第3章苯丙素天然药物化学

1、第第3 3章苯丙素天然药物化学章苯丙素天然药物化学苯丙素类苯丙素类苯丙素类是天然存在的一类苯环与三个直链碳连在一起为苯丙素类是天然存在的一类苯环与三个直链碳连在一起为单元单元( (含有一个或几个含有一个或几个C6-C3) )的化合物。苯环上常有羟基的化合物。苯环上常有羟基或烷氧基取代。或烷氧基取代。苯丙素分类：苯丙酸类、香豆素类、木脂素类苯丙素分类：苯丙酸类、香豆素类、木脂素类OHMeOOMeMeOOMeMeOOMeOMe 丁香酚丁香酚 -细辛醚细辛醚 -细辛醚（苯丙烯）细辛醚（苯丙烯） 第一节第一节 苯丙酸类苯丙酸类基本结构基本结构由酚羟基取代的芳香环与丙烯酸构成，分子中由酚羟基取代的芳香环

2、与丙烯酸构成，分子中取代基多为羟基、糖基，多具有取代基多为羟基、糖基，多具有C6-C3结构的苯丙酸类。结构的苯丙酸类。一一 苯丙酸类化合物苯丙酸类化合物COOHOHR1R2植物中存在的苯丙酸类成分主要是桂皮酸的衍生物。有四种羟植物中存在的苯丙酸类成分主要是桂皮酸的衍生物。有四种羟基桂皮酸在植物中是广泛存在的：基桂皮酸在植物中是广泛存在的：1. 对羟基桂皮酸对羟基桂皮酸 R1= H R2=H2. 咖啡酸咖啡酸 OH H3. 阿魏酸阿魏酸 OCH3 H4. 异阿魏酸异阿魏酸 OCH3 OHOH3COCH2OHglcHOHOCOOglc松柏苷（松柏苷（coniferin）咖啡酸葡萄糖苷咖啡酸葡萄糖苷

3、日本蛇菰成分日本蛇菰成分抗组胺释放作用抗组胺释放作用Rosmarinicacid 迷迭香酸迷迭香酸抗氧化、抗菌、抗炎抗氧化、抗菌、抗炎OHOHOHOHOOCOHOHOC绿原酸绿原酸是3-咖啡酰奎宁酸，存在于很多中药如金银花、茵陈中，是其抗菌、抗病毒、利胆的有效成分。药典一部中收录的金银花，其含量测定方法是以绿原酸为对照品进行HPLC测定。同样，药典收录的复方制剂“双黄连口服液”是由金银花、黄芩和连翘组成的复方，鉴别项中以是否含的绿原酸作为鉴别金银花的依据。Chlorogenic acid 核磁共振核磁共振氢谱氢谱 ：6.0-7.5 ： 6.2-7.8 d峰 J 16 Hz d峰 J 8 Hz

4、d峰 J 2 Hz d峰 J 8，2 Hz 碳谱碳谱 双键 110-130 羰基 160苯丙素的波谱特征苯丙素的波谱特征 (1H, d, J=16Hz, H-7), (2H, d, J=8Hz, H-2, 6), (2H, d, J=8Hz, H-3, 5), (1H, d, J=16Hz, H-8), (7H, m）. (C-1), (C-2), (C-3), (C-4), (C-5), (C-6), (C-7), (C-8), (C-9), 100,4 (C-1), (C-2), (C-3), (C-6)1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : (1H, d, J=16Hz,

5、H-7), (2H, d, J=8Hz, H-2, 6), (2H, d, J=8Hz, H-3, 5), (1H, d, J=16Hz, H-8), (7H, m, sugar-H). 13C-NMR (150Hz, DMSO-d6) : (C-1), (C-2), (C-3), (C-4), (C-5), (C-6), (C-7), (C-8), (C-9), 100,4 (C-1), (C-2), (C-3), (C-6)。对羟基葡萄糖丙烯酸对羟基葡萄糖丙烯酸丹参中的苯丙素类丹参中的苯丙素类丹酚酸丹酚酸B B丹酚酸丹酚酸A A丹参素丹参素苯骈苯骈-吡喃酮吡喃酮OHO苯骈苯骈-吡喃酮吡喃酮

