β受体阻滞剂在冠心病中的应用要点

1、2前 言 The Pure Study 2011 Lancet 纳入17个国家（高、中高、中低、低收入水平），15万人； 我国由刘力生教授牵头，纳入4.6万人； 结果显示-受体阻滞剂在高收入国家使用率最高（40.0%），在低收入国家使用率最低（9.7%），使用率与经济水平基本一致； 我国使用率6.8%。PUREPURE研究研究：我国冠心病患者：我国冠心病患者受体阻滞剂受体阻滞剂的的使用使用率不足率不足10%10%，远落后于欧美国家，远落后于欧美国家Yusuf S., et al. Lancet, 2011; 378: 123143PURE(Prospective Urban Rural Epi

2、demiological，前瞻性城市农村流行病学)研究，共纳入153996例年龄在35-70岁之间，来自不同阶层不同国家的城市农村患者；通过电话访问，评估治疗心血管疾病的二级预防药物及降压药物的使用水平；旨在探寻国家、社会、个人因素对药物使用率的影响结果显示，国家层次的因素(经济水平)对药物使用率的影响大于个人层次(年龄、性别、教育程度、吸烟等)中国心绞痛患者症状控制不容乐观中国心绞痛患者症状控制不容乐观中国中国CCS-CCS-的患者比例高达的患者比例高达24.2%24.2%，每周心绞痛发作次数高达，每周心绞痛发作次数高达4.54.5，均高于其它国家，均高于其它国家一项国际流行病学研究，在中国

3、、捷克、希腊、葡萄牙等国家，调研心绞痛的发作频率、诊断技术和药物治疗等信息，入组了7074例患者，平均年龄63.3岁；其中入组中国心绞痛患者963例结果显示，稳定型心绞痛患者的管理没有达到指南推荐标准，医疗保健和危险因素管理的提高将改善患者预后，提高生活质量24.2%7.8%14.2%13.4%0.0%5.0%10.0%15.0% 20.0%25.0% 30.0%中国希腊葡萄牙捷克CCSIII-IV比例Eastaugh JL, et al. Family Practice 2005; 22: 4350.冠心病与心率哺乳动物心率的恒定性哺乳动物心率的恒定性MouseLife expectancy

4、,yearsBeats/LifetimeManHampsterRatMonkeyMamotCatDogGiratteHorseElephantWhaleWhaleLionAssTiger10060301052Beats/LifetimeWeight,KgManHampsterRatMonkeyMamotCatDogGiratteHorseElephantWhaleWhaleLionAssTiger10510410310211010-11021041061081010101210210410610810101012尽管个体寿命、体重和心率差别很大尽管个体寿命、体重和心率差别很大哺乳动物一生的总心

5、跳数目却惊人的保持对数的恒定哺乳动物一生的总心跳数目却惊人的保持对数的恒定herbert J,Levins JACC Vol. 30, No. 4 October 1997:11046静息心率加快导致与心绞痛相关的多种病理生理改变静息心率加快导致与心绞痛相关的多种病理生理改变Palatini P. Prog Cardiovasc Dis. 2009;52:46-60心率加快导致心血管疾病的主要机制心率血流动力学压力舒张期机械负荷牵张应力低水平切应力血压心脏做功动脉僵硬动脉粥样硬化心肌耗氧心率加快导致心肌氧耗增加心率加快导致心肌氧耗增加Tanaka N, et al. Japanese Jour

6、nal of Physiology.1990;40:503-521.心率一项动物实验研究每分钟心肌氧耗量与心率之间的关系，结果表明，随着心率的增加，每分钟的心肌氧耗量也呈线性增加。心率加快导致炎症因子增多心率加快导致炎症因子增多Cardiovascular health study(心血管健康研究)分析了545名正常血糖的老年人炎症因子与较高心率之间的关系。结果显示：无论各种因素是否校正，心率增加导致CRP增加；年龄和性别校正后，心率增加导致CRP增加；相关变量校正后，心率增加导致纤维蛋白原增加。Stein PK, et al.J Am Geriatr Soc.2008;56:315321.林

7、开敏，李卫华.炎症因子在冠心病事件中的临床价值.心血管病学进展.2007;28(1):81-84.CRP对促进动脉粥样硬化和上皮细胞的炎症反应具有直接的影响，可作为预测冠心病事件的独立因子。Multivariate stepwise linear regression analysis of the relations between LA functional parameters, and demographic and biochemistry data静息心率加快增加动脉僵硬度静息心率加快增加动脉僵硬度253名高血压患者（无明显动脉粥样硬化斑块）或正常血压者（无心脑血管疾病、肾脏疾病）

