单基因遗传性高血压-- 生理学

1、单基因遗传性高血压- 生理学    原发性高血压是一种多基因疾病，即在多个“微效基因”联合缺陷和外源环境因素共同作用下导致血压异常升高1。单基因性高血压和原发性高血压明显不同，它是由于某一个基因突变造成的，常少年发病，符合孟德尔遗传定律，两者既有区别又有联系。1 单基因性高血压分类目前被确认的单基因性高血压共有四种，按其被确认时间依次为：糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症（glucocorticoid remediable aldosteronism,GRA）、Liddle综合征、拟似盐皮质激素过多症（apparent mineralocorticoid e

2、xcess,AME）和Bilginturan综合征，相信将来还会有新的单基因性高血压被确认。11 糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症GRA是第一个被确认的单基因性高血压，患者常表现为中到重度高血压，伴低肾素和低血钾，其主要发病机理是醛固酮大量“异位分泌”导致水钠潴留所致3。人类正常8号染色体含有两个调节肾上腺皮质激素分泌的基因：11-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因，两者不仅具有高度序列同源性，而且其内含子、外显子排列顺序亦完全相同。生理情况下，11-羟化酶主要受ACTH调节，是糖皮质激素合成的限速酶，而醛固酮合成酶主要受血管紧张素调节。在减数分裂期间，由于8号染色体两条染色单体联会时配对不精确发生不

3、等将造成部分基因重复，使GRA患者第8号染色体不仅含有正常的11-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因，而且还携带有一个新的“融合基因”4。由于患者醛固酮分泌主要受ACTH调节，因此可给予糖皮质激素以抑制ACTH分泌，减少醛固酮合成。此外，醛固酮受体拮抗剂亦有一定效果。12 Liddle综合征 此类患者同样表现为高血压伴低肾素和低血钾，但和GRA患者不同的是，此类患者体内并不存在肾上腺皮质激素的过多分泌。Liddle综合征患者病变位于肾脏，主要发病机理是肾远曲小管和集合管上皮Na+离子通道（ENaC）过度激活导致水钠重吸收过多5。ENaC含三个亚基：和6。导致Liddle综合征的突变可分为三类：（1）

4、无义突变，如R564X，这是由于编码第564位氨基酸的核苷酸存在一个CT的转换，使原编码精氨酸的密码子成为终止密码子，导致翻译时C末端包括PY motif在内的75个氨基酸缺失6。其他的无义突变形式还有Q589X等。（2）错义突变，如导致ENaC pymotif氨基酸组成改变的P616A和Y618A，均由于单个核苷酸的置换导致密码子编码氨基酸相应改变7。（3）移码突变，如T592+1nt，由于在第592位密码子处插入一个C，导致该密码子以后的可读框完全改变，并在第605位提前出现一个终止密码子，造成翻译时C末端包括PY motif在内的45个氨基酸缺失6。其他的移码突变形式有P5941nt、L

5、57932nt等8。对或亚基保守的PY motif序列改变如体影响一EnaC活性，过去认识较少。目前认为，或亚基突变对单个ENaC钠离子流通并无影响，而可能是改变了膜表面的ENaC数目9。Nedd4是一类泛素连接酶蛋白，它存在WW区和PY motif特异结合，介导EnaC的人胞和内化作用，因此Nedd4是ENaC的负性调节蛋白7，10。如PY motif改变或缺失，将造成ENaC不能和Nedd4结合，使ENaC半衰期延长，在膜表面大量堆积导致水钠重吸收增加10体外实验表明，损失PY motif的ENaC较野生型半衰期增加7.3倍11。Liddel综合征患者可给予ENaC阻断剂如氨氯吡咪，此外如

6、有机会接受肾移植术症状亦可得以控制。13 拟似盐皮质激素过多症。AME患者体内并不存在盐皮质激素过多，恰恰相反，这类患者血压异常升高的原因是糖皮质激素过多，主要是皮质醇增多所致。人体盐皮质激素受体和糖皮质激素受体同源性高达94%。体外实验证明，糖皮质激素和盐皮质激素对醛固酮受体具有同样的亲和性13。考虑到血中糖皮质激素浓度远远高于盐皮质激素，因此体内必然存在一种机制以保证盐皮质激素和其受体特异结合，这种机制便是11-羟固醇脱氢酶（11-HSD）对皮质醇的灭活作用。11-HSD有两种异构体，11-HSD主要存在于肝脏，11-HSD主要存在于肝脏，11-HSD主要存在于肾脏和胎盘。AME是由于11

