注射剂无菌保证工艺研究与验证及申报资料的原则性规范

1、注射剂无菌保证工艺研究与验证及申报资料的原则性规范一、前言一、前言 无菌安全的药害事件无菌安全的药害事件 “欣弗欣弗”事件事件- -无菌检查的局限性无菌检查的局限性 -研究无菌保证的途径研究无菌保证的途径 前期工作前期工作 中心各层面对无菌保证工艺高度关注中心各层面对无菌保证工艺高度关注 举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动 参考国外相关的技术指导原则参考国外相关的技术指导原则 全面展开对无菌保证工艺的实地调研全面展开对无菌保证工艺的实地调研一、前言一、前言 起草起草注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求起草过程起草

2、过程 20062006年年1111月起先后三次实地调研，根据调研报告提出初步月起先后三次实地调研，根据调研报告提出初步的原则要求，经部间协调会讨论形成修改稿的原则要求，经部间协调会讨论形成修改稿 经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求 相关人员进行了反复的讨论与修改相关人员进行了反复的讨论与修改 20072007年年8 8月月1414日中心正式印发并上网公布日中心正式印发并上网公布 该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审评中心的高度重视评中心的高度重视一、前言一、前言 现行法

3、规要求现行法规要求 药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号） 附件附件2 2 申报资料项目申报资料项目8 8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料一、前言一、前言 国食药监注国食药监注2008720087号号关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知明确要求进行制备工艺研究明确要求进行制备工艺研究包括：制备工艺的选择包括：制备工艺的选择 工艺参数的确定工艺参数的确定 工

4、艺的验证工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证注射剂灭菌工艺及其验证 SFDASFDA本年度的工作要点本年度的工作要点一、前言一、前言 共识共识-无菌保证工艺的研究与验证无菌保证工艺的研究与验证 是是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分二、总体考虑二、总体考虑 面临的主要问题面临的主要问题 剂型选择不合理剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMPGMP与发达国家要求还存

5、在差距与发达国家要求还存在差距认知不到位认知不到位 技术要求不明确技术要求不明确 申报资料无相应内容申报资料无相应内容二、总体考虑二、总体考虑 拟着重解决的问题拟着重解决的问题 提高无菌提高无菌认知的水平认知的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等 明确剂型选择的原则明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低稳定性的考虑、无菌保证水平的高低 评价评价灭菌工艺的合理性灭菌工艺的合理性 将将F F0 0、SALSAL引入工艺评价引入工艺评价 规范申报资料要求规范申报资料要求二、总体考虑二、总体考虑 实施中的关注点实施中的关注点 涉及的品种广、时间紧

6、涉及的品种广、时间紧 技术难度大，缺少相应的经验技术难度大，缺少相应的经验 对临床安全有效性可能产生的影响对临床安全有效性可能产生的影响 与药监系统相关部门的共同实施与药监系统相关部门的共同实施 充分认识现实性，以实践促完善充分认识现实性，以实践促完善三、无菌保证工艺选择的原则三、无菌保证工艺选择的原则（一）与产品无菌保证相关的影响因素（一）与产品无菌保证相关的影响因素u 环境环境u 厂房、设备厂房、设备u 原材料（原辅料、包装材料）原材料（原辅料、包装材料）u 无菌保证工艺无菌保证工艺u 生产过程控制生产过程控制u 人员卫生人员卫生（二）不同灭菌方式的无菌保证水平（二）不同灭菌方式的无菌保证

7、水平 中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一 凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌常用的灭菌方式及其无菌保证水平常用的灭菌方式及其无菌保证水平1 1、过度杀灭法、过度杀灭法 F F0 012 12 微生物残存概率微生物残存概率1010-6-62 2、残存概率法、残存概率法