6、香豆素是邻羟桂皮酸内酯类成分的总称，具芳香甜味。其结香豆素是邻羟桂皮酸内酯类成分的总称，具芳香甜味。其结构母核为构母核为 ：OHCOOHOO顺邻 羟 基桂皮 酸香 豆 素12345678 第二节第二节 香豆素类香豆素类 （coumarins）OOOH7-羟基香豆素（伞形花内酯）羟基香豆素（伞形花内酯）一一 香豆素的结构类型香豆素的结构类型根据香豆素的基本母核上的取代基类型和位置：根据香豆素的基本母核上的取代基类型和位置： 1. 简单香豆素简单香豆素:只在苯环上有取代基且只在苯环上有取代基且7位羟基与位羟基与6, 8位未成环位未成环的香豆素类。的香豆素类。OOOH12345678伞形花内酯伞形花

7、内酯 （umbelliferon） 用于胆囊炎、胆石症、胆道感染、胆囊术用于胆囊炎、胆石症、胆道感染、胆囊术后综合征。口服，一次，一日后综合征。口服，一次，一日3次，餐前服次，餐前服用。用。独活成分独活成分秦皮成分秦皮成分v线型（线型（6 6 、7 7呋喃骈香豆素型）呋喃骈香豆素型） OOO补骨脂素补骨脂素 (Psoralen）v角形（角形（7 7、8 8呋喃骈香豆素型）呋喃骈香豆素型）OOO白芷内酯（白芷内酯（Augelicin）(异补骨内酯异补骨内酯)2.呋喃香豆素（呋喃香豆素（Furanocoumarins）美花椒内酯（美花椒内酯（Xanthyletin)v 角型（角型（7，8吡喃骈香豆

8、素）：吡喃骈香豆素）：OOCH3CH3OCH33 吡喃香豆素吡喃香豆素 (Pyranocoumarins） 香豆素母核上香豆素母核上C6位或位或C8位的异戊烯基与邻酚羟基环合而成位的异戊烯基与邻酚羟基环合而成2，2-二甲基二甲基-吡吡喃环结构的香豆素类。喃环结构的香豆素类。 v线型（线型（6，7吡喃骈香豆素）：吡喃骈香豆素）：亮菌甲素亮菌甲素OOOCH3OOH蟛蜞菊内酯蟛蜞菊内酯4.4.其他香豆素：其他香豆素：指指-吡喃酮环上有取代基的香豆素类或者是香豆素的二聚体吡喃酮环上有取代基的香豆素类或者是香豆素的二聚体及三聚体等。及三聚体等。紫苜蓿酚紫苜蓿酚双香豆素：双香豆素： 是香豆素的二聚体和三聚

9、体。是香豆素的二聚体和三聚体。二二. .香豆素理化性质：香豆素理化性质：1.1.性状：性状：游离的香豆素多有完好的结晶形状，有一定的熔点，大多有香游离的香豆素多有完好的结晶形状，有一定的熔点，大多有香味。分子量小的有挥发性，能随水蒸汽蒸出，具升华性。味。分子量小的有挥发性，能随水蒸汽蒸出，具升华性。香豆素苷无挥发性，也不能升华。香豆素苷无挥发性，也不能升华。2.2.溶解性：溶解性：游离香豆素游离香豆素-溶于热水，不溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、溶于热水，不溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。氯仿、乙醚等有机溶剂。香豆素苷香豆素苷-溶于水、甲醇、乙醇，难溶于氯仿、乙醚。溶于水、甲醇、

10、乙醇，难溶于氯仿、乙醚。根据香豆素的溶解性，在提取分离时可采用系统溶剂法。根据香豆素的溶解性，在提取分离时可采用系统溶剂法。荧光性质：荧光物质即吸收荧光性质：荧光物质即吸收UVUV光，物质发亮。物质受到光照射光，物质发亮。物质受到光照射时，除吸收某种波长的光之外还会发射出比原来吸收波长更长时，除吸收某种波长的光之外还会发射出比原来吸收波长更长的光；当激发光停止照射后，这种光线也随之消失。的光；当激发光停止照射后，这种光线也随之消失。香豆素母体本身即无取代的香豆素并无荧光，而香豆素母体本身即无取代的香豆素并无荧光，而-OH-OH香豆素在香豆素在紫外光下大多显出兰色荧光，在碱液中荧光增强。香豆素荧

11、光紫外光下大多显出兰色荧光，在碱液中荧光增强。香豆素荧光的有无，与分子中取代基的种类和位置有一定关系。的有无，与分子中取代基的种类和位置有一定关系。兰色荧光兰色荧光 -OH绿色绿色荧光减弱或消失荧光减弱或消失 8-OH导入导入例：例：7-OH CoumarinsOOO-OO-O-OO-OOHOHOH-H+OH- 长时间加热长时间加热H+Coumaric acid3 3 内酯性质：内酯性质：内酯性质和碱水解反应：香豆素的内酯性质和碱水解反应：香豆素的-吡喃酮环具有吡喃酮环具有，-不不饱和内酯性质，在稀碱液中会逐渐水解生成顺邻羟桂皮酸的饱和内酯性质，在稀碱液中会逐渐水解生成顺邻羟桂皮酸的盐，而顺邻

