盐酸西替利嗪的合成工艺改进

1、201310020752 盐酸西替利嗪的合成工艺改进丁峰1,2,王风云1*,雷武1,夏明珠1,朱其军2(1.南京理工大学工业化学研究所,江苏南京210094;2.盐城格瑞茵化工有限公司,江苏盐城224400摘要:该文旨在优化盐酸西替利嗪的原有合成工艺,优化后的工艺以氯苯和苯甲酰氯为起始原料,经傅克酰基化反应、羰基还原反应、羟基氯代反应得到4-氯二苯氯甲烷、再与N-羟乙基哌嗪及氯乙酸钠的亲核加成反应和酸化成盐5步反应制得目标产物盐酸西替利嗪。与原有合成路线相比,优化后的合成路线减少了一步反应,降低了原料成本,盐酸西替利嗪的总收率从原来的20.9%提高到24.9%,产物纯度在99%以上。产物结构经

2、红外光谱、核磁共振波谱及质谱进行了表征。关键词:盐酸西替利嗪;N-羟乙基哌嗪;抗组胺药物Improved synthesis of Cetirizine HydrochlorideDING feng1,2 , Wang Feng-yun1* , Lei Wu1 , XIA Ming-zhu1 , Zhu Qi-jun2 (1School of Chemistry & Engineering, Nanjing University of Science & Technology, Nanjing210094, Jiangsu, China; 2Green Chem (YanChe

3、ng CO. , Ltd. ,Yancheng224400, Jiangsu, ChinaAbstract: This novel is aimed at optimizing and improving the synthesis route of CetirizineHydrochloride. The new synthesis route use chlorobenzene and benzoyl chloride as startingmaterials, through Friedel-crafts reaction, carbonyl reductive reaction, ch

4、lorination,nucleophilic substitution, obtained the product. Compared with the original synthesis route, thissynthesis route shortened one reaction step, reduced the cost of raw materials, The total yield ofCetirizine Hydrochloride was increased from 20.9% to 24.87%. The structure of product waschara

5、cterized by IR, 1H NMR and MS.Key Words: Cetirizine Hydrochloride; N-(2-Hydroxyethyl piperazine; anti-histamine medicine盐酸西替利嗪是第二代无镇定作用的抗组胺药物,为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药,具有较强的生物活性1,2。该产品由比利时UCB公司研制,于1987年首次在比利时上市,1996年获得美国FDA批准,现已在包括中国在内的几十个国家销售。1第一作者:丁峰(1989-,男,硕士研究生,主要从事医药中间体的合成研究。目前,已有多篇文献及专利报道盐酸西替利嗪的合成,

6、其合成方法主要可分为两类1:(1以氯苯和苯甲酰氯为起始原料,经傅克酰基化、羰基还原、羟基氯代及哌嗪的亲核加成4步反应制得中间体1-(4-氯苯基苯甲基哌嗪,再与氯乙醇、氯乙酸钠反应得到目标产物3,4。该工艺优点在于反应条件温和,原料易得,但反应周期长,收率仅为18%左右,且所用原料氯乙醇为剧毒品,环境污染大,需要氮气保护,操作繁琐;(2以对氯苯甲基氯和苯为起始原料,经傅克烷基化、溴代得到4-氯二苯溴甲烷,再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应制得目标产物5。该工艺与方法(1相比,优点在于减少了一步反应步骤,缺点在于原料对氯苯甲基氯需定制,成本高,且需要使用液溴进行溴化,反应条件苛刻,总收率可以达到22.7

7、%,不利于工业化生产。以上两种合成方法均存在一定缺陷,因此,盐酸西替利嗪的合成工艺亟需得到改进。综合以上两种方法,作者对以氯苯和苯甲酰氯为起始原料,经傅克酰基化、羰基还原和羟基氯代3步反应制得4-氯二苯氯甲烷,再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应得到盐酸西替利嗪。此工艺与方法(1工艺相比,减少了一步反应步骤,避免了剧毒药品氯乙醇的使用,环境友好,而且最后一步合成采用了最新的氢氧化钾/DMF 反应体系,和以往的叔丁醇钾/叔丁醇反应体系相比,避免了氮气保护,简化了实验操作,提高了产率;与方法(2工艺相比,改进了其前段工艺路线,避免了对氯苯甲基氯,苯及溴素的使用,不仅降低了成本,而且更加安全环保,反应条件温