8、8F8F0 012 12 微生物残存概率微生物残存概率1010-6-63 3、无菌生产工艺、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到无菌保证一般只能达到1010-3-3水平水平（三）欧盟灭菌方法选择的决策树（三）欧盟灭菌方法选择的决策树欧盟欧盟19991999年年8 8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树月正式开始执行灭菌方法选择的决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法辅助选择最佳的灭菌方法决策树越往下，风险越大决策树越往下，风险越大需要提供的必要证据越多需要提供的必要证据越多基本原则基本原则: :无菌产品应在灌装到最终容器后进行最

9、终灭无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选）菌（首选）如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法可采用最终灭菌方法的替代方法-过滤除菌过滤除菌和和/ /或无菌生产工艺（退而求其次）或无菌生产工艺（退而求其次）同时明确如下要求：同时明确如下要求： 无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料然后再选择包装材料 使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由 因其他因素选择的包装容器

10、不能进行最终灭菌，药品生产企业仍因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法间范围内采用最终灭菌的方法 任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由菌方法的理由四、无菌保证工艺研究与验证要求四、无菌保证工艺研究与验证要求（一）注射剂剂型选择的原则（一）注射剂剂型选择的原则（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求 （一）注射剂剂型选择

11、的原则（一）注射剂剂型选择的原则 注射剂：大容量注射剂（注射剂：大容量注射剂（50ml50ml以上）以上） 小容量注射剂（小容量注射剂（20ml20ml以下）以下） 粉针剂（冻干、无菌分装）粉针剂（冻干、无菌分装） 不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的品的SALSAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性艺时，首先应评价剂型选择的合理性 注射剂型选择合理性的考虑要素：注射剂型选择合理性的考虑要素： 主药的稳定性和制剂的无菌保证水平主药的稳定性和制剂的无菌保证水平首先

12、考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平 首选剂型能采用最终灭菌工艺（首选剂型能采用最终灭菌工艺（F F0 088），），SAL6SAL6 如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂 大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型

13、分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求无菌保证工艺的选择研究无菌保证工艺的选择研究 无菌保证工艺的验证要求无菌保证工艺的验证要求 -最终灭菌工艺的验证最终灭菌工艺的验证 -无菌生产工艺的验证无菌生产工艺的验证容器系统的密封性验证容器系统的密封性验证无菌保证工艺的选择研究无菌保证工艺的选择研究 -为选择灭菌工艺进行的研究为选择灭菌工艺进行的研究 包括：主药稳定性研究包括：主药稳定性研究 主药稳定性影响因素分析主药稳定性影响因素分析 控制影响主药稳定性的内因和外因控制影响主药稳定性的内因和外因 确保灭菌前后理化指标

14、符合质量控制要求确保灭菌前后理化指标符合质量控制要求无菌保证工艺的验证要求无菌保证工艺的验证要求基本概念：基本概念：F F0 0值值 -标准灭菌时间标准灭菌时间SAL -SAL -无菌保证水平无菌保证水平SAL SAL F F0 0/D/D121121 lgN lgN0 0 N N0 0 ：灭菌前染菌量：灭菌前染菌量 D D121121：121121微生物残存率为微生物残存率为1010时所需的灭菌时间时所需的灭菌时间 SALSAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数SALSAL与与F F0 0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关值有关，还与染菌量及所染菌的

15、耐热性有关 注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同 eg: eg: 嗜热脂肪芽孢杆菌常规嗜热脂肪芽孢杆菌常规D D值在分钟值在分钟 在复方氨基酸注射液中的在复方氨基酸注射液中的D D值为分钟左右值为分钟左右 在在3030的葡萄糖溶液中的的葡萄糖溶液中的D D值为分钟值为分钟最终灭菌工艺的验证要求最终灭菌工艺的验证要求最终灭菌工艺：最终灭菌工艺：过度杀灭法（过度杀灭法（F F0 01212） 残存概率法（残存概率法（8F8F0 01212）目标：灭菌后的微生物残存概率目标：灭菌后的微生物残存概率1010-6-6 过度杀灭法过度杀灭法残存概率法残存概率法适用范

