晚期宫颈癌治疗进展妇产科课件

1、晚期宫颈癌治疗进展晚期宫颈癌治疗进展l全球：宫颈癌在女性常见肿瘤中处于第二位。每年全球大约有490,000个新增宫颈癌病例，约200,000-300,000名死亡l美国数据（2006）9710新发病例，3700死亡占妇科肿瘤死亡的13%是种族特发性肿瘤（1996-2000）黑人女性：12.7/100,000白人妇女：8.0/100,000年龄调整死亡率明显下降由于常规盆腔检查 和 Pap试验（早期诊断）的普及American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2006. Available at: . Accessed March, 2006

2、. l中国为我国妇科恶性肿瘤第一位我国每年新发宫颈癌病例13.5万，每年约8万患者死于宫颈癌在过去50年中随着宫颈细胞学检查的普及，中国的发病率也有所下降l宫颈癌好发年龄：一半的宫颈癌患者年龄在35-55岁之间 确诊宫颈癌时的平均年龄为47岁宫颈癌极少发生于20岁以下的女性中*实用肿瘤内科学2006.11危险因素危险因素l首要危险因素首要危险因素HPV感染感染致癌性HPV的持续感染是导致宫颈癌的首要危险因素人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒(HPV)：包括100多种不同亚型。多数亚型的HPV感染上皮细胞、呼吸道粘膜以及生殖道后感染可自我清除。但某些致病性或高危型病毒亚型持续感染时，会导致宫颈癌lHPV感

3、染率：感染率：美国约两千万感染HPV，每年约10,000人因HPV感染而患宫颈癌全球感染率约为9-18%，6亿3千万人有HPV感染中国：山西阳城县数据显示，高危型HPV感染率为16lHPV感染临床表现感染临床表现多无症状HPV感染可以是暂时性或持续性的暂时性HPV感染1年，持续感染HPV高危致癌亚型的女性易患宫颈l其他危险因素包括：其他危险因素包括：吸烟、免疫抑制、性传播疾病、饮食、口服避孕药、多产、接触乙烯雌酚、家族史以及缺乏疾病筛查*实用肿瘤内科学2006.11l绝大部分癌前病变或早期宫颈癌的患者并无症状l多数患者因宫颈细胞学结果异常而就诊l或因侵犯邻近组织时出现非特异性症状而就诊l早期宫

4、颈癌症状包括早期宫颈癌症状包括： 阴道血性分泌物或分泌物有恶臭； 月经间期异常阴道出血； 阴道异味；性生活时盆腔疼痛或自发性的盆腔疼痛l晚期宫颈癌症状包括晚期宫颈癌症状包括：盆腔疼痛；多量阴道出血；下肢水肿。晚期宫颈癌出现症状时往往意味着肿瘤已经从宫颈转移到邻近器官*实用肿瘤内科学2006.11l国际妇产科联合会(FIGO)制定了宫颈癌分期标准。分期是根据临床检查结果进行的，每一期别又可以进一步分期，如IA和IB期, 有时还可以进一步分为IA1和IA2。具体如下0期(原位癌)：宫颈全层的异常增生，但尚未到达浸润癌的程度I 期：局限于宫颈的肿瘤II 期：宫颈癌浸润超过宫颈的范畴，但未到达盆壁II

5、I 期：宫颈癌浸润到达阴道下1/3段和/或盆壁，引起肾积水或无功能肾IV 期：宫颈癌侵犯至膀胱或直肠粘膜，并/或超过盆腔范畴*Figo宫颈癌分期与临床表现和预后的关系宫颈癌分期与临床表现和预后的关系分期细胞异常程度临床表现预后0期(原位癌)非浸润癌宫颈全层细胞的异常增生，局限于宫颈，非浸润性，也不被认为是癌症I期浸润癌局限于宫颈80-90%治愈率II期浸润癌癌灶已超出宫颈，但未达盆壁75%治愈率III期浸润癌癌肿累及阴道下1/3和/或盆壁，导致肾盂积水和/或无功能肾35%治愈率IV期浸润癌侵犯膀胱或直肠粘膜，和/或超过真骨盆10-15%治愈率l宫颈癌确诊后，在选择治疗方法前需要考虑的因素包括：

6、宫颈癌分期年龄一般情况生育要求(早期宫颈癌的患者可以选择保留生育功能的治疗方法l宫颈癌有三种治疗方法：手术、放疗和化疗，可以分别或合并使用l疾病的不同阶段选择相应的治疗方法 宫颈癌的治疗概况原位癌早期浸润癌晚期浸润癌复发癌手术治疗方法包括：冷冻治疗激光治疗宫颈环切术/大直径环形电极切除宫颈移行带法冷刀锥切手术治疗或放疗单独放疗(姑息性)放疗和以铂类为基础的化疗同时进行(治疗性)采用姑息性治疗只在某些选择性病例可以治愈l前侵袭性癌(0期)冷冻手术或激光手术高频电波刀行电圈切除(LEEP)Conizationl微侵袭性癌(IA期)子宫切除, 锥切术, 或腔内 RTlIB-IIA期放疗外照射+腔内R

