乳腺癌个体化化疗研究进展

1、乳腺癌个体化化疗研究进展1HER-2 HER2基因位于染色体17q21，编码分子量为185kD的跨膜糖蛋白，该糖蛋白具有细胞内酪氨酸激酶样活性，激活后可传导分裂信号，在胚胎发育形成及上皮分化中有一定作用，在人类组织的上皮细胞中有广泛表达。体内外实验证实HER2相对于正常组织的高水平表达有致癌性，癌基因的激活仅是数量上的扩增并无基因的突变。VanPoznak C等回顾性研究了144名转移性乳腺癌患者，指出HER2不是紫杉醇化疗敏感性的标记物。Sjostrom J等也证实HER2的表达不能预测紫杉醇化疗敏感性。Learn PA等指出HER2可能是紫杉醇化疗敏感性的预测因子。Moliterni A等

2、前瞻性的观察了506名乳腺癌患者指出HER2阳性者对阿霉素化疗敏感。Chen SC等对63名晚期乳腺癌患者研究指出紫杉醇和表柔比星对HER2过表达的患者疗效好。Love RR等指出在雌激素受体阳性的乳腺癌患者三苯氧胺对HER2过表达者疗效好。Nieto Y等指出，HER2过表达者对卡莫司汀、环磷酰胺、顺铂不敏感。Hayes DF等指出紫杉醇对HER2阳性乳腺癌患者有效，HER2阴性患者则疗效不佳。Bartseh R等指出曲妥单抗是HER2阳性乳腺癌患者化疗最佳选择。 2p53 p53是一种抑癌基因，位于染色体17p13，编码p53蛋白，p53蛋白主要通过诱导细胞周期阻滞或凋亡。提高DNA的修复

3、能力和抑制新生血管形成，发挥其抑制增殖的作用。p53可分为野生型和突变型。野生型p53编码的p53蛋白作为细胞周期转录调节因子可使基因受损的细胞停滞在G1期，并在修复失败后启动凋亡程序；变异型p53则丧失了此功能，反而促进细胞恶变。Anelli A等证实晚期乳腺癌患者p53阴性者，紫杉醇和阿霉素联合用药化疗效果好。MalamouMitsi V等指出p53阳性者预后差，p53不是紫杉醇化疗敏感的生物标记物。Geisler s等指出TP53突变的乳腺癌患者对阿霉素耐药。Di Leo A等指出p53突变的乳腺癌晚期患者紫杉醇比阿霉素敏感。Geisler s等证实p53突变者对氟尿嘧啶和丝裂霉素不敏感

4、。 3 Tubulin 微管为管状结构，由异二聚体首尾相连的13根原丝平行连接而成。这种管状结构不断以不对称的方式在其一端生长，而在另一端解聚。细胞内，微管以胞质微管和纺锤体微管两种形式存在，主要参与细胞运动、细胞器的定位、胞内物质的运输及真核细胞的有丝分裂过程。细胞进入分裂期，其胞质微管解聚成微管蛋白后再组装成纺锤体微管。在分裂后期，纺锤体微管牵引着姊妹染色单体从赤道面移向纺锤体的两极。在有丝分裂结束后，纺锤体微管解聚再组装成胞质微管。因此，这种微管蛋白微管之间的动态循环(聚合和解聚)，为细胞正常有丝分裂所必需。若破坏此循环将致使进入有丝分裂期的细胞停止分裂，进而延长细胞周期或诱导细胞凋亡。

5、肿瘤细胞具有快速增殖能力，其有丝分裂过程频繁且细胞周期明显短于正常细胞。因此，若破坏上述的动态循环，必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂过程，使其生长受到抑制或者诱导肿瘤细胞的凋亡。紫杉醇通过与微管蛋白结合，增加组成微管的13根原丝的相互作用，稳定微管蛋白构象，从而抑制微管解聚，使细胞复制中止在M期，进而引起细胞凋亡。近来的研究主要集中于微管蛋白同型在耐药性中的作用。微管蛋白根据C末端的1015个氨基酸残基不同将分为7种同型(、a、b、V、)。Tommasi S等用MCF7、MDAMB435、SKBR3、MCF10A 4种细胞通过体外试验指出对紫杉醇不敏感的细胞(SKBR3 and MCF10A)tu

