血液灌流在肾病中的应用

1、1珠海健帆生物科技有限公司珠海健帆生物科技有限公司血液灌流在肾病科的应用血液灌流在肾病科的应用2提提 要要前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用34 把患者血液引出体外并通过净化设备，除去其中某些致病物质，达到治疗疾病的目的，这个过程即为血液净化。 血液净化技术包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流等等。5血液血液滤过滤过(HF)血液灌流血液灌流(HP)血血浆浆置置换换(PE)单纯单纯超超滤滤(IU)连续连续性性动静动静脉血液脉血液滤过滤过连续性静脉静脉血液透析滤过连续性静脉静脉血液透析滤过连续连续性性(CBP)间间歇性歇性(IBP)血液透析血液透析滤

2、过滤过(HDF)血液透析血液透析(HD)血液血液净净化模式化模式连续连续性性静静脉脉静静脉血液脉血液滤过滤过6提提 要要前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用7 血液灌流（Hemoperfusion HP)将患者的血液引出体外，并经过灌流器，通过吸附剂的吸附作用清除外源性和内源性毒物，达到血液净化目的的一种治疗方法。 8 YatzidisYatzidis在在19641964年体外试验裸活性炭血液灌流。年体外试验裸活性炭血液灌流。 Kolff Kolff 在在19651965年证明裸活性炭能释放有害栓塞年证明裸活性炭能释放有害栓塞颗粒，去除了大量血小板、白细

3、胞、红细胞。颗粒，去除了大量血小板、白细胞、红细胞。 加拿大华裔科学家张明瑞在加拿大华裔科学家张明瑞在6666年采用运转人工年采用运转人工细胞的原理，成功发明了细胞的原理，成功发明了ACACACAC，之后国际上血液吸，之后国际上血液吸附技术强国专家级人物开始重视并在一般医院所采附技术强国专家级人物开始重视并在一般医院所采用。用。 19791979年天津一中心首先在国内应用年天津一中心首先在国内应用HPHP治疗药物治疗药物中毒。中毒。9 1982年，何炳林等研制成功了一种带有羟基的大孔吸附树脂NK-9，主要用于吸附腹水中胆红素1987年，何炳林等合成了NK-110树脂，可以去除大分子有毒物质，如

4、游离胆红素、胆汁酸等，并对其吸附性能进行了表征 10 活性炭活性炭 树脂树脂比表面积比表面积 1000 m2/g 数百数百- 1500m2/g孔径孔径 大小不一大小不一 可调节可调节,一般在一般在13-15nm之间之间 吸附谱吸附谱 广泛广泛 相对特异性相对特异性吸附强度吸附强度 相对小相对小 大大机械强度机械强度 颗粒易脱落颗粒易脱落 好好主要吸附主要吸附 无选择性无选择性 相对特异选择性相对特异选择性物物 质质 各种分子量各种分子量 500-50000道尔顿道尔顿主要适应症主要适应症 药物中毒药物中毒 药物中毒、重型肝炎、尿毒症药物中毒、重型肝炎、尿毒症生物相容性生物相容性 差差 好好11

5、提提 要要前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用12世界人口和透析世界人口和透析EUUSA巴西巴西中国中国日本 全球全球人口：人口：约约 64 亿亿人人透析患者：透析患者：约约 137 万人万人出典（Table4)改編2005年EDTA開催時報告1301020304050美国美国日本巴西巴西德国德国中国中国6 61515位位其他其他人口人口( (亿亿人）人）0 010102020303040405050透析患者透析患者( (万人万人) )出处:根据（Table4)改编2005年来自EDTA的报告世界各国透析患者的数量14维持性血液透析常见并发症维持性血液透

