疾病的细胞机制

1、疾病的细胞机制疾病的细胞机制ChinaHong Kong肺癌细胞细胞是疾病的基础，疾病中细胞是疾病的基础，疾病中的问题当然要在的问题当然要在（病因（病因/ /发病发病/ /防治措施）防治措施）！ 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。和数量增多。细胞生长细胞生长DNA复制复制细胞分裂细胞分裂Howard/Pelc1953年提出细胞周期和其他的一些细胞生理过程就像多米诺骨牌Cyclin的周期性变化的周期性变化中心体中心体有丝分裂前中期有丝分裂前中期有丝分裂中期有丝分裂

2、中期有丝分裂后期有丝分裂后期 2001年度诺贝尔生理学或医学奖，授予了美国科学家利年度诺贝尔生理学或医学奖，授予了美国科学家利兰兰哈特韦尔（哈特韦尔（L. Hartwell） 、英国科学家蒂莫西、英国科学家蒂莫西亨特（亨特（T. Hunt）和保罗）和保罗纳斯（纳斯（P. Nurse），以表彰他们发现了细胞），以表彰他们发现了细胞周期的关键调控因子的调节机制。周期的关键调控因子的调节机制。 他们的发现对研究细胞的发育有重大的影响，特别是对他们的发现对研究细胞的发育有重大的影响，特别是对开辟治疗癌症新途径将具有极其深远的意义，因为细胞周开辟治疗癌症新途径将具有极其深远的意义，因为细胞周期控制过程中

3、出现的缺陷可以导致癌细胞中染色体变异。期控制过程中出现的缺陷可以导致癌细胞中染色体变异。PSTAIRE MSUMO泛素泛素蛋白质蛋白质降解的蛋白质降解的蛋白质 cdc25cdc25(细胞分裂周期基因-细胞周期中信号转导物质)磷酸酶磷酸酶P80cdc25 细胞周期的生化细胞周期的生化事件与检验点事件与检验点 pRb E2F（EGF、IGF、IL） 能使能使P16INK4a和和 P15INK4b增加并增加并 均能抑制均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物复合物 的功能，细胞阻的功能，细胞阻 滞滞G1期。期。 肝癌晚期肝癌晚期腹中大肿瘤腹中大肿瘤美美国家癌症法案国家癌症法案1971-2011

4、（40年年900亿）亿） Ink直接抑制直接抑制cyclinD竞争竞争结合结合G1期激酶期激酶CDK4/6Ink抑制抑制E2F-1与未磷酸化与未磷酸化的的P105Rb结合结合 失去失去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失Alzheimer disease(AD) Parkinson disease（一）细胞分化特征（一）细胞分化特征单细胞单细胞 分裂分裂/ /分化分化 特定功能细胞特定功能细胞成熟个体成熟个体潜能细胞潜能细胞 分裂分裂/ /分化分化 终末分化状态细胞终末分化状态细胞 1 1、形态形态/ /生化特征生化特征/ /功能功能2 2

5、、通过已分化细胞简单倍增，形成新的分化细胞；通过已分化细胞简单倍增，形成新的分化细胞；由未分化的干细胞产生。由未分化的干细胞产生。3 3、 时间上的分化：时间上的分化： 一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能变化。能变化。（如：骨髓造血细胞的发生过程，单细胞生物只有时间上的分化）（如：骨髓造血细胞的发生过程，单细胞生物只有时间上的分化） 空间上的分化空间上的分化 来源于一种细胞的子细胞因所处空间位置不同，来源于一种细胞的子细胞因所处空间位置不同，其形态和功能也不一样。其形态和功能也不一样。（如：外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞）（如：外胚层来

6、源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞）（一）细胞分化特征（一）细胞分化特征4 4、 全能干细胞：具有形成完整个体的分化潜能。如胚全能干细胞：具有形成完整个体的分化潜能。如胚胎干细胞，亦称永生干细胞胎干细胞，亦称永生干细胞可以分化为可以分化为200200多种细胞类型多种细胞类型 多能干细胞：多能干细胞：具有分化出多种细胞组织的潜能，具有分化出多种细胞组织的潜能，但失去发育成完整个体的能力。如骨髓造血干细胞但失去发育成完整个体的能力。如骨髓造血干细胞 专能干细胞：专能干细胞：只能向只能向1种或种或2种密切相关类型的细胞种密切相关类型的细胞分化，亦称定向干细胞。如表皮干细胞分化，亦称定向干细胞。如表皮干

