血管紧张素转换酶抑制剂研究进展与临床应用

1、u近年来，以高血压和冠心病为代表的心血管疾病已成为严重影响人类近年来，以高血压和冠心病为代表的心血管疾病已成为严重影响人类健康的主要疾病之一，各种治疗心血管疾病的药物不断面世。卡托普利健康的主要疾病之一，各种治疗心血管疾病的药物不断面世。卡托普利（Captopril）、依那普利（）、依那普利（Enalapril）等血管紧张素转换酶抑制剂）等血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）在临床抗高血）在临床抗高血压的治疗中得到了广泛应用。压的治疗中得到了广泛应用。uACEI 是是20 世纪世纪80 年代发展起来的一类新型抗高血

2、压和抗充血性心力年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，WHO 于于1993 年建年建议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。发展历史发展历史n 1970 1970 年，年， 巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换酶（酶（ACEACE）的物质，同年研制出首个）的物质，同年研制出首个ACEI ACEI 并命名为卡托普利，于并命名为卡托普利，于1981 1981 年在美国上市；年在美国上市；1976 1976 年，

3、日本药学家从酞嗓系列诱导体中筛年，日本药学家从酞嗓系列诱导体中筛选出第选出第2 2 代代ACEI ACEI 药物依那普利，并于药物依那普利，并于1984 1984 年在德国上市。之后年在德国上市。之后ACEI ACEI 的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达20 20 种，如赖种，如赖诺普利（诺普利（LisinoprilLisinopril，1987 1987 年在美国和新西兰上市）、福辛普利（年在美国和新西兰上市）、福辛普利（FosinoprilFosinopril，1991 1991 年在美国上市）、佐芬普利（年在美国上市）、佐芬普利（Zofe

4、noprilZofenopril，2001 2001 年在意大利上市）等。年在意大利上市）等。作用机制与结构特点作用机制与结构特点肾素肾素- -血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）是人体调节血压的重要激素系统。当）是人体调节血压的重要激素系统。当血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化下水解产生血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化下水解产生血管紧张素血管紧张素（AngAng），），AngAng经经ACE ACE 作用而形成血管紧张素作用而形成血管紧张素（AngAng）。）。AngAng具有很强的收缩血管活性，使血压升高；具有很强的收缩血管活性，使血压升高；AngA

5、ng也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALDALD），），ALDALD能促进肾脏对水和能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。ACEI ACEI 均有均有2-2-甲基萘氧丙醇胺甲基萘氧丙醇胺-L-L-脯氨酸分子片段，通过与脯氨酸分子片段，通过与ACE ACE 活性活性部分的锌配位体结合而发生作用，部分的锌配位体结合而发生作用， 根据其结合基团可分为三类：根据其结合基团可分为三类：以巯基结合，如卡托普利；以磷酸基结合，如福辛普利；以羧以巯基结合，如卡托普利；以磷酸基结合，如福辛普利；以羧基结合，如依那普利。基结合，

6、如依那普利。ACEI ACEI 与与ACE ACE 的亲和力较强，的亲和力较强， 结合后抑制其结合后抑制其活性，活性， 阻断较低活性的阻断较低活性的AngAng转化为高活性的转化为高活性的AngAng，抑制，抑制ALD ALD 的的分泌，从而发挥其多方面的药理作用。分泌，从而发挥其多方面的药理作用。药理作用与临床用途药理作用与临床用途降低血压降低血压抑制抑制RASRAS: : ACEI ACEI 对血浆中的对血浆中的RAS RAS 有直接抑制作用有直接抑制作用，通过抑制，通过抑制ACE ACE 的活性，使血浆中的的活性，使血浆中的AngAng浓度降低，浓度降低，对抗对抗AngAng的缩血管作用

7、。在人体的肾脏、脑、心脏等的缩血管作用。在人体的肾脏、脑、心脏等局部组织中也存在血管紧张素受体，局部组织中也存在血管紧张素受体， 局部组织的局部组织的RAS RAS 对血管紧张度的调控起重要作用，对血管紧张度的调控起重要作用，ACEI ACEI 对组织中的对组织中的ACE ACE 也有抑制作用，也有抑制作用， 是血压平稳下降的重要环节。是血压平稳下降的重要环节。降低交感神经兴奋性降低交感神经兴奋性: : AngAng可促进肾上可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素（腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素（NENE），），ACEI ACEI 通过降低通过降低AngAng水平，使交感神经兴奋性下降，减少

8、水平，使交感神经兴奋性下降，减少NE NE 的合成和释放，使血管舒张，血压下降。的合成和释放，使血管舒张，血压下降。抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解: : ACE ACE 是一种激肽酶，是一种激肽酶， 可降可降解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。ACEI ACEI 抑抑制制ACE ACE 活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩血活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩血管作用。管作用。减少减少ALD ALD 分泌分泌: : ACEI ACEI 通过减少通过减少AngAng对靶器官的作用对靶器官的作用，使，使ALD ALD 释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减