6、析常见并发症15尿毒症并发症相关毒素尿毒症并发症相关毒素小分子水溶性溶质小分子水溶性溶质与蛋白质结合的小分子化合物与蛋白质结合的小分子化合物中分子物质中分子物质蛋白质类蛋白质类尿毒症毒素尿毒症毒素小分子水溶性溶质小分子水溶性溶质16尿毒症毒素分类尿毒症毒素分类、游离的小分子水溶性溶质（毒素）：、游离的小分子水溶性溶质（毒素）： 如尿素、肌酐、尿酸、胍类，约如尿素、肌酐、尿酸、胍类，约45种。其相对分子质种。其相对分子质量多量多300D。 2、中分子物质（毒素）、中分子物质（毒素） ： 为多肽、细胞因子。共为多肽、细胞因子。共 22 种种,分子质量分子质量555D-32KD； 如：如： 甲状旁腺

7、激素甲状旁腺激素PTH(MW9000)； 肾素及血管紧张素肾素及血管紧张素(4000) ； IL-1(MW17.5kD)； 瘦素瘦素(MWl6KD)； 视黄醇结合蛋白视黄醇结合蛋白(MW 21.2K D)。17尿毒症毒素分类尿毒症毒素分类3 3、与蛋白质结合的小分子化合物（毒素）与蛋白质结合的小分子化合物（毒素） ： 共共 25 25 种种 ，多为分子质量，多为分子质量500D500D以下以下; ;多数具有疏水多数具有疏水/ /亲脂性亲脂性; ;如同型半胱氨酸如同型半胱氨酸(Hey)(Hey)、马尿酸马尿酸、硫酸吲哚硫酸吲哚( (IndoxylsulfateIndoxylsulfate) )，

8、精胺，精胺( (SpermineSpermine) )、甲酚、甲酚(p-cresol)(p-cresol)4 4、蛋白质（毒素）、蛋白质（毒素） ：分两类：分两类： 1 1、低分子量蛋白质：、低分子量蛋白质： 2 2-MG -MG 、肌球蛋白、肌球蛋白,D,D因子、因子、粒细胞抑制蛋白粒细胞抑制蛋白(GIP)(GIP)等。等。 2 2、经化学修饰的蛋白质：晚期糖基化产物、经化学修饰的蛋白质：晚期糖基化产物(AGE)(AGE)修饰修饰的蛋白质的蛋白质(AGE-P)(AGE-P)、晚期氧化蛋白产物、晚期氧化蛋白产物(AOPP)(AOPP)、和甲氨酰、和甲氨酰化蛋白质等。化蛋白质等。 18具有生物活

9、性的中分子毒素具有生物活性的中分子毒素肾上腺髓质素终末糖基化产物蛋白质终末氧化物心房利钠肽2-MG 内啡肽促脂素胆囊收缩素Clara细胞蛋白补体D因子细胞因子睡眠诱导蛋白内皮素粒细胞抑制蛋白 粒细胞抑制蛋白 瘦素甲硫氨酸脑啡肽神经肽 视黄醇结合蛋白19PTH清除减少高磷血症高磷血症低钙血症低钙血症1,25（OH）2D3不足不足 肾功能肾功能衰竭衰竭合成过多生理状态下，生理状态下，PTH可作用于体内多种靶组织、靶器官可作用于体内多种靶组织、靶器官 多种组织器官的功能紊乱与组织损伤多种组织器官的功能紊乱与组织损伤软组织钙化 钙化防御 心血管功能异常 肾性骨病 神经系统功能紊乱 胰岛素抵抗和高血糖症

10、 高甘油三酯血症 免疫功能受损 骨髓纤维化和骨硬化症 皮肤瘙痒 性功能障碍 甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTHPTH）20Increasedbone resorbingcystokine production(IL-1, IL-6 & TNF )AGE-modified 2-MGBoneresorptionBone & jointdestructionIncreased IL-6 productionDisturbance ofbone & cartilage metabolismStimulation ofosteoblast & osteoclast2-MG与与