7、细胞/精原细胞精原细胞位于成体组织的干细胞常是后位于成体组织的干细胞常是后2种干细胞。种干细胞。稳定性：稳定性：分化一旦确立，分化状态稳定，但分化一旦确立，分化状态稳定，但分化细胞失去了独立生分化细胞失去了独立生 存的能力。（必须相互依赖）存的能力。（必须相互依赖）可逆性：可逆性：具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可以逆具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可以逆 转到胚胎状态，形成去分化现象。转到胚胎状态，形成去分化现象。 干细胞由全能限制为多能最后定向为专能的趋势，干细胞由全能限制为多能最后定向为专能的趋势， 是细胞分化过程中的一个普遍规律。是细胞分化过程中的一个普遍规律。

8、全能性：全能性：子代细胞保留亲本细胞的全部信息，并在一定条件下可以子代细胞保留亲本细胞的全部信息，并在一定条件下可以 表达出来。分化细胞的遗传物质即基因组无增减和改变。表达出来。分化细胞的遗传物质即基因组无增减和改变。选择性：选择性：分化细胞的基因选择性表达，出现不同的表型；分化细胞的基因选择性表达，出现不同的表型；产生特定产生特定 PrPr，具有特定形态结构，执行特定功能。，具有特定形态结构，执行特定功能。（二）细胞分化特点（二）细胞分化特点 细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，也是基因在时空上的有序表达。育阶段被选择激活，也

9、是基因在时空上的有序表达。导致这种选择有三方面机制：导致这种选择有三方面机制： (determination)(determination)：是指细胞内某些基因永久：是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。这种决定是稳定的、可遗传的。方向分化的能力。这种决定是稳定的、可遗传的。 如：胚胎早期的外如：胚胎早期的外( (神经神经/ /上皮上皮) )、中、中( (泌尿泌尿/ /生殖生殖) )、内内( (呼吸呼吸/ /消化消化) )三胚层在细胞形态上并无差别，但已三胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同的

10、组织细胞。预定要分化出各自不同的组织细胞。 干细胞分裂时，由于细胞质分配不均，致子代干干细胞分裂时，由于细胞质分配不均，致子代干细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。 细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以

11、是可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质（细胞因子）的作用结果。细胞外物质（细胞因子）的作用结果。 ( house keeping genes ) ：是编码细胞：是编码细胞基本结构和功能蛋白的基因基本结构和功能蛋白的基因( (如线粒体和核糖体蛋白如线粒体和核糖体蛋白) )，与细，与细胞分化关系不大胞分化关系不大( (协调作用协调作用) )。 对专一基因的启动子和增强子进行调控对专一基因的启动子和增强子进行调控对对 mRNA前体处理前体处理/ /加工和加工和 iRNA调节调节 luxury gene ：编码编码细胞特异性蛋白。细胞特异性蛋白。它与细胞本身的生存无关，但对它与细胞本

12、身的生存无关，但对细胞分化起重要作用。细胞分化起重要作用。( (如胰岛素如胰岛素/ Ig / Ig /白蛋白白蛋白/ /凝血因子等凝血因子等) )细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。细胞外信号物质、基质和营养因素等，都可影响细胞外信号物质、基质和营养因素等，都可影响核转录因子活性和细胞信号的转导。核转录因子活性和细胞信号的转导。（如激素、细胞因子、黏附分子、药物、（如激素、细胞因子、黏附分子、药物、 CaCa2+2+ 可以影响可以影响细胞的分化细胞的分化 细胞分化的调控异常可以在胚胎发育期和成年人细胞分化的调控异常可以在胚胎发育期和成年人机体细胞

