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文档简介

1、盐酸莫西沙星氯化钠注射液说明书【药品名称】通用名:盐酸莫西沙星氯化钠注射液商品名:拜复乐® Avelox®英文名:Moxifloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection汉语拼音:Yansuan Moxishaxing Luhuana Zhusheye本品主要成份为盐酸莫西沙星,化学名为:1-环丙基-7-(S,S)-2,8-重氮-二环4.3.0壬-8-基-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐。其结构式为:分子式:C21H24FN3O4·HCl分子量:437.9【性状】本品为黄色的澄明液体

2、。【适应症】成人(18岁)上呼吸道和下呼吸道感染,如:急性窦炎,慢性支气管炎急性发作,社区获得性肺炎;以及皮肤和软组织感染。【规格】250ml0.4g莫西沙星, 2.0g氯化钠。【用法用量】给药方法:根据中国健康受试者心脏所能耐受的输液速率以及国内I、II、III期临床研究的结果,推荐本品的输液时间应为90分钟。(国外推荐0.4g莫西沙星静脉给药的输液时间应大于60分钟。)剂量范围(成人):推荐剂量为一次0.4g,一日一次(一次1瓶,一日一次)。疗程:根据症状的严重程度或临床反应决定疗程。治疗上呼吸道和下呼吸道感染时通常可按照下列疗程:慢性支气管炎急性发作:5天社区获得性肺炎:序贯给药(静脉给

3、药后继续口服用药)推荐的总疗程为714天。急性窦炎:7天治疗皮肤和软组织感染的推荐疗程为7天。莫西沙星可以在开始治疗时静脉给药,之后再根据患者情况口服片剂给药。0.4g莫西沙星注射液在临床试验中最多用过14天。给药方法:静脉给药0.4g的时间应为90分钟。莫西沙星既可以单独给药也可以与一些相容的溶液一同滴注。下列注射液与莫西沙星注射液的混合液在室温条件下可保持稳定24小时以上,因此被认为可以合并给药:注射用水0.9%氯化钠注射液1摩尔氯化钠注射液5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液40%葡萄糖注射液20%木糖醇注射液林格氏液乳酸林格氏液Aminofusin10%(生产厂家: Pharmacia&

4、amp;Upjohn)Jonosteril D5 (生产厂家: Fresenius Kabi)若莫西沙星注射液需与其它药物合用,每种药物需单独给药(见不相容性)。只有澄明的溶液才能使用。老年人老年人不必调整用药剂量。儿童莫西沙星对儿童和青少年的疗效和安全性尚未确定。(见特别提醒和注意事项)肝损害轻度肝功能损伤(Child-Pugh A,B)的患者不必调整莫西沙星的剂量。目前尚缺乏严重肝功能损伤患者(Child-Pugh C)的药代动力学数据。肾损害肾功能受损的病人(包括肌酐清除率30ml/min/1.73m2)和慢性透析,如血液透析和持续性不卧床腹膜透析的患者无需调整剂量。种族差异对高加索人、

5、日本人、黑人及其他种族人群进行了可能的种族间差别试验,未发现临床相关的药代动力学差别。因此,不同种族间不必调整药物剂量。【不良反应】在莫西沙星的临床试验中,绝大多数的不良反应为轻中度(约90%),由于不良反应导致停用莫西沙星治疗的病人为3.6%,序贯治疗(静脉给药后继续口服用药)为5.7%。根据莫西沙星的临床试验总结出的常见不良反应(其相关程度分为很可能、可能和无法评估)列表如下:发生率1%10%全身症状: 腹痛、头痛、注射部位反应(如水肿/过敏/炎症/疼痛)心血管系统: 合并低血钾症患者QT间期延长消化系统: 恶心、腹泻、呕吐、消化不良、肝功能化验异常特殊感官: 味觉倒错神经系统: 眩晕发生