11、DRA的骨关节损害的骨关节损害 2-MG积蓄引起的积蓄引起的DRA骨关节障碍骨关节障碍 2122 同型半胱氨酸同型半胱氨酸随访随访时间时间无无事件生存机率事件生存机率同型半同型半胱氨酸水平与生存率关系图胱氨酸水平与生存率关系图23心脏病心脏病6%截肢或致命性外周血管疾病4%5%卒中 1%微血管并发症，如失明5%1.Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.2.Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.HcyHcy是心血脑管疾病独立危险因素是心血脑管疾病独立危险因素Hcy24尿毒症毒素

12、与并发症的关系尿毒症毒素与并发症的关系25天然纤维膜天然纤维膜regeneratedcellulose改良改良纤维膜纤维膜modifiedcellulose亲亲水性水性共聚共聚合材料合材料hydrophilized Copolymers亲亲水水/ /疏水疏水聚合聚合物物混合混合材料材料hydrophobic/hydrophilicBlend合成膜合成膜syntheticmembranes纤维膜纤维膜cellulosicmembranesAN69 (Hospal) PMMA (Toray) EVAL (Kuraray)PEPA (Nikkiso)SPAN (Akzo/Asahi)PA/PAES/

13、PVP (Gambro)PAES/PVP (Hospal)PSU/PVP(Fresenius/Minntech/Braun, Kawasumi,Toray,Asahi)PES/PVP (Membrana-Bellco-Baxter, Nipro)Cuprophan (Membrana)RC (Asahi)RG (Tejin, Terumo)Hemophan (Membrana)CA, CTA (Membrana/ Toyobo)SMC (Membrana)PEG (Asahi) SCE (Membrana/Tejin)26PA聚胺(Polyamide)膜表面材质疏水性聚合材料增加生物相容性增加

14、内毒素抵抗能力PAESPAES聚碸聚碸(Polyaryl-Ether-Sulfone)(Polyaryl-Ether-Sulfone)主要膜结构材质主要膜结构材质疏水疏水性性聚合材料聚合材料抗高温增加材料稳定性 PVP(聚乙烯吡咯啉酮)次膜结构材质親水性聚合材料高超滤性能27推出高通量膜推出高通量膜高通量膜低通量膜肾小球基膜 低通量膜高通量膜28高通量膜的孔径增大，对分子量通透性增加（高通量膜的孔径增大，对分子量通透性增加（30-40%30-40%）超高通量对同形半胱氨酸、吲哚硫酸盐清除增加，蛋白流失也增超高通量对同形半胱氨酸、吲哚硫酸盐清除增加，蛋白流失也增加加聚砜膜的吸附作用聚砜膜的吸附作

15、用孔径大孔径小低通膜高通膜是否可以放大这种吸附作用？29提提 要要前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用30HAHA血液灌流器的原理血液灌流器的原理 HAHA血液灌流器的吸附剂是经独特血液灌流器的吸附剂是经独特工艺处理的工艺处理的中性大孔吸附树脂中性大孔吸附树脂，其，其吸附能力主要取决于吸附能力主要取决于三维网状结构三维网状结构的分子筛的分子筛作用和树脂分子基团与被作用和树脂分子基团与被吸附物质之间的吸附物质之间的亲和力亲和力。31HAHA树脂示意图树脂示意图32HAHA树脂吸附过程示意图树脂吸附过程示意图外扩散外扩散内扩散内扩散吸附吸附33吸附过程吸附过

16、程34大孔树脂大孔树脂苯乙烯苯乙烯丙酸酯丙酸酯乙烯苯乙烯苯 甲苯甲苯二甲苯二甲苯大孔树脂大孔树脂致孔致孔剂剂交联剂35 组合型人工肾组合型人工肾36“组合型人工肾组合型人工肾”概念的提出概念的提出 20042004年年1010月月2626日，加拿大日，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在麦吉尔大学张明瑞教授在深圳大学国际会议厅作的深圳大学国际会议厅作的“世界血液灌流的现状和世界血液灌流的现状和新技术新技术”学术报告中提出学术报告中提出了：了： 组合型人工肾组合型人工肾 (HD+HP)(HD+HP)37提提 要要前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用38实实 验验