8、和且操作简便,且提高了最终产率,具体的工艺合成路线为:Cl+ClOClOAlCl 3ClCHOHClCHCl SOCl 2NaBH / CH OHN NHNN CH 2CH 2OHN NCH 2CH 2OCH 2COONaNN CH 2CH 2OCH 2COOH .2HClH +HClClCl1 实验部分1.1 主要试剂与仪器苯甲酰氯,氯苯,甲醇,硼氢化钠,锌粉,氢氧化钠,二氯亚砜,甲苯,无水硫酸钠, N-羟乙基哌嗪,DMF,氢氧化钾,氯乙酸钠,丙酮,所用试剂均为化学纯,南京化学试剂有限公司。X-5显微熔点测定仪(巩义市予华仪器有限责任公司;P230高效液相色谱仪(大连依利特分析仪器有限公司;

9、TENSOR-27型傅立叶快速红外光谱仪(瑞士Bruker公司;MAT-8200质谱仪(Finnegan MAT公司;Bruker A V ANCE400 MHz核磁共振谱仪测定( 瑞士Bruker公司。1.2 合成步骤向100mL三口反应瓶中加入氯苯(13.51 g,0.12 mol和无水氯化铝(16.0 g,0.12 mol,搅拌加热至50 60 ,保温1 h后,滴加苯甲酰氯(14.06 g,0.1 mol,约30 min滴毕,升温至100 110 ,保温反应7 h,冷却至室温,倒入200 mL冰酸水(200 mL水+2 5 mL盐酸中,搅拌30 min后,静置,抽滤,烘干得粉红色固体产物

10、19.76 g,收率91.2%,熔点74 75 (文献值13:74 76 。向250 mL四口反应瓶中加入无水甲醇100 mL,4-氯二苯甲酮(21.66 g,0.1 mol,搅拌冰浴下降至-5 左右,分批加入硼氢化钠(6.06 g,0.16 mol,搅拌至内温稳定,在室温下搅拌3 h,加入冰水200 mL,搅拌10 min,抽滤,得淡红色固体,干燥得产物21.86 g,收率94.9%,熔点58 60 (文献值13:59 61 。向250 mL四口反应瓶中加入DMF100 mL,N-羟乙基哌嗪(0.3 mol,39.1 g,碳酸钾(27.6 g, 0.2 mol,碘化钾(16.6 g,0.1

11、mol,室温搅拌下滴加4-氯二本氯甲烷(23.71 g,0.1 mol,30 min 滴毕,升温至内温70 ,体系红色,保温反应约6 h,TLC确定反应终点,搅拌冷却至室温,抽滤,加入到300 mL水中洗去过量的N-羟乙基哌嗪,用甲苯100 mL×2萃取,合并有机层,用10%(质量分数盐酸提取,分出水层,用10%(质量分数的氢氧化钠溶液调节pH为1011左右,此时体系浑浊,有油状液体析出,用甲苯50 mL×2提取,合并甲苯层,适量无水硫酸镁干燥,旋干甲苯,得红色黏稠液体18.71 g,收率56.5%。将25 g 4-氯双苯基甲哌乙醇溶于40 mL DMF中,室温搅拌至溶解,

12、加入10 g氢氧化钾,室温搅拌1 h,10 下缓慢加入20 g氯乙酸钠,1 h加毕,在室温下保温反应6 h,TLC确定反应终点,加入125 mL水稀释反应液,调节pH=810,用适量乙酸乙酯萃取,分液,水层用稀盐酸调节pH到12;再用适量甲苯萃取,分液,水层用10%(质量分数氢氧化钠溶液调节pH=45;然后用适量二氯甲烷萃取,分出有机相,加入适量活性炭加热回流脱色15 min,过滤,滤液用适量无水硫酸镁干燥,过滤后母液蒸馏去除二氯甲烷,加入适量盐酸溶液旋干成盐,用丁酮重结晶后,抽滤,真空干燥得白色固体产物29.32 g,收率85.0%。取20 g粗品溶于60 mL纯水,用10%(质量分数的氢氧