12、羟桂皮酸不易游离存在，其盐的水溶液经酸化即盐，而顺邻羟桂皮酸不易游离存在，其盐的水溶液经酸化即闭环恢复成内酯。这个闭合过程极易发生，即使在很弱的酸闭环恢复成内酯。这个闭合过程极易发生，即使在很弱的酸溶液中，如通入溶液中，如通入CO2也能促使其内酯化而闭环也能促使其内酯化而闭环。异羟肟酸铁反应：异羟肟酸铁反应：碱性条件下，内酯开环，与盐酸羟胺中的羟基缩合生成异羟肟碱性条件下，内酯开环，与盐酸羟胺中的羟基缩合生成异羟肟酸，然后在酸性条件下与三价铁盐络合而显红色。酸，然后在酸性条件下与三价铁盐络合而显红色。OOOHCOONaHONH2.ClHOHNHOHOOHNHOOFeFe3+H+CC1/3( 红

13、 色 )4. 4. 显色反应：显色反应：具酚羟基取代的香豆素类在水溶液中可与三氯化铁试剂络具酚羟基取代的香豆素类在水溶液中可与三氯化铁试剂络合而产生不同的颜色，判断游离酚羟基的有无。合而产生不同的颜色，判断游离酚羟基的有无。2.Gibbs reaction: 判断判断-OH对位有无取代基。对位有无取代基。Gibbs 试剂是试剂是2，6-二氯（溴）苯醌氯亚胺，其在弱的碱性条件下与酚对位活二氯（溴）苯醌氯亚胺，其在弱的碱性条件下与酚对位活泼氢缩合成兰色物。泼氢缩合成兰色物。 有游离酚有游离酚-OH,且且-OH对位无取代者（对位无取代者（+） 对位有取代者（对位有取代者（-）判断判断C C6 6位是

14、否有取代基存在位是否有取代基存在OHHONBrBrClONBrBr-OONBrBrO+pH 9103.Emerson reaction: 试剂：试剂：2%的的4-氨替比林和氨替比林和8%的铁氰化钾，其与酚羟基对位活泼氢反应生的铁氰化钾，其与酚羟基对位活泼氢反应生成红色化合物。成红色化合物。 酚羟基对位无取代基（酚羟基对位无取代基（+）红色）红色 有取代基（有取代基（-）OHHNNNH2CH3CH3OK3Fe(CN)6NNNCH3CH3OO+O氨基安 替比 林（ 红 色 ）三三 香豆素的提取分离：香豆素的提取分离：1 1、溶剂提取法、溶剂提取法2 2、水蒸气蒸馏法、水蒸气蒸馏法3 3、酸溶碱沉法

15、、酸溶碱沉法1.1.系统溶剂法：系统溶剂法： 用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取样品，或者醇提取后不同极性溶剂萃取。醇依次提取样品，或者醇提取后不同极性溶剂萃取。 石油醚回流提取石油醚回流提取石油醚液石油醚液回收至小体积回收至小体积浓缩液浓缩液放置、析晶放置、析晶粗晶粗晶冷石油醚洗冷石油醚洗结晶（可能时混和物）结晶（可能时混和物）进一步分离进一步分离单体（亲脂性香豆素）单体（亲脂性香豆素）残渣残渣乙醚液乙醚液乙醚回流提取乙醚回流提取回收分离回收分离单体（亲脂性较弱香豆素）单体（亲脂性较弱香豆素）残渣残渣乙醇提取乙醇提取香豆素苷类香豆素苷类药材

16、粗粉药材粗粉回收分离回收分离乙醇液乙醇液2 2、真空升华或蒸馏法：、真空升华或蒸馏法： OOOCH3CH3CH3O某些小分子的香豆素类具挥发性可用蒸馏法与不挥发性成分分某些小分子的香豆素类具挥发性可用蒸馏法与不挥发性成分分离，常用于纯化过程。离，常用于纯化过程。 例如：橘子油橙皮油素的分离例如：橘子油橙皮油素的分离以乙醇、乙醚或石油醚以乙醇、乙醚或石油醚重结晶重结晶橘子油橘子油放置放置粗品粗品结晶（橙皮油素）结晶（橙皮油素）加热溶于乙醇加热溶于乙醇馏出物馏出物残油残油乙醇液乙醇液层析法层析法3 3、色谱法、色谱法1 1 香豆素的混合物部分最后通过层析的方法才能得到单体。香豆素的混合物部分最后通