8、纳入了研究，分析主动脉、上肢动脉、下肢动脉三处的PWV（脉搏波传导速度）与心率之间的相关性。Sa Cunha R, et al. J Hypertens. 1997;15:1423-1430.心率与PWV之间存在正相关性：心率越快，动脉僵硬度越高0代表两者之间具有正相关性；PWV越大，动脉僵硬度也越高。心率与PWV之间的相关性分析标准回归系数P值男性0.150.0001女性0.130.004心率加快增加斑块破裂风险心率加快增加斑块破裂风险一项回顾性研究分析了血流动力学对斑块破裂的影响。纳入了106位过去6个月内经历了2次冠脉造影患者的资料，研究显示，心率超过80次/分增加了冠脉斑块破裂的风险。

9、Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001;104:1477-1482静息心率加快是健康人群未来发生冠心病的独立静息心率加快是健康人群未来发生冠心病的独立风险因素风险因素前瞻性的国家FINRISK研究中，纳入了10519名男性和11334名女性30-59岁正常人，排除了已存在冠心病、心绞痛、心衰或接受降压药物治疗患者，随访了6-27年。静息心率每增加15次/分，冠心病事件发生和冠心病死亡风险相应增加。Cooney MT, et al. Am Heart J 2010;159:612-619多因素分析：心率每增加多因素分析：心率每增加1515次次/ /分

10、导致冠心病事件和死亡风险增加分导致冠心病事件和死亡风险增加HR(风险比)HR(风险比)风险降低风险增加风险降低风险增加男性女性静息心率加快增加冠心病患者的再住院率静息心率加快增加冠心病患者的再住院率冠脉手术研究（CASS）是一项随机、多中心的研究，对所有进行过血管造影的可疑/已确诊CAD患者予以了登记，该研究纳入登记的24913名患者中位随访14.7年，评估静息心率与未来发生心血管事件的相关性。Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005 ;26:967974. 多因素多因素COXCOX回归分析心率增加导致因心血管或急性心梗再入院的发生风险回归分析心率增加导致因心血管或急性

11、心梗再入院的发生风险 （基准心率（基准心率6262次次/ /分）分）风险降低风险增加HR(风险比)静息心率加快增加冠心病患者的死亡率静息心率加快增加冠心病患者的死亡率Framingham 研究是一项为期36年的研究，研究跟踪随访4530名患者年龄35-74岁，收缩压= 140 mm Hg或舒张压= 90 mm Hg，不使用降压药物，统计患者死亡率。 Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 .死亡率（每千人/2年）心血管疾病死亡率全因死亡率心率 （bpm）心率84次/分组，与心率65次/分组比较，有显著统计学差异。60504030201

12、0084冠心病死亡率Kolloch J. et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34静息心率每增加静息心率每增加5bpm5bpm，不良终点事件发生风险增加，不良终点事件发生风险增加6%6% 95 1005020104030 060 0 3.5 4.0 4.53.0 2.5 2.01.5 1.0 0.5不良终点事件发生率 (%)估计的风险率终点事件终点事件 （%）(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率风险率随访时的平均心率 (bpm) 50 50 55 55 60 60 65 65 70 80 85 85 90 70 7

13、5 75 80 90 95 100INVEST研究研究: n=22，576TNTTNT研究者采用数学模型对心率和危险比进行计算，研究者采用数学模型对心率和危险比进行计算，得到的最佳值为得到的最佳值为52.452.4次次/ /分分Gibbons RJ, et al. /media/Images/ACC/Science%20and%20Quality/Practice%20Guidelines/s/stable_clean.ashxFihn SD, et al.Circulation. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318277d

14、6a0中华心血管病杂志.2007;35(4):295-304Bassand JP, et al.European Heart Journal.2007;28:1598-1660. Anderson JL,et al. Circulation. 2007 Aug 14;116(7):e148-304.指南推荐冠心病患者的目标静息心率为指南推荐冠心病患者的目标静息心率为50-60次次/分分冠心病类型指南名称推荐阻滞剂治疗的目标心率稳定型心绞痛2002年ACC/AHA 慢性稳定性心绞痛诊疗指南55-60次/分2012年ACCF-AHA稳定型缺血性心脏病的诊断和治疗指南55-60次/分不稳定型心绞痛非