6、率0.1%<1%全身症状: 乏力、念珠菌病、疼痛、不适、胸痛心血管系统: 心动过速、高血压、心悸、QT间期延长、静脉炎(注射部位)消化系统: 口干、恶心和呕吐、腹胀、便秘、口腔念珠菌病、食欲下降、口腔炎、胃肠功能失调、舌炎、GT(谷氨酰转肽酶)增高血液和淋巴系统: 白细胞减少、凝血酶原减少/国际标准化比值增高、嗜酸细胞增多、血小板增多症代谢和营养: 淀粉酶增加骨骼肌肉系统: 关节痛、肌肉痛神经系统: 失眠、眩晕、神经质、嗜睡、焦虑、震颤、感觉异常呼吸系统: 呼吸困难皮肤和附件: 皮疹、瘙痒、多汗泌尿生殖系统: 阴道念珠菌病、阴道炎发生率0.01%<0.1%全身症状: 骨盆疼、面部浮

7、肿、背疼、实验室检验异常、过敏反应、腿疼心血管系统: 低血压、血管扩张、外周性水肿消化系统: 胃炎、舌变色、吞咽困难、黄疸(主要为胆汁淤积性)、腹泻(难辨梭菌)血液和淋巴系统: 凝血活酶减少、凝血酶原增加/国际标准化比值降低、血小板减少、贫血代谢和营养: 高血糖、高血脂、高尿酸血症、LDH(乳酸脱氢酶)增高(与肝功能检查异常有关)骨骼肌肉: 关节炎、肌腱异常神经系统: 幻觉、人格解体、紧张、动作失调、激动不安、健忘症、失语症、情绪不稳定、睡眠障碍、语言障碍、思维异常、感觉减退、梦异常、惊厥、精神错乱、忧郁症呼吸系统: 哮喘皮肤和附件: 皮疹(斑丘疹、紫癜、脓泡)、荨麻疹特殊感官: 耳鸣、视觉异

8、常、味觉丧失、嗅觉倒错(包括嗅觉倒错、嗅觉减低及嗅觉丧失)、弱视泌尿生殖系统: 肾功能异常(肌酐或尿素升高)上市后报道的不良反应:发生率0.01%<0.1%心血管系统: 晕厥发生率<0.01%过敏性: 过敏反应、过敏性休克(可危及生命)、血管性水肿(包括喉头水肿;潜在生命危险)消化系统: 伪膜性结肠炎(在极少数病例伴有危及生命的并发症),肝炎(主要为胆汁淤积性)肌肉骨胳系统: 肌腱断裂皮肤和附件: 斯蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson Syndrome)神经系统: 精神病反应心血管系统: 报道在极少数病例尤其是在有严重的潜在性致心律失常条件的病人出现,包括尖端扭转

9、型室速的室性快速性心律失常和心脏停搏。未在上述不良反应中列出的认为与药物无关的最常见的实验室参数异常为:血细胞压积增加或减少、白细胞增加、红细胞增加或减少、血糖下降、血红蛋白减少、碱性磷酸酶升高、SGOT/AST(血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶/天冬氨酸氨基转移酶)升高、SGPT/ALT(血清谷氨酸丙酮酸转氨酶/丙氨酸氨基转移酶)升高、胆红素升高、尿素升高、肌酐升高、血尿素氮升高。上述异常是否由该药或治疗时患者状况导致尚属未知。【禁忌】已知对该注射液的任何成分或其他喹诺酮类药物过敏者。该注射液禁用于儿童、处于发育阶段的青少年和孕妇。喹诺酮类已知能大量分布到乳汁中。临床前实验证实小量的莫西沙星可以分布