9、轻心脏负释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减轻心脏负荷。因为荷。因为ACEI ACEI 在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。ACEI ACEI 可用于轻、中可用于轻、中度和严重高血压，其作用与年龄和性别无关，单药治疗对度和严重高血压，其作用与年龄和性别无关，单药治疗对60%60%70%70%的高血压患者都有效，的高血压患者都有效， 在血压下降的同时不引起反射性心率加在血压下降的同时不引起反射性心率加快，不出现水钠潴留。快，不出现水钠潴留。ACEI ACEI

10、与利尿剂合用可增加与利尿剂合用可增加ACEI ACEI 的作用，与的作用，与钙离子拮抗剂合用可增加各自的作用，与钙离子拮抗剂合用可增加各自的作用，与 受体阻断剂合用作用增受体阻断剂合用作用增加较少。加较少。改善心脏功能改善心脏功能心肌重构包括心室壁变薄、心腔扩张和心肌肥厚，高血压是引起左心肌重构包括心室壁变薄、心腔扩张和心肌肥厚，高血压是引起左心室肥厚（心室肥厚（LVHLVH）的重要原因。）的重要原因。LVH LVH 可导致心室舒张功能减退，并可导致心室舒张功能减退，并逐步出现收缩功能障碍、心肌泵血减少及心力衰竭。逐步出现收缩功能障碍、心肌泵血减少及心力衰竭。AngAng能刺激能刺激心肌细胞增

11、生，心肌细胞增生， 参与心肌肥厚的发病过程。参与心肌肥厚的发病过程。ACEI ACEI 抑制肾素和抑制肾素和AngAng的活性，阻止缓激肽降解，扩张血管，降低的活性，阻止缓激肽降解，扩张血管，降低心室壁的张力和膨胀程度，心室壁的张力和膨胀程度， 减少对心肌细胞壁肥厚因子的刺激，从减少对心肌细胞壁肥厚因子的刺激，从而抑制和逆转心肌肥厚。对培哚普利的研究证实，其具有持续而抑制和逆转心肌肥厚。对培哚普利的研究证实，其具有持续24 h 24 h 的良好降压作用，并能显著阻止和逆转的良好降压作用，并能显著阻止和逆转LVHLVH。ACEI ACEI 能扩张冠状动脉，减轻心脏前后负荷，降低能扩张冠状动脉，减

12、轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧，对抗心脏心肌耗氧，对抗心脏RAS RAS 的缩血管和水钠潴留作的缩血管和水钠潴留作用，中断心力衰竭时的心脏恶性循环。研究表明，用，中断心力衰竭时的心脏恶性循环。研究表明，ACEI ACEI 对轻、中、重度心力衰竭均有效，可显著降对轻、中、重度心力衰竭均有效，可显著降低心力衰竭患者的死亡率，是公认的治疗和预防慢低心力衰竭患者的死亡率，是公认的治疗和预防慢性心力衰竭的首选药物。性心力衰竭的首选药物。ACEI ACEI 可通过抑制可通过抑制RASRAS、清除氧自由基、改善血流、清除氧自由基、改善血流动力学来增加冠脉血流量，改善心肌缺血，保护心动力学来增加冠脉血流量，改善

13、心肌缺血，保护心脏收缩功能，减少心肌缺血脏收缩功能，减少心肌缺血- -再灌注损伤。对苯那再灌注损伤。对苯那普利的研究发现，其可逆转左心室肥厚，促进缺血普利的研究发现，其可逆转左心室肥厚，促进缺血- -再灌注心肌肌质网再灌注心肌肌质网CaCa2 2-ATP -ATP 酶活性恢复，减少氧酶活性恢复，减少氧自由基损害，减轻缺血自由基损害，减轻缺血- -再灌注心功能损伤。再灌注心功能损伤。抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化AngAng能诱导原癌基因能诱导原癌基因C-fosC-fos、C-mycC-myc、C-jun C-jun 及生长因子的基因表达，及生长因子的基因表达，导致血管细胞的生长和增殖，并有助于内

14、皮细胞释放嗜酸性化学物质，导致血管细胞的生长和增殖，并有助于内皮细胞释放嗜酸性化学物质，使嗜酸粒细胞黏附和聚集，最终诱发粥样斑块形成。另外，细胞内钙超使嗜酸粒细胞黏附和聚集，最终诱发粥样斑块形成。另外，细胞内钙超载也可导致动脉粥样硬化。载也可导致动脉粥样硬化。ACEI ACEI 通过抑制通过抑制AngAng生成、降低细胞内钙生成、降低细胞内钙超载而发挥抗动脉粥样硬化的作用。氧自由基（超载而发挥抗动脉粥样硬化的作用。氧自由基（ORFORF）是血管内皮损伤）是血管内皮损伤和低密度脂蛋白氧化的重要因素，和低密度脂蛋白氧化的重要因素，ACEI ACEI 抑制儿茶酚胺氧化产生的自由抑制儿茶酚胺氧化产生的