15、ST抬高心梗2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南50-60次/分2007年ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南50-60次/分2007年ACC-AHA不稳定性心绞痛和NSTEMI指南50-60次/分受体阻滞剂在冠心病患者中的足剂量使用 Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经兴奋血压（血压晨峰）左心室搏出做功冠脉血管张力血流速度血小板凝聚力纤溶活性斑块破裂动脉血栓形成高凝状态急性心梗猝死心率加快预示交感兴奋，交感兴奋增加导致冠心病事件心率加快预示

16、交感兴奋，交感兴奋增加导致冠心病事件心率是代表交感激活的“窗口” 心率心率加快心率加快交感神经过度激活的表现之一交感神经过度激活的表现之一神经系统疾病鉴别诊断学.第二军医大学出版社;2008:56SIMON C. MALPAS. Physiol Rev. 2010;90: 513557 交感神经过度激活，主要表现为 心跳呼吸加快、血压升高 血糖升高、周围血管舒缩障碍 多汗、瞳孔扩大、眼裂增宽 眼球突出、眩晕、灼性神经痛等 通过监测心率，可观测到交感神经活性的波动心率加快只是交感神经过度激活的一个标志交感神经过度激活是关键在控制心率的同时，需更加关注抑制交感神经过度激活 交感神经过度激活-在高血

17、压、冠心病、心血管疾病的 发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAAS 激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过 1受体通路介导 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活产生心血管保护作用 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活受体阻滞剂抑制交感神经过度激活中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病志.2009;37(3):195-209NEJMNEJM发表临床实践文章，建议发表临床实践文章，建议心绞痛患者可以直接心绞痛患者可以直接起始起始95mg95mg琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔N Engl J Med 2005;352:2524-33.第七版第七版Braunwa

18、ldBraunwald心脏病学推荐心脏病学推荐心绞痛患者起始心绞痛患者起始95mg95mg美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片第七版Braunwald心脏病学指南推荐美托洛尔使用剂量达指南推荐美托洛尔使用剂量达200mg200mg1.中华医学会心血管病学分会. 中华心血管杂志. 2007 3;35(3):195-206. 2007 2007中国慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南中国慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南1 1 只要无禁忌症，受体阻滞剂应作为稳定型心绞痛受体阻滞剂应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物的初始治疗药物 建议口服美托洛尔，常用剂量25-100mg bid 美托洛尔缓释片，常用剂量50-200m

19、g qd具有法律效力的用药依据：基于循证医学证据，具有法律效力的用药依据：基于循证医学证据，药品说明书推荐心绞痛患者起始药品说明书推荐心绞痛患者起始95mg95mg适应症适应症推荐初始剂量推荐初始剂量剂量调整剂量调整高血压47.5-95mg47.5-95mg 一天一次需要时可联用其他高血压药物或增加剂量心绞痛95-190mg 95-190mg 一天一次一天一次需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量慢性心衰心功能IIII级23.75mg23.75mg 一天一次 至长期治疗目 标剂量190mg190mg 一天一次心功能III-IVIII-IV级11.875mg11.875mg 一天一次倍他乐克缓释片一

20、天一次口服，最好在早晨服用若需小剂量服用时，可沿片剂中央的刻痕掰开服用，但不能咀嚼或压碎。对于心绞痛患者对于心绞痛患者，起始，起始95mg 95mg 琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔在国外在国外积累积累了丰富的经验和了丰富的经验和证据证据1988年1999年1999年2011年2005年足剂量应用美托洛尔足剂量应用美托洛尔可降低可降低AMIAMI出院患者长期死亡率出院患者长期死亡率美托洛尔剂量（mg/天）Cardiovascular Drugs and Therapy 2001;14:589595瑞士某市1986-1987和1990-1991年顺利出院的AMI患者，总共2161例患者，通过随访评估

21、出院后5年死亡率，其中73%的患者出院时处方了受体阻滞剂，59%使用美托洛尔，其中34%的患者使用了200mg，46%使用了100mg，20%使用了50mg或更低剂量。美托洛尔美托洛尔缓释缓释片片100mg100mg降低稳定型心绞痛患者降低稳定型心绞痛患者每周心绞痛发作次数每周心绞痛发作次数84%84%，缺血发作，缺血发作78%78%一项随机、双盲、交叉研究，纳入52例有稳定型运动诱发心绞痛患者，采用0.2mgGTN联合安慰剂o.d洗脱9天；第一阶段，随机给予氨氯地平5mg或美托洛尔缓释片100mg/天，治疗4周；第二阶段给予氨氯地平5mg或美托洛尔缓释片100mg/天，治疗4周；采用24小时