10、到人类的乳汁中,尚缺乏哺乳期妇女的数据。因此,莫西沙星禁用于怀孕和哺乳期的妇女。【注意事项】使用喹诺酮类药物可诱发癫痫发作,对于已知或怀疑患有可导致癫痫发作或降低癫痫发作阈值的中枢神经系统疾病的病人,应慎用莫西沙星。由于缺乏肝功能严重损伤(Child-Pugh C)病人使用莫西沙星的药代动力学和药效学的数据,故不推荐该药用于这类病人。莫西沙星和其他喹诺酮类、大环内酯类抗生素一样,有些患者使用后可出现QT间期延长。因为缺乏相关的临床资料,该药应避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受Ia类(如:奎尼丁,普鲁卡因胺)或III类(如:胺碘酮,索他洛尔)抗心律失常药物治疗的病人。莫西沙星与下

11、列药合用不排除有延长QT间期的效应:西沙必利,红霉素,抗精神病药和三环类抗抑郁药。所以,莫西沙星与这些药物合用应慎重。莫西沙星在致心律失常的条件(如:严重的心动过缓或急性心肌缺血)存在时应慎用。QT间期延长的数量随着药物浓度的增加而增加。所以不应超过在90分钟内滴注400mg的推荐剂量和输注速度。QT间期延长可导致发生室性心律失常包括尖端扭转型室速的危险。在莫西沙星治疗的超过8000名患者(包括口服和胃肠道外给药)中,无心血管的发病率或死亡率归因于QT间期延长,但某些潜在条件可以增加室性心律失常的危险。在使用包括莫西沙星的喹诺酮类治疗中有可能出现肌腱炎和肌腱断裂,特别是在老年病人和使用皮质激素

12、治疗的病人中。一旦出现肌腱疼痛或炎症,患者需要停止服药并休息患肢。有报导在使用包括莫西沙星等广谱抗生素后出现伪膜性结肠炎,因此,值得高度注意的是,在使用莫西沙星治疗中如患者出现严重的腹泻时,应考虑这个诊断的可能性。在这种情况下需立即采取适当的治疗措施。光敏感性:其他喹诺酮类有导致光毒性的报导。但是,在一项健康志愿者中进行的试验未发现莫西沙星有光过敏情况的出现。尽管如此,仍应建议病人避免在紫外线及日光下过度暴露。在有些病例,在首次服用后发生过敏反应和变态反应,应该立即告知医生。过敏性反应在极少的病例能够在首次服药后导致休克,可能危及生命。在这些病例应立即停用莫西沙星并给予治疗(如针对休克的治疗)

13、。不相容性下列注射液与莫西沙星注射液合并用药具有不相容性:10%氯化钠注射液20%氯化钠注射液4.2%碳酸氢钠注射液8.4%碳酸氢钠注射液对驾驶和操纵机器能力的影响在临床试验中,中枢神经系统反应的发生率较低,但病人在驾驶和操作机器前应谨慎观察对药物的反应。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇:人类在怀孕期间使用莫西沙星的安全性尚未被证实,儿童服用喹诺酮类药物可引起可逆性关节损伤,但是,这种作用在妊娠用药者的胎儿中尚未见报道。动物研究显示莫西沙星有生殖毒性,但对人的潜在危险性尚不明确。因此,妊娠期间不宜使用莫西沙星。哺乳期妇女:与其它喹诺酮类药物相同,莫西沙星可造成未成年实验动物负重关节的软骨损伤。临床

14、前研究证实小量的莫西沙星可以分布到人类的乳汁中,尚缺乏应用于哺乳期妇女的数据。因此,莫西沙星禁用于哺乳期的妇女。【儿童用药】莫西沙星对儿童和青少年的疗效和安全性尚未确定。【老年用药】莫西沙星的药代动力学不受年龄的影响。【药物相互作用】华法林:据观察,莫西沙星与华法林同时用药未发现对凝血酶原时间和凝血的其他参数有影响。国际标准化比值(INR)的改变:曾有报道患者同时服用抗凝剂和包括莫西沙星在内的抗生素抗凝活性升高。其危险因素包括感染(及其炎症过程),年龄和患者的一般情况。尽管莫西沙星和华法林的相互作用在临床试验中未经证实,但应监测INR,如有必要应调整口服抗凝剂的剂量。地高辛:莫西沙星对地高辛的