15、自由基而发挥其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保护损伤的心肌，同基而发挥其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保护损伤的心肌，同时还可起到强化内皮源舒张因子的作用，使其调节动脉粥样硬化，避免时还可起到强化内皮源舒张因子的作用，使其调节动脉粥样硬化，避免血栓形成。实验证明，喹那普利具有降低血浆胆固醇和三酰甘油的作用血栓形成。实验证明，喹那普利具有降低血浆胆固醇和三酰甘油的作用，使动脉粥样硬化明显减轻。，使动脉粥样硬化明显减轻。保护肾脏作用保护肾脏作用RAS RAS 使肾血流量和肾小球滤过性下降，远曲小管钠转运增加，导使肾血流量和肾小球滤过性下降，远曲小管钠转运增加，导致水、钠排泄减少，是多种肾病

16、发生及发展的重要因素。致水、钠排泄减少，是多种肾病发生及发展的重要因素。ACEI ACEI 在在药理上阻断药理上阻断RASRAS，抑制肾内，抑制肾内AngAng生成，扩张肾动脉，同时增加肾生成，扩张肾动脉，同时增加肾血流量，增加肾小球滤过率，有利于尿钠的排泄，减缓慢性肾脏疾血流量，增加肾小球滤过率，有利于尿钠的排泄，减缓慢性肾脏疾病和肾脏损伤的发展。病和肾脏损伤的发展。同时，同时，ACEI ACEI 还可降低肾小球毛细血管压和减少蛋白滤过，蛋白尿还可降低肾小球毛细血管压和减少蛋白滤过，蛋白尿的减少可减轻肾小管间质的损伤，的减少可减轻肾小管间质的损伤， 从而减慢有糖尿病和无糖尿病从而减慢有糖尿病

17、和无糖尿病性肾脏病的发展，对保护肾脏起到重要作用。临床研究证实，低分性肾脏病的发展，对保护肾脏起到重要作用。临床研究证实，低分子肝素与福辛普利联合治疗糖尿病肾病，能减轻肾小球高滤过状态子肝素与福辛普利联合治疗糖尿病肾病，能减轻肾小球高滤过状态和细胞外基质过度聚积，延缓肾小球硬化和细胞外基质过度聚积，延缓肾小球硬化. .增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性胰岛素敏感性降低是血压升高的重要机制之一，理想的抗高胰岛素敏感性降低是血压升高的重要机制之一，理想的抗高血压药物应在降压的同时能对糖和脂的代谢也有改善作用。血压药物应在降压的同时能对糖和脂的代谢也有改善作用。ACEI ACEI 可增加骨骼肌中己糖激

18、酶的活性，使内源性缓激肽增可增加骨骼肌中己糖激酶的活性，使内源性缓激肽增多，改善骨骼肌对葡萄糖的摄取，促进糖的利用，从而提高多，改善骨骼肌对葡萄糖的摄取，促进糖的利用，从而提高高血压患者对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，使血糖容高血压患者对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，使血糖容易控制。运动练习结合雷米普利治疗能促进肌肉易控制。运动练习结合雷米普利治疗能促进肌肉GLUT-4GLUT-4蛋白蛋白含量增加及收缩肌肉释放缓激肽，含量增加及收缩肌肉释放缓激肽， 改善胰岛素的敏感性。研改善胰岛素的敏感性。研究证实，究证实，ACEI ACEI 可在降低血压的同时有效防止心力衰竭患者可在降低血压的同时有效防

19、止心力衰竭患者2 2 型糖尿病的发生。型糖尿病的发生。抗肿瘤作用抗肿瘤作用研究证实，研究证实，ACEI ACEI 在体内外试验中具有抑制肿瘤生长、抗肿在体内外试验中具有抑制肿瘤生长、抗肿瘤血管生成、抑制细胞外基质降解和治疗肿瘤恶病质等广泛瘤血管生成、抑制细胞外基质降解和治疗肿瘤恶病质等广泛作用。其作用机制可能与抑制作用。其作用机制可能与抑制RAS RAS 活性、抑制肿瘤血管内皮活性、抑制肿瘤血管内皮生长因子生成、抑制金属蛋白酶活性及抑制蛋白降解有关。生长因子生成、抑制金属蛋白酶活性及抑制蛋白降解有关。有学者对应用有学者对应用ACEI ACEI 降压治疗的降压治疗的1 559 1 559 例患者

20、及应用其他降压例患者及应用其他降压药治疗的药治疗的3 648 3 648 例高血压患者进行了比较，发现肿瘤患病及例高血压患者进行了比较，发现肿瘤患病及病死的相对危险度均有所下降。对卡托普利的临床研究也发病死的相对危险度均有所下降。对卡托普利的临床研究也发现，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌发病危险降低。现，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌发病危险降低。安全性评价安全性评价ACEI ACEI 不良反应轻微，副作用少，有较好的耐受性。常见不良反应为刺激性和持续性不良反应轻微，副作用少，有较好的耐受性。常见不良反应为刺激性和持续性干咳，夜间加剧，可能与体内缓激肽增多有关，发生率为干咳，夜间加剧，可能与体内缓激肽增多有关，发生率为3%3%2222，停药后可消失，停药后可消失。首剂给药及药物剂量增加时容易导致低血压，治疗前患者血浆肾素和。首剂给药及药物剂量增加时容易导致低血压，治疗前患者血浆肾素和AngAng浓度越浓度越高，越容易发生低