22、动态心电监护评价患者的心肌缺血总负荷；评估美托洛尔缓释片与氨氯地平稳定性心绞痛患者缺血性总负荷的耐受性结果显示，美托洛尔缓释片改善缺血总负荷疗显著优于氨氯地平Klein G, et al. J Clin Pharm Ther. 1997 Oct-Dec;22(5-6):371-8.*P0.005 vs.安慰剂78%*P0.001 vs. 安慰剂84%美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片200mg200mg可提高稳定型心绞痛患者运动耐量达可提高稳定型心绞痛患者运动耐量达38%38%Savonitto S, et al. J Am Coll Cardiol. 1996 Feb;27(2):311-6.*P

23、0.05 vs. 硝苯地平一项随机、双盲多中心的IMAGE研究，纳入欧洲25个中心的249例慢性稳定型心绞痛患者，在开始的前2周内停止服用心血管药物，心绞痛发作仅可舌下含服硝酸甘油；之后，患者开始随机采用美托洛尔缓释片200mg QD(n=128)和硝苯地平20 mg BID(n=121)平行治疗6周；6周后美托洛尔组随机增加安慰剂(n=65)或硝苯地平(n=63)治疗4周，硝苯地平组随机增加美托洛尔(n=59)或安慰剂(n=62)治疗4周；同时，第0周、第6周、第10周进行相应的运动测试；结果显示，美托洛尔较硝苯地平能更有效增加稳定型心绞痛患者的运动耐量38%运动耐量：运动到1mmST段压低

24、的时间美托洛尔缓释片有效美托洛尔缓释片有效改善改善稳定型心绞痛稳定型心绞痛患者心肌缺血总患者心肌缺血总负荷负荷* *Bongers V; Sabin GV. Clin Drug Invest: 1999;17(12):103-110.一项随机、双盲、交叉研究，纳入52例稳定型心绞痛患者，采用，采用2.5mg2.5mg硝酸甘油硝酸甘油t.i.dt.i.d联合安慰剂联合安慰剂o.do.d洗脱洗脱9 9天；第一天；第一阶段，随机给予美托洛尔缓释片阶段，随机给予美托洛尔缓释片95mg/95mg/天或酒石酸美托洛尔天或酒石酸美托洛尔200mg/200mg/天治疗天治疗4 4周；第二阶段给予酒石酸美托洛尔

25、周；第二阶段给予酒石酸美托洛尔200mg/200mg/天或美托洛尔缓释片天或美托洛尔缓释片95mg/95mg/天，天，治疗4周；采用24小时动态心电监护，评价患者的心肌缺血总负荷；比较美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔对缺血性总负荷的耐受性结果显示，美托洛尔缓释片降低稳定型心绞痛患者的缺血总负荷的疗效优于酒石酸美托洛尔*：ST段压低数下降、最大ST段压降低、ST段压低数总时间减少、ST段压低最大持续时间减少共同显示心肌缺血总负荷降低荟萃分析：荟萃分析：受体阻滞剂短期或长期治疗均可降受体阻滞剂短期或长期治疗均可降低心肌梗死后的死亡风险低心肌梗死后的死亡风险研究对82 项随机研究（其中31项为长期随访

26、）的荟萃分析表明，长期应用受体阻滞剂，AMI 后的发病率和死亡率均显著降低; 受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少 1.2 例死亡, 减少再梗死 0.9 次。Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.长期治疗（长期治疗（3131项）项）短期治疗（短期治疗（5151项）项）哥德堡研究证实，美托洛尔显著降低哥德堡研究证实，美托洛尔显著降低急性心梗患者急性心梗患者3个月内的死亡风险高达个月内的死亡风险高达36%Herlitz J., et al. Am J Cardiol. 1984 Jun 25;53(13):9D-14D.P=0.024P=0.01

27、7P=0.043时间/月累计死亡患者数36%36%31%31%23%23%开盲阶段双盲美托洛尔安慰剂一项随机双盲研究，纳入1395名已确诊或疑似急性心梗患者，入院后随机分为安慰剂组(n=697)和美托洛尔组(n=698)治疗；美托洛尔组入院后给予美托洛尔组入院后给予15mg15mg美托洛尔，分美托洛尔，分3 3次静注次静注15min15min，之后，之后4848小时内，口服美托洛尔小时内，口服美托洛尔50mg q6h50mg q6h，第第3-903-90天，口服美托洛尔天，口服美托洛尔100mg bid100mg bid，安慰剂同等治疗；90天后所有患者均给予美托洛尔100mg bid，随访时