13、化钠溶液调节pH=11左右,析出白色固体,抽滤,滤饼溶于60 mL纯水,用质量分数为10%(质量分数的盐酸溶液调节pH=89,体系红色,用乙酸乙酯60 mL×2萃取,水层用10%(质量分数盐酸溶液调节pH到12,体系由红色液体变浑浊又变为红色液体,用甲苯60 mL×2萃取,水层用10%(质量分数氢氧化钠溶液调节pH=4-5,体系由红色液体变浑浊,用二氯甲烷60 mL×2萃取,水相澄清,分出有机相,加入适量无水硫酸镁干燥,抽滤,加入2 g活性炭加热回流30 min,抽滤,取滤液旋干,得到泡沫状固体,加入40 mL水+20 mL盐酸旋干成盐,用丁酮溶解,静置析晶,抽滤

14、,60 真空干燥箱干燥,收率70%,纯度99%以上(HPLC条件,YMG-PACK ODS-A色谱柱,流动相:乙腈:水:冰醋酸(体积比=36:64:1,流速:1ml/min,检测波长229nm,柱温25。IR:3496 cm-1(OH,3000 cm-1(苯环CH,2930cm-1(CH2,2545cm-1(NH,1737 cm-1(C=O,1435cm-1(CN, 1135cm-1(COC,1495 cm-1(苯环骨架振动。1H NMR (400 MHz, H2D, :7.19-7.66(m,9H,PhH, 5.3(s,1H,PhCHPh,4.04-4.13(s,2H,CH2,3.80-3.

15、90(t, J = 4.0 Hz, 2H,CH2, 3.54-3.72(s,4H,CH2,3.45-3.50(t, J = 4.0 Hz, 2H,CH2,3.34-3.45(s,4H,CH2;质谱表征结果:MS(m/z:388+H+。2 结果与讨论2.1 4-氯二苯甲酮的合成在其他条件不变的情况下,考察反应时间对收率的影响,结果见表1。表1 反应时间对收率的影响Table 1 The effect of temperature on yield反应时间/ h5 6 7 8 9反应收率/ % 85.1 88.8 90.8 91.2 91.5由表1可知,反应7 h后,反应收率趋于平稳,出于成本考虑

16、反应时间选择7 h。根据傅克酰基化反应机理可知,傅克酰基化副反应难以避免,且副产物与目标产物性质相似,因此,下一步反应前,产物须经过提纯。采用重结晶的方法,分别考察甲醇、石油醚、乙醇对产物的提纯效果;结果表明,乙醇效果最佳,一次重结晶后产品纯度达98%以上。2.2 4-氯二苯甲醇的合成15,16分别用锌粉和硼氢化钠还原4-氯二苯甲酮,结果表明,使用硼氢化钠还原反应条件温和,收率和产物纯度都较高,进一步考察了硼氢化钠的用量对产率和产物纯度的影响,结果见表2。表2 硼氢化钠的用量对反应收率的影响Table 2 The effect of NaBH4 on yieldn(硼氢化钠/n(4-氯二苯甲酮

17、1.2 1.4 1.5 1.6 1.7反应收率/ %92.2 93.4 94.0 94.9 95.2产物纯度/ % 97.58 98.78 98.80 99.13 99.18由表2可见,在硼氢化钠与4-氯二苯甲酮摩尔比1.6时,产物纯度已经达到了99%以上,且摩尔比再增大对产率影响不大,因此,硼氢化钠与4-氯二苯甲酮最佳摩尔比值为1.6。2.3 4-氯二苯氯甲烷的制备分别使用三氯氧磷6和二氯亚砜进行氯代,结果发现二氯亚砜氯代效果更好,产率较高,纯度较高,进一步做了二氯亚砜用量的单因素实验,结果如表3所示。表3 二氯亚砜用量对反应收率的影响Table 3 The effect of SOCl2