13、中发生，并引起相应的疾病。机体细胞中发生，并引起相应的疾病。细胞形态幼稚/失去正常排列极性/功能异常 表型返回到原始胚胎细胞表型肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性分化滞后或停顿/增殖持续特异基因表达/ 胚胎基因二者拮抗与精确调节二者拮抗与精确调节 肝癌细胞不能合成白蛋白肝癌细胞不能合成白蛋白/癌胚抗原表达癌胚抗原表达（AFP/CEA） 癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲 基化程度降低等引起癌基因激活基化程度降低等引起癌基因激活 抑癌基因缺失、失活和突变，削弱调节系统的显性负调

14、节信号，使细抑癌基因缺失、失活和突变，削弱调节系统的显性负调节信号，使细 胞分化和增殖失控胞分化和增殖失控 畸胎瘤是由于生殖细胞或多能干细胞异常分化、畸胎瘤是由于生殖细胞或多能干细胞异常分化、发育所致发育所致, , 源于生殖细胞者可为先天或否、源于源于生殖细胞者可为先天或否、源于胚胎干细胞者为先天性，位于中轴线附近。胚胎干细胞者为先天性，位于中轴线附近。 成熟的畸胎瘤常为良性，女性多见；不成熟的成熟的畸胎瘤常为良性，女性多见；不成熟的畸胎瘤通常为恶性，多见于男性。在畸胎瘤中，畸胎瘤通常为恶性，多见于男性。在畸胎瘤中，由三个胚层衍生出的组织或器官均可出现。由三个胚层衍生出的组织或器官均可出现。细

15、胞死亡对于活的生命体而言完全是一个正常的过程。细胞死亡对于活的生命体而言完全是一个正常的过程。1842年，年，Carl Vogt首先描述了首先描述了apoptosis。1885年，年，Walther Flemming对对PCD进行了精确描述。进行了精确描述。1965年，学界才开始重视细胞凋亡。年，学界才开始重视细胞凋亡。1972年，年，Kerr确立确立apoptosis概念。概念。NPCD：细胞细胞死亡死亡细胞坏死PCD凋亡：1型细胞死亡自噬：2型细胞死亡 自噬小体形成副凋亡：无caspase活化胀亡：oncosis有丝分裂灾变：不依赖p53或依赖巨泡式死亡：methuosis坏死坏死 凋亡凋

16、亡细胞死亡概貌图细胞死亡概貌图死亡死亡信号信号cell 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 凋亡信号转导凋亡信号转导 （buding）凋亡细胞凋亡细胞(扫描电镜扫描电镜) 凋亡细胞凋亡细胞(透射电镜透射电镜)凋亡时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化 凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶(caspases)(caspases)是是一组对底物天冬氨酸部位有一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。目富含半胱氨酸的蛋白酶。目前已发现该蛋白酶家族至少前已发现该蛋白酶家族至少有有1414个成员。个成员。 分类：分类： 上游（上游（

17、Caspase-8 , -9, -10）下游（下游（Caspase -2, -3,-6,-7 - 共同通路共同通路 Caspase （Ced-3亚家族）亚家族）死亡受体通路死亡受体通路线粒体途径线粒体途径FSALFAS+膜破坏致膜破坏致Ca2+内流内流/活化核转录因子活化核转录因子NF- B和和AP-1。（四）（四）的基因调控的基因调控Bcl-2+Alzheimer disease(AD) Parkinson disease (PD) 感染感染HIV的宿主细胞的宿主细胞膜上可表达一种名为膜上可表达一种名为gp120的糖蛋白，的糖蛋白，CD4+淋巴细胞淋巴细胞的表面存有这种蛋白的受的表面存有这种

18、蛋白的受体，当体，当gP120与与CD4+受体受体分子结合后即可触发分子结合后即可触发CD4+淋巴细胞凋亡。淋巴细胞凋亡。HIV gp120 结合结合CD4 / 辅助受体辅助受体CD4 抗原抗原辅助受体辅助受体CD4+ 细胞细胞被感染的被感染的CD4+ 细胞细胞gp120 阳性阳性未感染的未感染的CD4+ 细胞细胞gp120 阴性阴性CD4gp120CD4CD4细胞融合形成多核巨细胞，其寿命明显缩短。细胞融合形成多核巨细胞，其寿命明显缩短。细胞融合细胞融合 受受HIV感染的大部分感染的大部分CD4+淋巴细胞淋巴细胞(约约80-90)逐步融合形成合逐步融合形成合胞体胞体(syncytia)或多核