28、间至少2年结果表明，早期使用美托洛尔可降低发生急性心梗后短期和长期的死亡风险荟萃分析：美托洛尔可降低心梗患者3年内的猝死风险达40%1201008060402000 1 2 3P=0.002随访时间/年累积死亡患者数（人）汇总5项（歌德堡美托洛尔、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研究）采用美托洛尔治疗研究的聚合数据分析，纳入5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg/天，或安慰剂同等治疗，随访时间均在3年以上结果显示，心肌梗死后患者使用美托洛尔长期治疗可显著降低总体死亡风险，尤其降低猝死风险Olsson G, et. al. Eur Heart J. 199

29、2, Jan 13(1) 28-3240%美托洛尔(n=2753)安慰剂(n=2721)受体阻滞剂用于稳定型心绞痛患者受体阻滞剂用于稳定型心绞痛患者指南推荐要点和临床使用要点指南推荐要点和临床使用要点指南推荐要点：缓解症状、控制心率，改善预后。是稳定性心绞痛、无症状心肌缺血、微血管心绞痛患者的一线治疗药物。除非有禁忌症，初始治疗即应当使用受体阻滞剂，并长期坚持使用单独应用疗效不佳时，合用钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物。临床使用要点：起始剂量：琥珀酸美托洛尔 95mg-190mg qd 需要时或可增加剂量用于初始治疗并长期坚持使用2007年慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南琥珀酸 美托洛尔中国说明书受体

30、阻滞剂的剂量转换平片50mg 血药浓度Cmax和缓释片200mg类似，此时对心率抑制作用都是最强且等效的；平片因为存在波峰和波谷，对心率抑制作用不稳定，随着服药次数增加，AUC与缓释片200mg qd越接近，对1受体的阻滞效力越相同比较AUCCmaxCmin几何平均数比值0.920.671.0295%CI0.47-1.830.37-1.240.37-1.24倍他乐克缓释片200mg qd与平片50mg q6h比较缓释片200mg qd的AUC与平片50mg q6h相似2AUC：药时曲线下面积,代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。1. Ande

31、rsson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317.2. Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:7382.倍他乐克缓释片与平片的血药浓度峰值比较平片100mg50mg25mgCmax(nmol/L)722128521064缓释片200mg100mg50mgCmax(nmol/L)263211737.Sandberg A, et al.J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:

32、311-317.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol (1988) 33 Suppl: S9-S14.Collste P , et al. Clin. Pharmacal. Ther. 1980; 441-9.受体阻滞剂的安全性琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔200mg200mg仍维持较高仍维持较高11选择性选择性对对22影响少影响少美托洛尔缓释片100mg与200mg对气道影响小于阿替洛尔100mg，美托洛尔缓释片选择性高于平片，减少由于峰浓度过高所带来的 2受体阻滞作用Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000; 95;

33、Suppl(1):I/46 I/5.倍他乐克倍他乐克 缓释片具有高度缓释片具有高度1 1选择性，选择性，减少由于峰浓度过高所导致的减少由于峰浓度过高所导致的2 2阻滞作用阻滞作用研究显示研究显示，琥珀酸美托洛尔，琥珀酸美托洛尔缓释缓释片片100mg100mg起始治疗，不会导致血压起始治疗，不会导致血压、心率过低、心率过低Emanuelsson H, et al. Am Heart J 1999;137:854-62.一项随机、双盲、平行试验，纳入397例稳定性心绞痛患者，随机分为三组，分别接受美托洛尔CR100mg (n =131)，非洛地平10mg(n=129)，和非洛地平10mg/美托洛尔CR100复方平片(n=137)，持续治疗4周；主要疗效终点包括运动时间，胸痛发作时间，ST压低时间结果显示，较美托洛尔CR100mg组，复方平片组和非洛地平10mg组可增加运动时间；复方平片组和美托洛尔CR组的耐受性优于非洛地平非洛地平非洛地平(10mg)/(10mg)/美托洛尔美托洛尔(100mg)(100mg)美托洛尔美托洛尔(100mg)(100mg)非洛地平非洛地平(10mg)(10mg)收缩压收缩压(m