7、-HSD缺陷造成的12。已报道的11-HSD基因突变多达十几种，分别位于第3、4、5外显子和内含子3，可分为以下几类：（1）无义突变，如R374X由于存在一个CT转换，使第374位密码子成为终止密码子，导致翻译时C末端32个氨基酸缺失13。（2）错义突变，如R337C、R186C、R208C、R213C、R208H等，多为CT转换所致1215。其中R337C在AME患者中所占比例最高。（3）移码突变，如E3561nt，导致第356位密码子以后的可读框完全改变，并在第395位提前出现一个终止密码子13。（4）整码突变，如Y2329nt、R3373nt12。（5）内含子突变，发生在内含子3的一个拼

8、接点附近，导致由前mRNA生成mRNA时外显子4被略过，同样导致大片肽段丢失13。对AME患者可给予醛固酮挂号抗剂螺内酯并结合其他利尿剂治疗。14 Bilginturan综合征这类患者并不存在肾素抑制，也不属于盐敏感型2。除高血压外，均合并有短指畸形和脑血管异常，常表现为椎动脉分支血管的迂曲。Naraghi等16报道一组15例患者，100%合并有脑血管畸形。该综合征致病基因已被定位于12P11.2-12.217，但对该基因编码产物及其在Bilginturan综合征患者体内的突变情况目前仍不清楚。有作者推测这类患者的脑血管畸形可能影响到心血管中枢神经元的活动状态16，但尚需进一步证实。此外，这类

9、患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感系统反应正常，体外实验表明，其纤维母细胞存在过度增殖现象17。到目前为止，Bilginturan综合征是和原发性高血压最为相似的单基因高血压，但对其发病机理目前尚不了解。2 单基因性高血压的特征分析已被确认的四种单基因性高血压，有以下特征：（1）均为单基因突变所致，符合孟德尔遗传定律。如糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症、Liddle综合征和Bilgintruan综合征均为常染色体显性遗传疾病2，17，拟似盐皮质激素过多症属于常染色体隐性遗传疾病11。（2）均为少见疾病，常少年发病，多表现为中、重度高血压，并发症发生早18。（3）多通过影响肾脏水钠重吸收而引起

10、血压异常升高。（4）和原发性高血压的一些亚型具有相似性。如Bilginturan综合征和正常肾素型原发性高血压相似，且为盐不敏感型17，而其他三种单基因性高血压则和低肾型原发性高血压具有相似性2，12。（5）常规抗高血压治疗常效果不佳。3 单基因性高血压的研究意义原发性高血压是一种多基因疾病，可能存在多个“微效基因”的联合缺陷。但不管是原发性高血压还是单基因性高血压，其根本异常还是水钠潴留和血管张力增高，因此他们的发病机制又必然存在相同点。在单基因性高血压患者中发生突变的基因，在原发性高血压患者中也可能存在缺陷。研究发现，ENaC基因在人群中分布呈现多态性5，而且导致ENaC c末端带负电荷氨

11、基酸改变的突变（不影响PY motif）仅引起膜对钠离子的重吸收轻度增加9；此外，在一些原发性高血压患者体内也存在11-HSD酶活性的轻度异常15。因此，在原发性高血压患者体内很可能同时存在如ENaC、11-HSD以及血管紧张素原等多个基因非保守区的突变，这些突变仅引起编码蛋白的轻度异常，但由于多个“微效基因”的累加作用，使患者对高血压的易患性增加，在外源因素（如精神紧张、高盐饮食等）共同作用下导致血压异常升高。由于单基因性高血压发病机理各不相同，因此，其治疗各有特点。以缺陷蛋白为靶点开发药物来治疗高血压，将是一个新的研究方向。总之，单基因性高血压和原发性高血压既有联系又有区别，对单基因性高血

12、压的研究必将大大拓宽我们对原发性高血压的认识，从而为解决原发性高血压的发病机理和防治开辟一条新的思路。参考文献 1 Broum MJ et al.BMJ,1997;314(7089):12581261 2 Luft FC et al.J hypertens,1995;12(12 pt 2):15351538 3 Dluhy RG et al.Cardiovasc res,1996;31(6):870872 4 Williams GH et al.J endocrinol Insvest,1995;18(7):512517 5 Warnock DG.J Am Soc nephrol,1996;7

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