19、巨细胞，合胞体在形成过程中或形成后即可发或多核巨细胞，合胞体在形成过程中或形成后即可发生凋亡而解体。生凋亡而解体。(3)Fas(3)Fas基因表达上调基因表达上调促进凋亡促进凋亡 受受HIV感染的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子感染的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)增多，增多，TNF可通过与可通过与TNF受体受体-1(死亡受死亡受体体)结合而启动死亡程序，也可刺激结合而启动死亡程序，也可刺激CD4+淋巴细淋巴细胞大量产生氧自由基，通过氧化应激而触发细胞大量产生氧自由基，通过氧化应激而触发细胞凋亡。胞凋亡。 HIVHIV( (红色红色) )感染的感染的T T细胞细胞 Tat蛋白是蛋白是HIV-1编码的

20、重要调控蛋编码的重要调控蛋白，在病毒复制和白，在病毒复制和感染致病中起重要感染致病中起重要作用。这种蛋白可作用。这种蛋白可自由透过细胞膜。自由透过细胞膜。tat蛋白进入蛋白进入CD4+淋巴细胞后，可诱淋巴细胞后，可诱导细胞产生氧自由导细胞产生氧自由基，增强基，增强Fas抗原抗原表达而提高对细胞表达而提高对细胞凋亡的易感性。凋亡的易感性。HIV中中tat蛋白在启动病毒自我蛋白在启动病毒自我繁殖的过程中具有重要作用繁殖的过程中具有重要作用效应细胞效应细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞 健康人外周血中健康人外周血中CD4+T细胞数量为细胞数量为1000/ml，晚期，晚期

21、AIDS患者则在患者则在100/ml 在AIDS发病过程中，细胞凋亡具有一定的保护意义。(不成功,便成仁,但是最终自己逐渐摧毁了整个免疫系统) 因此，在积极抗病毒治疗的同时，如何阻止免疫细胞的凋亡是AIDS病人免疫重建的关键所在。生命的渴望生命的渴望恐怖危害！恐怖危害！ AIDS 吸毒母亲的畸型后代吸毒母亲的畸型后代卡氏肺囊虫卡氏肺囊虫鹅口疮鹅口疮念珠菌性肺炎念珠菌性肺炎 在神经系统疾病中有一类在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病，如其病理特征的疾病，如： Alzheimer disease(AD) Parkinson disease Hunt

22、ington病病 多发性硬化症等多发性硬化症等Dennis J. Selkoe. (2012) Preventing Alzheimers Disease. Science, 337:1488-1491. 最多数量的神经元存在于人类大脑皮层中的基本原因是： 我们做饭！没有其他动物烹饪他们的食物。 神经元退行性疾病神经元退行性疾病AD造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡。其因素包括造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡。其因素包括 淀淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及粉样蛋白、钙超载、氧化应激及NGF分泌不足等。近期，施一分泌不足等。近期，施一公教授揭示了公教授揭示了AD发病直接相关的人源发病直接相关的人

23、源分泌酶复合物的精细三分泌酶复合物的精细三维结构。大脑中淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物维结构。大脑中淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物分泌分泌著名结构生物学家、中科院院士、清华大学教授著名结构生物学家、中科院院士、清华大学教授 施一公施一公“致病原凶”-人源分泌酶空间结构图 复合酶复合酶异常切割异常切割“淀粉淀粉样前体蛋白样前体蛋白”APP 而而产生过量易聚集的产生过量易聚集的A42A42肽所致。肽所致。 （垃圾粉碎机）垃圾粉碎机）（2014） 老年撒切尔夫人老年撒切尔夫人19861986年年2 2月月6 6日妻子南希日妻子南希庆祝里根庆祝里根7575岁生日岁生日百年孤独百年孤独作者作者马尔克斯马尔克斯19941994年患病后，里根（前）深居简出年患病后，里根（前）深居简出“青少年型帕金森病青少年型帕金森病”患者患者占据总人数的占据总人数的10， 20患者因环境污染或受化患者因环境污