17、过层析的方法才能得到单体。 2 2 香豆素一般用硅胶吸附层析、酸性或中性氧化铝层析。或香豆素一般用硅胶吸附层析、酸性或中性氧化铝层析。或者结合者结合sephadex LH-20sephadex LH-20应用。洗脱剂可用石油醚应用。洗脱剂可用石油醚- -乙酸乙酯乙酸乙酯以及三氯甲烷以及三氯甲烷- -甲醇等的混合溶剂。甲醇等的混合溶剂。注意：碱性氧化铝可能使香豆素发生降解，故很少用。对酚注意：碱性氧化铝可能使香豆素发生降解，故很少用。对酚性香豆素强吸附。性香豆素强吸附。 3 3 制备型制备型HPLC HPLC （正相（正相 反相）反相）制备型制备型HPLCHPLC正相和反相色谱的区别正相和反相色

18、谱的区别 正相色谱正相色谱 反相色谱反相色谱 固定相固定相 极性极性 非非( (弱弱) )极性极性 流动相流动相非非( (弱弱) )极性极性 极性极性 流出次序流出次序极性组分后流出极性组分后流出极性组分先流出极性组分先流出流动相极性的影响流动相极性的影响极性增加，洗脱能极性增加，洗脱能力增强力增强极性减小，洗脱能极性减小，洗脱能力增强力增强 对极性较强的香豆素类采用反相柱色谱（对极性较强的香豆素类采用反相柱色谱（C18或或C8）有较好的）有较好的分离效果分离效果 。旋转蒸发器旋转蒸发器开放柱层析开放柱层析中低压制备型液相中低压制备型液相中高压半制备型液相中高压半制备型液相Fraction C

19、ollector Open Column Chromatography 香豆素波谱解析最大吸收向红位移最大吸收向红位移 274 nm苯环苯环311 nm 吡喃酮环吡喃酮环（一）紫外光谱法（一）紫外光谱法 有母核上无含氧取代基有母核上无含氧取代基有含氧取代基有含氧取代基（二二）红外光谱）红外光谱1660 1600 cm-1芳环三个强吸收峰芳环三个强吸收峰1750 1700 cm-1 一个羰基伸缩振动一个羰基伸缩振动1680 1660 cm-1 分子内氢键分子内氢键3025 3175 cm-1 C-H 伸缩振动伸缩振动OO+-C3, C6, C8-H 在在较较高高场场C4, C5, C7-H 在在

20、较较低低场场当当C3、C4位未取代时：位未取代时：OOHHd, J3,4= 9.5 Hzd, J3,4= 9.5 Hz6.1 6.47.5 8.3C3-HC4-HOOHR(R)(H)C3或或C4-H - - - - - - -1H, S峰峰信信号号当当C3、C4位取代时：位取代时：香豆素类香豆素类 NMR特征特征 当当C7-OR、C8或或C6烷基取代时：烷基取代时：C5-H 7.7, d, J=9HzC6-H 6.8, dd, J=9Hz,2HzC8-H 7.0, d, J=2HzC5-H 7.2, sC8-H 6.7, sOOROHHR1OOROHR1H13C-NMR香豆素母核上香豆素母核上

21、9个碳原子的化学位移值在个碳原子的化学位移值在110-160OO160.4116.4143.6118.8128.1124.4131.8116.4153.9当当-OR取代时：取代时：连接的碳连接的碳 +30ppm邻位碳邻位碳 -13ppm对位碳对位碳 -8 ppm第三节第三节 木脂素类木脂素类 Lignan123456898971634572木脂素是一类由两分子苯丙素衍生物聚合而成的天然木脂素是一类由两分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物。少数为三聚物化合物。少数为三聚物( (倍半木脂素倍半木脂素) )和四聚物。和四聚物。 （8-8或或-）型）型（8-8，7-2 ）型）型|大多呈游离状态，少数与