16、围适用范围主药热稳定性好主药热稳定性好主药热稳定性较好主药热稳定性较好目标目标防止产品被耐热菌污染，防止产品被耐热菌污染，保证保证SALSAL大于大于6 6适度灭菌，同时控制污染适度灭菌，同时控制污染原理原理所采用的灭菌条件下可保所采用的灭菌条件下可保证证D D1211211 1分钟的微生物下分钟的微生物下降降1212个对数（即个对数（即F F0 01212）根据所染菌的数量及耐热根据所染菌的数量及耐热性来确定灭菌温度和时间性来确定灭菌温度和时间过程控制过程控制一般无需进行微生物负荷一般无需进行微生物负荷的测定的测定需进行微生物负荷量测定需进行微生物负荷量测定及污染菌的耐热性测定及污染菌的耐热

17、性测定工艺验证要求：工艺验证要求：过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证 验证内容：空载热分布验证内容：空载热分布 满载热分布满载热分布 热穿透试验热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法）微生物挑战试验（残存概率法）灭菌前微生物污染水平灭菌前微生物污染水平-数量和耐热性数量和耐热性 -过程控制过程控制空载热分布试验找出冷点空载热分布试验找出冷点 多个温度探头均匀多个温度探头均匀/ /重点分布在腔室内，重复运行代重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录各点温度变化曲线，计算各点表性灭菌程序，记录各点温度变化曲线，计算各点温差温差 通过比较各点温度与平均

18、温度的差异确定冷点通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点满载热分布试验找出装载方式下的冷点满载热分布试验找出装载方式下的冷点 以空载试验结果为基础以空载试验结果为基础 更接近实际情况更接近实际情况以上试验通常要求重复运行三次以上试验通常要求重复运行三次 热穿透试验热穿透试验测定产品实际温度和测定产品实际温度和F F0 0值值 以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（与一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（与平均温度差超过度为冷点）平均温度差超过度为冷点） 重要标准重要标准产品中产品中F F0 0 MEANMEAN

19、3SD 3SD 符合注册符合注册F F0 0值标准值标准注意：注意：同品种不同浓度同品种不同浓度 考察不同浓度对热穿透的影响考察不同浓度对热穿透的影响不同包装规格不同包装规格 进行最大和最小包装规格的试验进行最大和最小包装规格的试验不同装载量不同装载量 进行最小和最大装载量的试验进行最小和最大装载量的试验不同灭菌温度不同灭菌温度 进行最高温度条件下的试验进行最高温度条件下的试验微生物挑战试验微生物挑战试验证明通过该工艺能杀灭一定污染量和证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D D值的微生物值的微生物 生物指示剂生物指示剂 根据根据D D值计算接种量值计算接种量 植入芽孢的产品放在冷点部位植入芽孢的产

20、品放在冷点部位 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查空载、满载热分布试验空载、满载热分布试验-考察灭菌设备的特性和状况考察灭菌设备的特性和状况热穿透和微生物挑战试验热穿透和微生物挑战试验-考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产品的品的F F0 0值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果无菌生产工艺的验证要求无菌生产工艺的验证要求无菌生产工艺：无菌生产工艺：过滤除菌无菌生产工艺过滤除菌无菌生产工艺无菌组装工艺无菌组装工艺选择无菌生产工艺的前提：选择无菌生产工艺的前提：同品种均未采用最终灭

21、菌工艺同品种均未采用最终灭菌工艺经过深入的研究（化学反应机理、穷尽方法经过深入的研究（化学反应机理、穷尽方法并证明在合理的技术条件下无法有效阻止化并证明在合理的技术条件下无法有效阻止化学反应的发生）学反应的发生）临床需要注射剂型临床需要注射剂型最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺以控制微生物污染量为目的最终灭菌工艺以控制微生物污染量为目的严格原辅料微生物标准严格原辅料微生物标准控制微生物污染，制定灭菌前微生物污染控制微生物污染，制定灭菌前微生物污染水平限度标准水平限度标准控制药液存放温度和时间控制药液存放温度和时间药液取样、污染菌的鉴别药液取样、污染菌的