17、报报 告告 检验灌流器（130罐）对肾衰竭患者血浆中各物质的吸附率采用肾衰竭患者血浆进行树脂吸附实验，树脂：血浆=1g：27ml，送中山三院及南方医院等检测 测试结果：130罐对肾衰竭患者体内储留物质的清除十分有效 39血清甲状旁腺素的清除血清甲状旁腺素的清除 48.613.1401020304050iPTH清除率两种治疗方式iPTH清除率的比较AP组HD组树脂吸附能有效地清除iPTH，缓解皮肤瘙痒，而血液透析不能清除iPTH和缓解皮肤瘙痒 娄探奇，中国血液净化，2005 40树脂吸附对患者血清瘦素水平的影响树脂吸附对患者血清瘦素水平的影响 39.90.30510152025303540瘦素清

18、除率两种治疗方式血清瘦素清除率的比较AP组HD组树脂吸附能安全有效地清除瘦素，而血液透析不能清除瘦素 娄探奇，中国血液净化，200441HPHP对炎性介质清除率对炎性介质清除率42ChinJ Hypertension，2008，16(3)：331-4.组合型人工肾组合型人工肾- -有效降压有效降压HD组组HD+HP组组P0.05P0.05P0.05n=42n=42单位：单位：mmHg单位：单位：mmHg治疗时间：治疗时间：8w43HPHP对对AOPPAOPP的影响的影响 组别 例数 透析前 透析后半年后(mol/L)HD 20 62.57.6 60.58.5 73.57.8#HDF 20 61

19、.78.6 49.57.9* 47.98.5# HP 20 60.87.6 48.65.6* 62.58.3 P 0.01; # P 0.05.常规HD不能清除AOPP，随着时间推移AOPP有升高的趋势；HDF、HP能有效清除AOPP，可延缓尿毒症患者心血管并发症的发生彭侃夫,吴雄飞,等.中国血液净化,2006,5(7):38644 各种血液净化方式对尿毒症毒素的清除效率的比较各种血液净化方式对尿毒症毒素的清除效率的比较清除物清除物/ /方式方式 清除方式清除方式 小分子毒素小分子毒素 蛋白结合毒素蛋白结合毒素 中大分子毒素中大分子毒素低流量透析低流量透析 弥散弥散 高高 无无 低至无低至无高

20、流量透析高流量透析 弥散弥散 中到高中到高 低低 低低血液滤过血液滤过 对流对流 中到高中到高 低低 低低血液透析滤过血液透析滤过 弥散对流弥散对流 高高 低低 稍高稍高血液灌流血液灌流 吸附吸附 不一不一 高高 高高透析灌流透析灌流 弥散吸附弥散吸附 高高 高高 高高生物人工肾生物人工肾 弥散对流代谢弥散对流代谢 高高 待研究待研究 高高45提提 要要前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用46血液净化技术在中毒领域临床应用血液净化技术在中毒领域临床应用 1 1、清除毒物。、清除毒物。 2 2、替代重要脏器功能。、替代重要脏器功能。 3 3、维持内环境平衡

21、。、维持内环境平衡。47血液灌流救治中毒的适应征血液灌流救治中毒的适应征1、血药浓度达到或超过致死量者、血药浓度达到或超过致死量者2、药物或毒物种类、剂量不明者、药物或毒物种类、剂量不明者3、无特异性对症解毒药者、无特异性对症解毒药者4、两种以上药物、毒物中毒者、两种以上药物、毒物中毒者5、病情进行性恶化或出现意识障碍、呼吸抑制、低、病情进行性恶化或出现意识障碍、呼吸抑制、低血压、低体温者血压、低体温者 6、机体对毒物清除功能障碍如肝、肾功能不全者、机体对毒物清除功能障碍如肝、肾功能不全者7、血液净化清除率高于内源性清除者、血液净化清除率高于内源性清除者8、毒物对内环境有严重影响或有延迟效应（

