果酒石酸美托洛尔溶解度测定结果批号批号溶剂溶剂称

10、称样（样（g）体积体积（ml）现象现象606147水水1.001.00完全完全溶解溶解pH 1.21.001.00完全溶解完全溶解pH 2.01.001.00完全溶解完全溶解pH 3.01.001.00完全溶解完全溶解pH 4.01.001.00完全溶解完全溶解pH 5.01.001.00完全溶解完全溶解pH 6.01.001.00完全溶解完全溶解pH 6.81.001.00完全溶解完全溶解pH 7.01.001.00完全溶解完全溶解pH 8.01.001.00完全溶解完全溶解1 1、按照原料药理化性质的测定给出酸性、中性、碱性和难溶按照原料药理化性质的测定给出酸性、中性、碱性和难溶性药物等不

11、同类别进行优化选择性药物等不同类别进行优化选择2 2、对于对于“pHpH值依赖型药物值依赖型药物”的溶出介质选择的溶出介质选择3 3、肠溶型药物的的溶出介质选择肠溶型药物的的溶出介质选择溶出条件的选择溶出条件的选择1 1、酸性药物的普通制剂：酸性药物的普通制剂：pHpH值分别为值分别为1.01.0或或1.21.2、5.5-6.55.5-6.5和和6.8-7.56.8-7.5、水。、水。2 2、中性或碱性药物中性或碱性药物/ /包衣普通制剂：包衣普通制剂：pHpH值分别为值分别为1.01.0或或1.21.2、3.0-3.0-5.05.0和和6.86.8、水。、水。3 3、难溶性药物普通制剂：难溶

12、性药物普通制剂：pHpH值分别为值分别为1.01.0或或1.21.2、4.0-4.54.0-4.5和和6.86.8、水、水4 4、肠溶制剂：肠溶制剂：1.01.0或或1.21.2、6.0 6.0 、6.86.8和水和水溶出溶出介质介质的选择的选择装置的选择装置的选择桨法法篮法篮法桨法桨法+沉降篮沉降篮溶出装置溶出装置方法条件方法条件介质体积介质体积转速转速取样时间点取样时间点500ml900ml1000ml 桨桨法法 50 507575转转/ /分钟分钟篮法篮法7575100100转转/ /分钟分钟5 5、1010、1515、3030、4545、6060、9090、120120、180180、

13、240240、360360、420420、480480、520520、600600分钟分钟方法学验证：方法学验证：专属性、准确度、精密度、线专属性、准确度、精密度、线性、定量限以及性、定量限以及溶液溶液的稳定性等的稳定性等。含量测定方法的选择与验证含量测定方法的选择与验证CP2010usp35JP16JP16拟定的测定方案拟定的测定方案PpH1.2溶出介质溶出介质900ml900ml 桨法桨法5050转转/ /分钟分钟pH1.2pH1.2、4.04.0、6.86.8、水、水介质体积介质体积溶出装置溶出装置 取样时间取样时间5 5、1010、1515、3030、4545、6060、9090、12

14、0120分钟分钟 水溶出介质的配制：水溶出介质的配制： 用水作为溶出介质。用水作为溶出介质。 pH 1.2pH 1.2溶出介质的配制：溶出介质的配制： 取取2.0g2.0g氯化钠和氯化钠和7.0ml7.0ml盐酸，加水盐酸，加水稀释至稀释至1000ml1000ml，即得。，即得。 pH 4.0pH 4.0溶出介质的配制：溶出介质的配制：取取0.05mol/L0.05mol/L醋酸溶液与醋酸溶液与0.05mol/L0.05mol/L醋酸钠溶液按照醋酸钠溶液按照16.416.4：3.63.6（V/VV/V）比例混合，即得。）比例混合，即得。 pH 6.8pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质的配制磷酸盐

15、缓冲液溶出介质的配制: : 取磷酸二氢钾取磷酸二氢钾1.7g1.7g和和无水磷酸氢二钠无水磷酸氢二钠1.775g1.775g，加水适量使溶解后，再加水定容至，加水适量使溶解后，再加水定容至1000ml1000ml，即得。，即得。四种溶出介质的配制方法四种溶出介质的配制方法每种溶剂取每种溶剂取3 3片样品进行试验。片样品进行试验。1 1、如、如4 4种溶出介质在种溶出介质在1515分钟内均达到分钟内均达到8585时，不用改变溶出条件时，不用改变溶出条件，即，即采用该条件采用该条件用于用于溶出曲线测定比较溶出曲线测定比较2 2、如在规定的时间内溶出率达到如在规定的时间内溶出率达到8585，并且只要