15、药代动力学无显著影响,反之亦然。茶碱:人体外研究数据显示莫西沙星对稳态时茶碱的药代动力学无影响,提示莫西沙星对细胞色素P450酶的1A2亚型无影响。丙磺舒:在一项观察丙磺舒对肾脏排泄功能的影响的临床研究中未发现丙磺舒对莫西沙星的全身清除和肾脏清除有明显影响。因此,当这两种药同时使用时不必调整剂量。抗糖尿病药:未见格列苯脲和莫西沙星间有临床相关的相互作用。口服避孕药:莫西沙星与口服避孕药同时服用未发生相互作用。吗啡:胃肠道外给予的吗啡与莫西沙星同时使用,并不减少口服莫西沙星的生物利用度。伊曲康唑:与莫西沙星同时使用,伊曲康唑的药物暴露(AUC)仅少量改变。伊曲康唑对莫西沙星药代动力学无显著性影响

16、。伊曲康唑与莫西沙星同时使用时,不必调整伊曲康唑给药剂量,反之亦然。【药物过量】关于过量的研究资料非常有限,单次最大剂量1.2g和每日0.6g连续10天多次给药在健康志愿者中未发现有任何显著的不良反应。一旦服用过量莫西沙星时,应根据患者临床状况采取适当支持治疗。在莫西沙星吸收阶段的早期,口服活性炭后可有效防止莫西沙星系统暴露的过量增加。静脉给予活性炭后只能轻微减少莫西沙星的系统暴露(约20%),且对静脉给药过量的作用有限。【药理毒理】1. 药理作用(1) 作用机制莫西沙星是具有广谱活性和杀菌作用的8甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生

17、物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性。杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶和。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中关键的酶。莫西沙星表现为浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。莫西沙星对内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实,莫西沙星体内活性高。(2) 耐药导致对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类耐药的耐药机制不影响莫西沙星的抗菌活性。莫西沙星和这些抗菌药间无交叉耐药性。至今未发现质粒介导的耐药性出现。莫西沙星的8甲氧基部分与8氢部分相比具有对革兰阳性菌高活性和耐药突变的低选择性。庞大的7位二氮杂环取代基能阻止主

18、动外排,该主动外排为氟喹诺酮耐药机制。体外试验显示经过多步变异才能缓慢地出现对莫西沙星的耐药性。总之其耐药率很低(1071010)。序列地将细菌暴露在低于莫西沙星MIC浓度时只能使MIC值有少量的增加。与其它喹诺酮类药物之间存在交叉耐药。但是,一些对其它喹诺酮类耐药的革兰阳性菌和厌氧菌对莫西沙星敏感。(3) 对人类肠道菌群的作用在两项志愿者口服莫西沙星的研究中观察到下列变化:大肠埃希菌,芽孢杆菌属,普通拟杆菌,肠球菌,克雷伯氏菌属和厌氧菌如双歧杆菌,真杆菌和消化链球菌等的减少,这些变化在两周内可以恢复正常,未发现艰难梭菌毒素。(4) 体外试验敏感数据*已经证实能对敏感菌导致的已批准的临床适应症

19、有效。+莫西沙星仅对由MecA基因介导的甲氧西林耐药葡萄球菌的体外MIC值在其敏感范围内。因此,如果发现这类菌株不推荐使用莫西沙星。*已经证实能对敏感菌导致的已批准的临床适应症有效*已经证实能对敏感菌导致的已批准的临床适应症有效对于某些细菌的获得性耐药率可能随地理和时间而改变,但目前尚未观察到莫西沙星有此类情况发生。局部耐药是可能出现的,特别是治疗严重感染时。上述体外敏感试验结果可用来指导判断微生物是否对莫西沙星敏感。单剂量静脉和口服给予0.4g莫西沙星的PK/PD比较。需住院病人的AUC/MIC90值大于125且Cmax/MIC90为810为临床治愈的期望值。门诊病人的参数值通常较低,AUC