6、bulin 的表达远高于对紫杉醇敏感的细胞(MDAMB-435和MCF7)，同时，他们通过对92位乳腺癌晚期患者的研究得出 Tubulin有可能是紫杉醇耐药的生物标记物。Paradiso A等运用免疫组化对70位乳腺癌晚期患者的病理切片进行分析证实Tubulin可能是紫杉醇耐药的生物标记物。 4Survivin Survivin定位于人类染色体17q25，靠近端粒。全长14.7kb，由3个内含子和4个外显子组成，编码Survivin蛋白。Survivin蛋白是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptsis protein，IAP)家族中分子量最小的一个成员。它不仅可以调控细胞凋亡，而

7、且和细胞增殖有关。作为凋亡抑制蛋白的成员之一，可以通过直接抑制终末效应蛋白Caspase3和Caspase7的作用而抗凋亡。Survivin和其他IAPs(凋亡抑制蛋白)不同，它还和细胞周期调控有关，在G2M期它的表达增加约40倍。它定位于有丝分裂微器官，和有丝分裂纺锤体的微管功能有关。另一个突出特点是Survivin在多种类型的肿瘤中均有表达，在癌组织明显增高，而正常组织很少表达。在胚胎组织有强表达，但是在正常成人组织很少。Span PN等证实Survivin高水平者对内分泌治疗不敏感，对氨甲喋呤、环磷酰胺、五氟尿嘧啶或阿霉素、环磷酰胺、五氟尿嘧啶的化疗敏感。Fuzhong T等证实surv

8、ivin低表达者对阿霉素和紫杉醇化疗敏感。5Bcl-2 Bcl2是B淋巴细胞白血病2基因(Bcell lyrephomaleukemia2 gene)的缩写，定位于18q21，长度为230kb，含2个外显子。当染色体发生易位时，Bcl2基因从染色体18q21易位到染色体14q32，与编码免疫球蛋白重链的基因JH片断形成Bcl2JH融合基因，引起Bcl2基因表达失调。Bcl2基因是调节凋亡过程的重要基因，具有抑制细胞凋亡的能力，可阻止许多不同类型细胞中不同刺激引起的凋亡，它本身无促进增殖作用，也无促进细胞恶性转化作用，但它可以在无生长因子或神经营养因子存在的条 件下通过抑制凋亡延长细胞存活时间，

9、增加细胞染色体畸变和病毒感染机会，导致细胞的恶变和促进肿瘤的发生与发展。Ferlini C等指出Bcl2下调与紫杉醇耐药相关。MalamouMitsi V等指出Bcl2不是紫杉醇化疗敏感性指标，Yang QF等指出Bcl2与细胞毒性化疗药物(如丝裂霉素C、5氟尿嘧啶、5氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺)耐药性相关。Lee KH等对151名期乳腺癌行阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇新辅助化疗得出Bcl2是乳腺癌的预后因子，不是预测因子。 6BRCAI BRCA1是抑癌基因，位于人染色体17q12，全基因DNA长约100kb，含有22个编码外显子和2个非编码外显子，转录产物7.8 kbmRNA，编码一个含1863

10、个氨基酸残基多功能区核蛋白，其参与细胞周期调控，中心体复制，DNA损伤修复，转录调控，细胞凋亡。BRCAl突变与家族性乳腺癌发生密切相关，其突变导致基因产物的改变，使其肿瘤抑制作用降低或消失，导致细胞恶变和肿瘤的发生。BRCAl缺失不但可以直接导致基因组的异常，还可以造成损伤DNA修复障碍以及中心粒的扩增和所有重要的细胞检测点的异常，而这些正是BRCAI突变细胞遗传不稳定性的原因所在。Egawa C等指出BRCAl mRNA的表达可能是环磷酰胺和阿霉素化疗敏感性的预测指标。Quinn JE等在体外试验证实BRCA1过表达的细胞对依托泊苷、博来霉素耐药，对纺锤体抑制剂(如紫杉醇、长春瑞滨)的敏感性增加。Fedier A等发现BRCA1基因缺失的小鼠胚胎成纤维细胞对喜树碱、托泊替康、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷、卡铂、奥沙利铂敏感，而对5氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉烷类药物不敏感。 个体化化疗已经成为乳腺癌化疗的发展方向，充分的研究证明根据化疗敏感性因子选择抗肿瘤药物有较好的治疗效果，但是各种化疗敏感性因子指导下的个体化化疗对生存影响的研究仍感不足。另外，乳腺癌的发生