无菌药品生产质量管理 维生素C

1、无菌药品生产质量管理 -维生素C 日期：2012-11-09摘要：以维生素C注射液为例子说明在GMP的要求下无菌生产管理的一些内容包括无菌药品生产流程，车间布置，质量管理体系，实施GMP的重要要素，工艺验证等内容。关键词: GMP ,无菌药品，质量管理规范，验证。正文：药品是关系人民群众身体健康与生命安全的特殊商品，它与人类的进步和社会的安定息息相关。不断提高药品质量，确保人民用药安全、有效，对于社会发展和人类文明，有着特殊的重要意义。药品品种要在市场竞争中站稳脚跟，必须有充分的质量保证，产品质量要经得住市场及消费者的检验，才能在同类产品的竞争中取胜，只有依靠科技，产品质量才有可靠的保证，企业

2、的生存和发展壮大才有可能。所以，质量在制药企业一直被摆在首要的位置上。为了确保药品质量，我们必须始终把认真贯彻实施药品生产质量管理规范即标准。制订和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施GMP是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要。下图为某药厂维生素C注射剂车间GMP设计注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。下

3、面以维生素C注射液为例子具体说明无菌注射液的制备流程。【处方】 维生素C 104g (主药) EDTA-2Na 0.05g (络合剂) 碳酸氢钠 49.0g (pH调节剂) 亚硫酸钠 2.0g (抗氧剂) 注射用水 加至 1000ml (溶剂) 【制备】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亚硫酸钠维生素C碳酸氢钠(pH6.0-6.2)注射用水全量过滤通二氧化碳灌封100, 15min流动蒸气灭菌。从维生素C的制备工艺可以确定其为最终灭菌药品。药品文件质量管理体系对于制药企业而言， 构筑科学有效的质量体系文件， 不仅是现行GMP标准的要求， 同时也是药品质量管理实践的客观需求。 药品GMP标

4、准的目的并不是要强行统一制药企业的质量体系， 因为质量体系会受到各种因素(如企业特性、 产品结构以及人力资源组成等)的影响从而呈现出不同的特色。1、质量体系文件的结构及组成文件是质量体系的基本要素， 它涉及GMP标准的各个方面。 现行GMP标准对文件的基本要求是， 明确所有物料的质量标准、 生产和检验方法， 保证所有有关人员都能够确切了解何时、 何地及如何完成各自的职责， 从而确保药品质量评价人员能够凭笈有效的文件系统， 获得判定一批药品质量是否合格所必需的全部信息， 或者文件能够为其提供审查线索， 以便对怀疑存有质量缺陷产品的生产全过程进行调查， 保证上市药品符合既定质量标准。2、文件的制订

5、及修订编制质量文件是具有动态的高增值的活动。 实际上， 这就是GMP标准与本企业的产品特点、 控制要求及药品质量管理实践融为一体的过程， 同时也是对质量体系的运行经验加以系统提炼的“扬弃”过程。从质量管理实践的角度来看， 质量体系文件没有也不必要使用完全相同的格式和模式， 但有效质量管理的客观事实却要求质量体系文件应符合一些基本原则包括：系统性，动态性，适用性，可追溯性 3、文件的控制为了实现对质量体系文件的有效控制， 一般可在质量管理部门设专职文件主管人员负责质量体系文件的统一管理， 其职能包括制定并监督执行文件的制订/修订计划， 以及文件的印制、 审核、 收发、 保存和登记。包括：文件的标

6、识和文件的收发管理。每一文件应有文件名称、 编号和唯一的版本号， 修订的文件应同时标明前版文件的编号和版本号， 以便追溯和查询。应对各类不同的文件分别制订统一的文件编号方法， 便于文件的区分和管理。应明确哪些人或部门能够持有哪类文件， 还应有收发登记， 以便文件修改时可以追溯， 实现以旧换新， 确保旧版文件不被误用。实施GMP重要要素（一） 授权人制度为了进一步加强药品生产监督管理，规范药品生产秩序，确保药品生产质量，维护人民 群众用药安全；2009 年 4 月国家局下发了关于推动药品生产企业实施药品质量受权 人制度的通知，正式宣布在药品生产企业实行药品质量受权人制度。授权人是指具有相应专业技