7、T手术根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术放疗+化疗(顺铂+/- 5-FU)如果盆腔淋巴结阳性，手术切缘阳性、或宫旁残留术后应用放化疗肿瘤整体切除PDQ. Cervical Cancer Treatment. /cancer_information/PDQ. Last modified 2/06 lIIB-IVA期放化疗 生存率提高30%到50% vs RT外照射+腔内RT顺铂 +/- 5-FUlIVB期不能根治姑息性RT化疗(有效期短)PDQ. Cervical Cancer Treatment. /cancer_informati

8、on/PDQ. Last modified 2/06 l晚期/复发性疾病 药物有效率15% 环磷酰胺异环磷酰胺 马法兰顺铂卡铂 阿霉素和美新（托泊替康）伊立替康甲胺碟磷长春新碱vindesine长春花碱泰素/泰素帝5-FU顺铂方案最常用联合方案-以前ORR更高 但生存率没有提高 vs 单药Rein DT, et al. Anti-Cancer Drugs 2001;12:787-795. 试验试验 药物药物RR 中位生存期中位生存期GOG-43 (1985) CDDP 50 mg/m221% 7.1 mo (n=497)* CDDP 100 mg/m231% 7.0 mo CDDP 20 mg

9、/m2 x 5d25% 6.1 mo GOG-64 (1989) 快速CDDP18%6.2 mo (n=331)* 24小时CDDP18% 6.4 mo GOG-77 (1989) 卡铂15%6.2 mo (n=394)* 异丙铂11% 5.5 moGOG-43：高剂量顺铂没有取得生存优势：高剂量顺铂没有取得生存优势GOG-64：24小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势GOG-77：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势*J Clin Oncol. 1985 Aug;3(8):1079-85; * Gynecol Onco

10、l 32(2): 198-202, 1989; *J Clin Oncol 7(10): 1462-1468, 1989. 研究研究药物药物RR 中位生存期中位生存期GOG-110 (1997)CDDP18%8.0 mo(n=454) *CDDP/MTL21%7.3 moCDDP/IFEX31%8.3 mo GOG-149 (2002)CDDP/IFEX32%8.4 mo(n=287)*CDDP/IFEX/BLEO31%8.5 moGOG-110：MTL或或IFE联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势GOG-149：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优

11、势：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势*J Clin Oncol 15(1): 165-171, 1997.;* J Clin Oncol 20(7): 1832-37, 2002. 早期GOG宫颈癌的试验显示顺铂50mg/m2小小 结结紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的标准，那么紫杉醇联合顺铂在宫颈癌里呢？GOG-169试验试验宫颈癌宫颈癌IV期复发性难治性方案 I顺铂50 mg/m方案 II泰素135 mg/m顺铂50 mg/mMoore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119 顺铂 顺铂/泰素可评估有效率病例 134130CR 8 (6%

12、) 20 (15%)PR 18 (13%) 27 (21%)总有效率 26 (19%) 47 (36%)*中位PFS 2.8 月 4.8 月中位生存率 8.8 月 9.7 月 *p=0.002p=0.01Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119*泰素联合顺铂没有较单用顺铂显示出生存优势。泰素联合顺铂没有较单用顺铂显示出生存优势。Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119紫杉醇顺铂在晚期宫颈癌没有较

13、顺铂单药体现出生存的优势GOG-169小结小结入组条件（N=35；32可评估）Fiorica J, et al. Gynecol Oncol. 2002;85:89-94. 和美新 0.75 mg/m2（d1, 2 & 3），Q21天顺铂50 mg/m2（d1）治疗方案持续存在，复发， 可测量病灶以前CT没有以前放疗：94%远处转移+/-局部病灶： 72%中位PS：1（0-3）中位年龄：50（28-77）鳞癌：66%非鳞癌：34%有效率和美新联合顺铂(N=32)CR3（9）PR6（19）SD9（28）RR9（28%）生存PFS5月mOS10月不良事件和美新联合顺铂(N=32)G3/4中