20、/MIC90大于3040。下表为单剂量静脉和口服给予0.4g莫西沙星的PK/PD的计算值比较:a)1h 输液2. 毒理研究莫西沙星与其他喹诺酮类药物一样,毒性靶器官均为血液系统(狗及猴的骨髓细胞减少)、中枢神经系统(猴的惊厥)和肝脏(大鼠、狗及猴的肝酶升高、单细胞坏死),这些变化均于大剂量或长期应用莫西沙星后出现。在狗体内进行的局部耐受性研究中,静脉注射莫西沙星后未出现局部不耐受的征象。经动脉内注射用药后,动脉周围软组织可见炎性变化,提示应避免经动脉内注射使用莫西沙星。致癌性、致突变性虽然有关莫西沙星致癌作用的常规长期研究尚未进行,但该药进行了基因毒性体外和体内实验。此外,对大鼠进行了对于人类

21、的致癌作用加速实验(诱癌/促癌试验)。Ames实验中4株为阴性,中国仓鼠卵巢HPRT的突变实验和大鼠原发肝细胞的UDS实验也均为阴性。与其他喹诺酮类一样TA102的Ames实验为阳性,体外实验显示大剂量莫西沙星(300ug/ml)可导致中国仓鼠的V79细胞出现染色体异常。然而,小鼠体内微核实验为阴性结果。此外,体内实验测定其对小鼠的显性致死实验为阴性。总之,体内实验的结果充分反应了其体内的基因毒性。在大鼠的诱癌/促癌试验中未发现其有致癌的证据。光毒性莫西沙星对光很稳定且潜在光毒性很低。体外实验和动物实验均显示莫西沙星的光毒性较其他喹诺酮小。给小鼠一些喹诺酮类药物并同时照射紫外线,这些喹诺酮类药

22、物可增加紫外线的光致癌作用。尚未进行莫西沙星的光致癌作用研究,在志愿者的I期研究中证实莫西沙星无潜在的光毒性。心电图高浓度的莫西沙星对心脏延迟整流钾电流有抑制作用,因此导致QT间期延长。给狗口服大于90mg/kg莫西沙星进行毒理研究,导致血药浓度大于16mg/l,引起QT间期延长,但未出现心律失常。仅当累积静脉给药高于50倍人用剂量(>0.3g/kg)后,可导致血药浓度0.2g/l(高于静脉给药治疗浓度的30倍),可见可逆的非致命的室性心律失常。眼毒性大鼠和猴的毒性试验(反复给药6个月)显示无眼毒性。在狗实验中,给予高剂量(60mg/kg)时血浆浓度20mg/l,可引起视网膜电流图的变化

23、,个别动物出现视网膜萎缩。关节毒性众所周知,喹诺酮类可以造成未成年实验动物的承重关节软骨的病变。可造成幼年狗的关节毒性的最小口服莫西沙星是推荐最大治疗剂量(0.4g/50kg人体重)的4倍,其血药浓度为推荐治疗剂量时血药浓度高23倍。生殖毒性以大鼠、兔和猴进行的生殖研究表明,莫西沙星可以通过胎盘。对大鼠(口服和静脉注射)和猴(口服)的研究表明,给予莫西沙星后未显示致畸作用和对生殖力的损害。兔静脉给药20mg/kg可观察到骨骼畸形。该研究结果与已知的喹诺酮类药物对骨骼发育的影响一致。在人治疗浓度,猴和兔的流产发生率增多。在大鼠,当口服剂量为按mg/kg体重计算使血药浓度在人治疗剂量范围内所推荐的