22、鉴别无菌生产工艺以防止污染为目的，消除后续无菌生产工艺以防止污染为目的，消除后续导致二次污染的各种可能性导致二次污染的各种可能性对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和灭菌验证洁和灭菌验证避免人员直接接触除菌后的药液、容器避免人员直接接触除菌后的药液、容器防止人员活动干扰层流防止人员活动干扰层流过滤除菌无菌生产工艺过滤除菌无菌生产工艺 冻干粉针剂冻干粉针剂 小容量注射剂小容量注射剂除菌工艺步骤除菌工艺步骤m(m(或更小）滤膜过滤或更小）滤膜过滤工艺验证要求：工艺验证要求：-培养基

23、模拟灌装试验培养基模拟灌装试验 对生产系统的验证对生产系统的验证-除菌过滤系统适应性试验除菌过滤系统适应性试验 包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试完整性测试、滤膜的微生物截留量测试小容量注射剂和冻干粉针剂小容量注射剂和冻干粉针剂GMPGMP认证差异认证差异 关注：由于我国关注：由于我国GMPGMP认证是按生产线认证，故小容量注射认证是按生产线认证，故小容量注射剂剂GMPGMP认证并未区分最终灭菌工艺和无菌生产工艺认证并未区分最终灭菌工艺和无菌生产工艺生产环境生产环境洁净级别洁净级别小水针小水针冻干粉冻干粉灌装区灌装区万级（

24、部分企业执行万级万级（部分企业执行万级环境下的局部百级）环境下的局部百级）万级环境下的局部万级环境下的局部百级百级冻干区冻干区无无万级环境下的局部万级环境下的局部百级百级压塞区压塞区万级（部分企业执行万级万级（部分企业执行万级环境下的局部百级）环境下的局部百级）万级环境下的局部万级环境下的局部百级百级小容量注射剂和冻干粉针剂验证项目差异小容量注射剂和冻干粉针剂验证项目差异 不同剂型不同剂型验证项目验证项目小容量注射剂小容量注射剂 冻干粉针剂冻干粉针剂过滤系统验证过滤系统验证 需要需要 需要需要培养基灌装验证培养基灌装验证验证至灌装结束验证至灌装结束除灌装外，尚包括部除灌装外，尚包括部分冻干程序

25、，目的是分冻干程序，目的是尚要考察冻干区域的尚要考察冻干区域的装载和卸载过程装载和卸载过程无菌组装工艺无菌组装工艺 严格执行药品生产质量管理规范（严格执行药品生产质量管理规范（GMPGMP）是无菌）是无菌粉针剂生产的重要质量保证粉针剂生产的重要质量保证 生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装产品是一致的产品是一致的工艺验证：培养基灌装验证工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致五、申报资料要求五、申报资料要求 按照按照

26、药品注册管理办法药品注册管理办法，申报资料，申报资料需提供生产工艺及验证资料需提供生产工艺及验证资料生产工艺研究与验证内容的完整体现生产工艺研究与验证内容的完整体现生产工艺技术评价的重要试验依据生产工艺技术评价的重要试验依据批准前检查、现场核查等监管的档案依据批准前检查、现场核查等监管的档案依据 无菌保证工艺研究与验证资料的格式和内容无菌保证工艺研究与验证资料的格式和内容 简述无菌保证工艺，以及用到的灭菌设备、原理和型号简述无菌保证工艺，以及用到的灭菌设备、原理和型号（一）原辅料、药包材的来源及质量标准（一）原辅料、药包材的来源及质量标准（二）（二）原辅料原辅料、药、药包材的准备：原辅料的预处理、直接接包材的准备：原辅料的预处理、