14、性粒细胞减少19%/11%G3/4血小板减少9%/1%G3/4贫血3%/1%G3/4 N/V1%/1%G3/4疼痛1%/1%G3 i感染3%G-CSF使用40%发热性中性粒细胞减少3疗效结果疗效结果不良事件不良事件*和美新和美新+顺铂晚期宫颈癌顺铂晚期宫颈癌II期试验结果中位总生存达到期试验结果中位总生存达到10个月，安全性可以耐受。个月，安全性可以耐受。GOG-179和美新联合顺铂对照顺铂单药治和美新联合顺铂对照顺铂单药治疗晚期宫颈癌的疗晚期宫颈癌的III期临床试验期临床试验 方案方案 I 顺铂50 mg/m 方案方案II 和美新 0.75 mg/m/d1-3 顺铂50 mg/m d1 方案

15、方案III MVAC(氨甲蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂 )Long HJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.宫颈癌宫颈癌IV 期复发性难治性N=356*试验过程中，MVAC组发生治疗相关性死亡，故该组于试验早期阶段关闭，此后讨论均不涉及MVAC组治疗有效率和美新顺铂（N139）顺铂单药（N135）完全缓解（CR） 14（10.4%）4（3）部分缓解（PR） 22（16.3%）14（10）总有效率*（RR）36（26.7%）16（13）Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633* P=0.004生存时间和

16、美新顺铂（N=147）顺铂单药（N146）P值中位无进展生存时间 (PFS)4.6月2.9月0.014中位生存时间(OS) 9.4月6.5月0.017Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633Long HJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.By Treatment GroupProportion Surviving0.01.0Months on Study0122436 Rx Group Alive Dead Cisplatin 17 129 1

17、46 DeadTotal Cis+Topo 29 118 147 Log rank P-value=0.033 (significance level was 0.044 after adjusting for the interim analysis) The unadjusted hazard ratio was HR0.76 (95% CI, 0.59-0.98)Long III HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4626-4633.生存率生存率0.01.0月0122436初治为放疗加顺铂化疗 Recd

18、 Cis - Rx Alive Dead Total Yes Cis 10 62 72 Yes Cis/Hycamtin 10 61 71 No Cis 5 41 46 No Cis/Hycamtin 13 28 41*既往从未接受过顺铂治疗的患者的生存机会稍大于既往曾接受过顺铂治疗的患者。既往从未接受过顺铂治疗的患者的生存机会稍大于既往曾接受过顺铂治疗的患者。 Long III HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4626-4633.By Interval From Diagnosis to Study EntryProportion Surviving0.00

19、.Months on Study0122436 Time Interval Alive Dead Total Dx16 mos. Cis 5 44 49 Alive Dead Total Dx16 mos. Cis 10 59 69 Alive Dead Total Dx16 mos. Cis/Hycamtin 15 34 49* 从确诊到复发的时间间隔越长，病人的总体生存越长从确诊到复发的时间间隔越长，病人的总体生存越长l来自两个不同年代的试验169 化放疗前*179 过度到化放疗期间(先前经过顺铂治疗的病人占60)GOG 方案169中

20、位生存CDDP8.8 月CDDP/泰素9.7 月GOG 方案 179中位生存CDDP6.5 月CDDP/拓扑替康9.4 月*GOG 169 研究中的既往顺铂使用率相当低，这是由于该研究是在1997至1999年期间进行的，此时美国国立肿瘤研究所（NCI）尚未推荐顺铂同放疗联合应用。Hycamtin package insert. 2006.*Adverse events occurring in 5% of patients.Includes fatigue (lethargy, malaise, asthenia), fever (in absence of neutropenia), rig

21、ors, chills, sweating, and weight gain or loss. Hycamtin package insert. 2006Bradley JM, et al. J Clin Oncol 2005;23:4617-4625.基线（随机分基线（随机分组治疗前）组治疗前）GOG179证明了顺铂与和美新联合用药可比顺铂单药延长患者的生存期，同时血液学不良事件的风险亦有增加，因此有必要对不同治疗方案患者的生活质量进行评价和比较所有处于生存期的患者需要在以下四个时间点完成一套包含67个问题的生活质量评估（QOL）问卷第二个疗第二个疗程开始前程开始前第五个疗第五个疗程开始前程

22、开始前随机分组治随机分组治疗九个月后疗九个月后评估工具评估工具评估工具包括以下四个量表lFACT-Cx：癌症治疗的综合评估宫颈癌量表 包括四方面，身体状况、功能状况、社会/家庭状况、情绪状况lNTX subscale：神经毒性量表 用于评估患者报告的神经毒性症状和影响lBPI：疼痛评估大纲 用于评估与癌症或其他疾病相关的疼痛，可测量疼痛强度及疼痛对患者生活的干扰。lUNI：关于患者整个生存质量的单一项目的形象化量表QOL 评估结果评估结果(A) FACT-G (B) Cx subscale (C) NTX subscale and (D) BPI scores (平均值2标准差SD)两个治疗组在四个时间点的生存质量均无显著性差异结论结论l托泊替康与顺铂联合用