22、甲醇、毒物对内环境有严重影响或有延迟效应（甲醇、乙二醇、百草枯）乙二醇、百草枯）481、血液灌流、血液灌流(HP) 适用于中大分子毒物、环状小分子或与血浆蛋适用于中大分子毒物、环状小分子或与血浆蛋白结合率高的物质，特别是对疏水亲脂基团有很高白结合率高的物质，特别是对疏水亲脂基团有很高的吸附能力。的吸附能力。 2、血液透析、血液透析(HD): 其中以血液透析滤过效果最好。其中以血液透析滤过效果最好。3.血液透析联合血液灌流血液透析联合血液灌流(HD+HP)：495051血液净化治疗清除效果比较血液净化治疗清除效果比较52免疫吸附治疗系统性红斑狼疮免疫吸附治疗系统性红斑狼疮53DNADNA免疫吸附

23、剂的吸附原理免疫吸附剂的吸附原理 免疫吸附剂的吸附原理是抗原与抗体之间的特殊识免疫吸附剂的吸附原理是抗原与抗体之间的特殊识别和亲和作用。是自然界里存在的最专一的亲合作别和亲和作用。是自然界里存在的最专一的亲合作用之一。用之一。 将抗原将抗原/ /抗体作用适当扩展，某些抗原类似物与抗抗体作用适当扩展，某些抗原类似物与抗体具有相似的结合能力，用这些抗原类似物作为配体具有相似的结合能力，用这些抗原类似物作为配基，制备的亲合吸附剂，有时也可以成为免疫吸附基，制备的亲合吸附剂，有时也可以成为免疫吸附剂。这一类吸附剂能够适当扩大免疫吸附剂的实用剂。这一类吸附剂能够适当扩大免疫吸附剂的实用范围。范围。54系

24、统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 一种多因素引起的机体免疫失衡而产生一系列一种多因素引起的机体免疫失衡而产生一系列自身抗体所导致的自身免疫系统性疾病，其临床自身抗体所导致的自身免疫系统性疾病，其临床特征是有自身抗体引起免疫炎症反应，最终导致特征是有自身抗体引起免疫炎症反应，最终导致细胞、器官的损伤和破坏。本病发病率为细胞、器官的损伤和破坏。本病发病率为30.1-70.4/10万，男女比例为万，男女比例为1：9-10，各年龄组均可，各年龄组均可发病，但以青壮年为多。发病，但以青壮年为多。55 系统性红斑狼疮的发病机制系统性红斑狼疮的发病机制 免疫系统免疫系统遗传遗传 环境因素环境因素体液免疫体液免疫

25、自身免疫异常、抗原、性激素自身免疫异常、抗原、性激素细胞免疫细胞免疫 T T抑制细胞抑制细胞T T辅助细辅助细胞胞“失能失能” 细胞因子细胞因子 B B细细胞胞自身抗体产生自身抗体产生 免疫复合物形成免疫复合物形成 SLESLE发病发病56自身抗体与系统性红斑狼疮自身抗体与系统性红斑狼疮 患者体内可以检测出多种自身抗体患者体内可以检测出多种自身抗体, ,如抗核抗体、如抗核抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗血细胞抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗血细胞抗体、 类风湿因子类风湿因子等，其中抗核抗体最为重要，等，其中抗核抗体最为重要， SLESLE患者抗核抗体检患者抗核抗体检出率为出率为95-100%95-100%，如抗，如抗dsDNAdsDNA抗体，抗抗体，抗SmSm抗体等。抗体等。57免疫净化疗法免疫净化疗法免疫净化免疫净化血浆置换PE双重滤过血浆净化DFPP免疫吸附IA细胞净化cytapheresis58载体载体配基配基AbAgAbAbAgAgAgAb配体配体配体配体配体配体免疫吸附免疫吸附树脂树脂纤维素纤维素琼脂琼脂活性炭活性炭59国家国家863计划项目计划项目国家自然科学基金重大项目国家自然科学基金重大项目国家火炬计划项目国家火炬计划项目 美国发明专利美国发明专利 2001年1月南开大学将这项技术在世界范围内