18、on yieldn(二氯亚砜/n(4-氯二苯甲醇1.4 1.6 1.82.0 2.2反应收率/ % 85.2 90.0 94.1 96.8 97.22.44-氯二苯基甲哌乙醇的制备由于羟乙基哌嗪的羟基也容易发生亲核取代反应,因此要提高羟乙基哌嗪的量才能避免发生副反应。通过实验最终选择羟乙基哌嗪的摩尔用量在4-氯二苯氯甲烷的34倍时最佳,这样既节省了原料,也避免了副反应的发生。本步反应最终产率可以达到56.5%,和使用4-氯二苯溴甲烷作为中间体的缩合收率相当。2.5 盐酸西替利嗪的合成盐酸西替利嗪的合成分别采用了两种方法进行。第一种方法11是以叔丁醇作为溶剂,氮气保护下,以叔丁醇钾作为缚酸剂,采

19、取氯乙酸钠分批加料的方式,本方法反应周期长,操作繁琐,且产率只有40%左右;第二种方法12是以DMF作为溶剂,氢氧化钾作为缚酸剂,一次性投料制得,本方法反应时间短,反应条件温和,不需要氮气保护,操作简便,原料成本低,同时产率可以达到85.0%,因此选用了第二种合成方法,并做了5组重复实验,结果见表4、5。表4 盐酸西替利嗪的收率Table 4 The yield of Cetirizine Hydrochloride批号投料量(g产量(g收率(%1 25 29.20 84.72 25 29.25 84.83 25 29.32 85.04 25 29.29 84.95 25 29.30 84.9

20、表5 盐酸西替利嗪的精制Table 5 The purification of Cetirizine Hydrochloride批号粗品量(g精品(g收率(%纯度(%1 20 13.3 66.5 99.32 20 13.8 69.0 99.43 20 13.5 67.5 99.44 20 14.0 70.0 99.35 20 13.9 69.5 99.43 结论以氯苯和苯甲酰氯为起始原料,经过傅克酰基化、羰基还原、羟基氯代、酸化成盐5步制得了盐酸西替利嗪，比文献报道工艺3,4减少一步，且反应条件温和，产物的总产率达到 24.87%。产物结 构经核磁进行了表征确定。此工艺原料成本低，收率较高，为

21、工业化生产提供了合理的途径，具有 很高的实际应用价值。 参考文献 1 刘浩, 徐勇,覃广德. 盐酸西替利嗪的合成工艺综述J. 浙江化工，2011，42（4） ：6-11. 2 任耘,崔琳 . 西替利嗪的临床应用进展及安全性 J. 中国医院用药评价与分析， 2003，3 （6） ： 370-371. 3 李荣东,朱志宏,段立新. 盐酸西替利嗪的合成J. 中国药物化学杂志，2000，10（35） ：66-67. 4 Guy D, Vincent Z, Guy B. Process for the preparation of 2 -2 -4 -(4 -chlorophenylphenyl meth

22、yl -1 -piperazinylethoxyacetic acid and its saltsP.EP:801064, 1996-04-10. 5 刘补娥. 盐酸西替利嗪合成工艺的改进J. 广东化工，2008，9（35） ：66-67. 6 曹现连,姜自营. 2-4-(4-氯苯基苯甲基-1-哌嗪基乙醇的合成J. 齐鲁药事，2008，27（10） ： 619-620. 7 金永生,姚斌,吴秋业,等. 1-(4-氯苯基苯甲基-哌嗪合成方法的改进J. 实用医药杂志，2005，22 （12） ：1108-1109. 8 A. Venkat Narsaiah,P. Narsimha. Efficient synthesis of antihistamines clocinizine and chlorcyclizineJ. Med Chem Res，2012，21：538-541. 9 Hassan Pajouhesh,Zhong-Ping Feng,Yanbing Ding ,et al.Structure-ac