24、最大药物剂量的63倍时,会出现胎鼠体重减少、流产增多、轻度延长孕期和一些雌性和雄性幼鼠自发活动增加等现象。【药代动力学】吸收和生物利用度莫西沙星口服后迅速、几乎完全被吸收。绝对生物利用度总计约91。在501200mg单次剂量和每日0.6g连服10天的药代动力学呈线性。3天内达稳态。口服0.4g后0.54小时达到峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2mg/l和0.6mg/l。莫西沙星与食物同服能稍延长达峰时间约2小时并降低峰浓度约16。吸收程度保持不变。由于AUC/MIC最能预测喹诺酮类药物的抗菌作用,该影响与临床无关。因此,莫西沙星给药不受进食影响。单

25、剂量0.4g静脉滴注1小时后,在滴注结束时血药浓度达峰值约为4.1mg/l,与口服相比平均约增加26。反映药物暴露的药时曲线下面积(AUC)约为39mg*h/l,与绝对生物利用度约为91的口服给药暴露(35mg*h/l) 相比略高。多剂量静脉给药(滴注1小时),每日0.4g给药稳态峰、谷浓度分别为4.1至5.9及0.43至0.84mg/l。在给药间隔内稳态药物暴露比首剂约高30%。输液1小时后观测到病人稳态浓度为4.4mg/l。分布莫西沙星可以很快分布到血管外间隙。该药的药时曲线下面积(AUCnorm)高(6kg*h/l),稳态时表观分布容积Vss约为2l/kg。唾液中药物峰浓度比血药峰浓度高

26、。在0.022mg/l范围的体外和体内试验表明,无论药物浓度如何,蛋白结合率约为45。莫西沙星主要与血浆白蛋白结合,由于蛋白结合率低,游离峰浓度>10倍MIC。莫西沙星在下列组织中达到高浓度:如肺(上皮液,肺泡巨噬细胞,支气管组织),窦(筛窦,上颌窦,鼻息肉)和炎症损伤(斑蝥疱疹液),其总药物浓度超过血药浓度。组织间液有很高的游离药物浓度(唾液、肌肉内、皮下)。口服及静脉单次剂量给药0.4g后人体组织中的药物平均峰浓度如下:不同靶组织中的峰浓度及血浆比率表明两种单剂量0.4g的给药方法的结果具有可比性。代谢莫西沙星经过第二阶段的生物转化后经过肾脏和胆汁/粪便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖

27、醛酸甙(M2)的形式排出。M1和M2只是在人体内的相关代谢产物,均无微生物学活性。在体外试验及I期临床研究中,均未发现莫西沙星与其它有细胞色素P450酶参与的进行一相生物转化的药物有相互作用。代谢产物M1和M2的血药浓度比母药低,并与给药途径无关。对代谢物进行了充分的临床前研究,表明代谢物是安全、可耐受的。排泄莫西沙星从血浆中被排出的平均半衰期约为12小时。口服0.4g药物后的平均总体表观清除率为179246ml/min。肾清除率为2453ml/min,提示肾脏通过肾小管能部分重吸收该药。同时服用雷尼替丁和丙磺舒不改变药物通过肾脏的排泄。(见下表)莫西沙星的原形和第二阶段的代谢产物在达到平衡后几乎能完全回收,回收率为9698,且与给药途径无关,无氧化代谢的迹象。下表按照排泄途径(肾与非肾,代谢与非代谢)和给药方式对这一平衡给予了详细说明。0.4g单剂量给药回收率(算数平均数±标准差(SD)老年莫西沙星的药代动力学不受年龄的影响。性别男性和女性受试者莫西沙星的药代动力学参数(AUC,Cmax)相差33。该AUC及Cmax的差别可归因于体重不同而不是性别。因此药物吸收不受性别影响,该差别无临床意义。种族差异对高加索人种、日本人、黑人及其他种族进行了可能存在的种族差异试验。药代动力学试验表明无临床相关的种族差异。儿童未对儿童患者进行莫西沙星药代动力学研究。肾损害肾功

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