22、糖结合成苷而存大多呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的木质部和树脂中，故称之木脂素。在于植物的木质部和树脂中，故称之木脂素。 |目前已发现木脂素类化合物，其具多种生目前已发现木脂素类化合物，其具多种生物活性，如抗肿瘤、抗病毒逆转录酶、抗血物活性，如抗肿瘤、抗病毒逆转录酶、抗血小板凝聚、保肝、降低应激反应等作用。小板凝聚、保肝、降低应激反应等作用。COOHCH2OHCH3CH2 g- g-碳原子氧化型碳原子氧化型 的木脂素类的木脂素类g-g-碳原子未氧化型碳原子未氧化型 的新木脂素类的新木脂素类组成木脂素的单体主要有四种：组成木脂素的单体主要有四种： 桂皮酸桂皮酸cinnamic acid

23、） 桂皮醇（桂皮醇（cinnamyl alcohol）丙烯基酚（丙烯基酚（propenyl bezene） 烯丙基酚（烯丙基酚（allyl benzene ）含木脂素成分的中药 五味子五味子：木兰科植物五味子(北五味子）或华中五味子（南五味子）的干燥成熟果实。具有收敛固涩、益气生津，补肾宁心的作用。药理实验证明五味子素类化合物有降低转氨酶的作用，治疗慢性肝炎作用。 主成分的结构与活性：主成分的结构与活性： 主要为木脂素类化合物，已分出50余个，主要存在于五味子的醇溶部分，以五味子素为代表。华中五味子分离出五味子酯系列。它们均有明显的降低转氨酶的作用和抑制作用。包括五味子素、去氧五味子素和r-五

24、味子素等。OR1R2OH3COH3COOCH3H3CO五味子甲素五味子乙素R1=R2=CH3R1=R2=CH2五味子丙素五味子丙素【药理及应用】药理实验证明，小鼠口服本品能减【药理及应用】药理实验证明，小鼠口服本品能减轻因四氯化碳及硫代乙酸胺引起的血清丙氨酸氨基轻因四氯化碳及硫代乙酸胺引起的血清丙氨酸氨基转移酶升高。本品还能增强肝脏解毒功能，减轻肝转移酶升高。本品还能增强肝脏解毒功能，减轻肝脏的病理损伤，促进肝细胞再生并保护肝细胞，从脏的病理损伤，促进肝细胞再生并保护肝细胞，从而改善肝功能。而改善肝功能。CH3CH31 13 34 45 56 67 78 89 92 2CH3CH3OHOHOH

25、OH 去甲二氢愈创木脂酸去甲二氢愈创木脂酸 (nordihydroguaiaretic acid)木脂素类的结构：木脂素类的结构：（一）木脂素类（一）木脂素类 1.二芳基丁烷类（二芳基丁烷类（dibenzylbutanes）：）：去甲二氢愈创木脂酸由蒺藜科植物去甲二氢愈创木脂酸由蒺藜科植物Larrea divaricata的叶和茎中得到的。的叶和茎中得到的。 分子中有邻二酚基结分子中有邻二酚基结构，很容易氧化，以常用作油脂和其他食品的抗氧化剂。构，很容易氧化，以常用作油脂和其他食品的抗氧化剂。OOOOOO2.二芳基丁内酯类（二芳基丁内酯类（dibenzyltyrolactone）是芳基萘内酯类

26、木脂素合成前体是芳基萘内酯类木脂素合成前体OOH3COOHOCH3OCH3牛蒡子苷元（牛蒡子苷元（arctigenin）OOOOOO台湾脂素台湾脂素BCH3CH3CH3CH3CH3CH33. 芳基萘类（芳基萘类（arylnaphthalenes） 芳基萘、芳基二氢萘、芳基四氢萘芳基萘、芳基二氢萘、芳基四氢萘芳基萘芳基萘 芳基二氢萘芳基二氢萘 芳基四氢萘芳基四氢萘1 1OO1 1 234 4OO1 123 4 4 1-苯代萘苯代萘-2,3-萘内酯萘内酯（下向）（下向） 芳基萘类木脂素常以氧化的芳基萘类木脂素常以氧化的碳原子成内酯环。内酯环的环碳原子成内酯环。内酯环的环和方向有上向和下向两种类型。和方向有上向和下向两种类型。4-苯代萘苯代萘-2,3-萘内酯萘内酯（上向）（上向） 48OOCH3OCH3H3COOHOOO 鬼臼毒素鬼臼毒素 podophyllotoxin鬼臼毒素抑制细胞生长的机理主要是鬼臼毒素抑制细胞生长的机理主要是通过阻止纺锤体的形成，从而阻断细通过阻止纺锤体的形成，从而阻断细胞在有丝分裂中期和染色体凝聚时的胞在有丝分裂中期和染色体凝聚时的分裂。分裂。CH3CH3OCH3OO7-7 7-9 9-9