7、术资格和工作经验，由省局培训考核合格，经企业的法定代表人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员药品生产质量受权人主要职责：1、贯彻执行药品质量管理的法律、法规，组织和规范企业药品生产质量管理工作。2、组织建立和完善本企业药品生产的质量管理体系，并对该体系进行监控，确保其有效运作。现阶段，我国实施受权人制度对加强药品安全监管，确保药品质量具有重大的现实意 义， 对今后的药品质量管理活动乃至整个制药行业也将产生积极的影响， 给企业和监管部 门的管理理念带来了重大变革。（二）人员培训药品生产企业GMP人员管理是企业实施GMP成效的首要条件，加强人员管理，制定和开展有效的培训机制，不断提高企业全

8、体人员的综合素质是实施GMP管理的根本保障。提高人员素质是药品生产企业实施GMP管理的重要保证。上岗操作之前，必须经过强化培训，严格考核。实施GMP和人员培训的相关工作是长期的，也是动态的。人员培训的原则：1培训工作规范化、制度化。2培训工作要循序渐进。3结合实际，培训形式多样化4理论联系实际，因人施教。（三）供应商管理1、供应商选择：必须按规定的质量标准从经质量管理部门批准的供应商处采购；应尽可能直接向生产商购买 。2、供应商变更：物料供应商应相对固定，改变物 料供应商应按书面规程对新的供应商进行现场 审计和质量评估，必要时，还应对药品进行稳 定性考察，并经过药品监督管理部门的批准。 改变原

9、料的生产商还应符合相关法规的规定。（四）参数放行“参数放行”是通过对生产过程中的关键参数加以控制来确保药品的质量，而不是通过最终的检验来确保药品的生产质量。“参数放行”是MP发展的必然趋势，体现了生产质量的核心应该是过程控制的质量管理理念。“参数放行”目前只是应用在最终灭菌药品参数放行的实质：控制生产全过程。参数放行的精髓：源于GMP,高于GMP。我国的参数放行主要包括技术法规和行政程序两个方面： 参数放行(讨论稿)为技术法规，主要是企业生产条件等方面的规范，是 GMP的必要补充； 最终灭菌无菌制剂参数放行审批规定(讨论稿)为行政规定，是关于企业申报、监督部门审批等程序方面的。方案验证（一）洗

10、瓶、杀菌干燥过程验证方案 1、验证目标 本工序验证的目标是保证维生素 C 注射液洗瓶、杀菌干燥的准备条件及生 产环境符合生产工艺要求。 2、生产工艺变量的评价 目的： 提供文字依据证明生产准备过程所采用工艺条件和各种标准操作规程将生 产出符合生产需要的中间产品。 （1）监测变量 水质 评价方法 定时检测水质澄明度，瓶子清洁度 判断标准 符合洗瓶水质标准，瓶子清洁度标准 （2）监测变量 杀菌、干燥效果 评价方法 定时检测杀菌、干燥后的安瓿 判断标准 细菌内毒素0.25EU/ml。微生物指标10CFU/100ml （二）验证配液过程的方案 1、工艺验证目标 配液过程验证的目的是证明并保证由此工艺过

11、程生产的维生素 C 注射液中 间体质量符合企业质量标准。2、设备 配液罐，电子称，天平 上述设备已经清洁完毕，并且标示清楚，设备完好。 3、生产工艺变量的评价 。目的： 提供文字依据证明配料工序所采用的工艺过程和各操作规程将保证生产所 生产的注射液中间体符合企业内控标准。 （1）监测变量 PH 值 评价方法 配制后测量药液 PH 值 判断标准 5.46.6 （2）监测变量 含量 评价方法 配制后测药液含量 判断标准 98103% （3）监测变量 滤器的完整性 评价方法 在药液过滤前进行滤器的完整性测试 判断标准 孔径 0.45m：0.24Mpa 孔径 0.22m：0.34Mpa （4）监测变量 药液精滤功效 评价方法 取精滤后的药液对澄明度、细菌内毒素、微生物指标进行测试。 判断标准 澄明度：部颁澄明度检查细则及判断标准 细菌内毒素：0.25EU/ml 微生物指标100CFU/100ml（三）验证灭菌检漏过程的方案1、验证目标： 此项工艺验证的目标是保证灭菌检漏过的产品符合质量要求。 2、设备 ：AM-2.5 型灭菌检漏柜 3、生产工艺变量的评价 目的 ：提供文字依据证明灭菌检漏过程能保证产品达到灭菌检漏的效果。工艺过程 ：灭菌检漏 。评价