16、有一种时间略，并且只要有一种时间略长于长于1515分钟溶出介质（以下称适合的介质），分钟溶出介质（以下称适合的介质），即可采用该条即可采用该条件件用于用于溶出曲线测定比较。溶出曲线测定比较。3 3、但当参比制剂达到但当参比制剂达到8585的时间过长时，则应进行适当追加试的时间过长时，则应进行适当追加试验的探讨（如介质种类的追加、转速的提高、加入表面活性验的探讨（如介质种类的追加、转速的提高、加入表面活性剂等），选择适合的介质进行比较；剂等），选择适合的介质进行比较；预试验预试验参比制剂中间状态批号的选择方法参比制剂中间状态批号的选择方法正式试验采用正式试验采用1212片片/ /批，按照予试验拟

17、定的方案试验。批，按照予试验拟定的方案试验。1 1、在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达8585以上的溶出以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。如果参比制剂在规定的介质中，选取溶出速率最慢的介质。如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达时间内平均溶出率均未达8585时，则选取溶出速率最快的介时，则选取溶出速率最快的介质。质。2 2、以所选、以所选介质介质中溶出量约为中溶出量约为70%70%左右时处于中间状态的作为中间左右时处于中间状态的作为中间状态批号。状态批号。仪器比对仪器比对机械校验机械校验系统验证系统验证实验研究实验研究（1 1） 试验前将自

18、动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样器工作正常。器工作正常。（2 2） 将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为37370.20.2范围内。范围内。（3 3） 每批参比样品按每种溶剂取每批参比样品按每种溶剂取1212片分两台溶出仪平行试验，片分两台溶出仪平行试验，试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。（4 4） 试验中注意观察自动

19、取样情况，如有异常，及时采用手动试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品粘壁、辅料堆方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品粘壁、辅料堆积现象等。积现象等。试验操作方案试验操作方案1、试验前，对每片样品称重、记录。、试验前，对每片样品称重、记录。 溶媒的脱气以及溶出介质的配制方法。溶媒的脱气以及溶出介质的配制方法。2、试验中，对样品溶出过程的观察。、试验中，对样品溶出过程的观察。3、实验结果的计算评估。、实验结果的计算评估。试验操作试验操作重复性试验与精度评估重复性试验与精度评估1 1、同品牌溶出仪间的重复性试验、同品牌溶出仪间的重复性试验2

20、2、不同品牌溶出仪间的重复性试验、不同品牌溶出仪间的重复性试验3 3、不同实验室间的重现性、不同实验室间的重现性异常结果的分析处理案例异常结果的分析处理案例 对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察，结果发现滤膜过对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察，结果发现滤膜过滤由于溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积滤由于溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积，导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。我们还，导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。我们还对最后取样点同时进行手动取样，以考察自动取样系统是否对最后取样点同时进行手动取样，以考察自动取样系统是否存在吸附现象，结果表明系统

21、无吸附。我们还对同一次溶出存在吸附现象，结果表明系统无吸附。我们还对同一次溶出过程采取全程手动和自动两种取样方式，结果表明两种取样过程采取全程手动和自动两种取样方式，结果表明两种取样方式溶出结果一致。方式溶出结果一致。不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析SOTAX 1L VESSEL specificationSOTAX 1L VESSEL specificationRef No.Ref No.Usp specUsp specI n s p e c t i o n I n s p e c t i o n range range SOTAXSOTAX参数参数1 198-10698-10698-10698-106100 +/- 0.2100 +/- 0.22 2160-210160-210160-210160-210200 +/- 0.2200 +/- 0.23 349-5349-5349-5349-5350+/- 0.250+/- 0.2Agilent 1L VESSEL specificationAgilent 1L VESSEL specification溶出曲线测定结果溶出曲线测定结果参比制剂筛选结果参比制剂筛选结果 根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制根据试验