新型冠状病毒疫苗meta分析.docx

1、新型冠状病毒疫苗meta分析杨明磊I,鲍宇玲2,谭松巍I（1.华中科技大学同济医学院药学院，武汉，430030；52.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉，430030）作者简介：杨明磊（2000.），女，2018级生物药学基地班本科生通信联系人：谭松巍（1983.）,男，副教授，硕导，主要研究方向：药物新剂型.E.mail:摘要：目的评价新型冠状病毒疫苗的有效性及安全性。方法电子检索PubMed、Web of sciense , The Cochrane Library ,并辅以手工检索相关杂志和纳入研究的参考文献，对国内外 公开发表的符合入选标准的新冠疫苗I期、II期或II期临床

2、试验数据的研究文献，共纳入 12篇文献，利用Revman 5.4和Stata 16.0软件进行Meta分析。结果有效性：辉瑞疫苗> Moderna疫苗> Gamaleya研究所疫苗北京生物制品研究所疫苗武汉生物制品研究所疫 苗 > 康希诺疫苗 > 阿斯利康/牛津疫苗 > 强生公司疫苗 > 科兴疫苗；不良反应发生率：核酸 疫苗 > 病毒载体疫苗 > 灭活疫苗。本文为新冠疫苗受众者的选择和决策提供了科学依据，对 亲斤冠疫苗相关知识的普及也具有参考价值。1015202530354045关键词：新冠疫苗；meta分析；亲斤型冠状病毒中图分类号：R9Met

3、a-analysis of Covid-19 vaccineYANG Minglei1, BAO Yuling2, TAN Songwei1（1. School of Pharmacy, Tongji Medical College, Huazhong University of Science andTechnology,Wuhan,430030;2. Department of Pharmacy, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University ofScience and Technology,Wuhan,43003

4、0）Abstract: Objective: To evaluate the efficacy and safety of novel Coronavirus vaccine. Methods: PubMed, Web of Sciense and the Cochrane Library were searched electronically, supplemented by manual retrieval of relevant journals and included studies. The 12 published literature of phase I, II or II

5、I clinical trials of COVID-19 vaccine meeting the inclusion criteria was meta-analysis was performed using Revman 5.4 and Stata 16.0 software. Results: Efficacy: Pfizer vaccine > Moderna Vaccine > Gamaleya Vaccine > Beijing Institute of Biological Products vaccine > Wuhan Institute of Bi

6、ological Products Vaccine > Concino vaccine > Astrazeneca/Oxford Vaccine > Johnson & Johnson vaccine > Sinovac; Incidence of adverse effect: nucleic acid vaccine > viral vector vaccine > inactivated work provides a systematic basis for the selection and decision-making of COVID

7、-19 vaccine audiences, and is also of reference value for the popularization of COVID-19 vaccine related knowledge.Key words: COVID-19; vaccine; Meta analysis截止至2021年8月20日，全球新型冠状病毒（新冠）肺炎累计确诊人数已超2亿，抗 疫依然备受关注。黄帝内经云：“上医治未病”，在新冠病毒依然在全球传播的背景下， 新冠疫苗成为抗击疫情、保卫人民健康的重要屏障。面对新冠疫情的压力，以中国科学家为 代表的各国家、研究机构及医药公司在疫情之

8、初就陆续开始了新冠疫苗的研发并取得了阶段 性的成果。依据疫苗开发的技术路线及基本原理进行分类（表1）,主要有四种类型，即灭活疫苗、 病毒载体疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗。其中灭活疫苗是一种经典的疫苗开发路线，是将 灭活的病毒注射入人体激活免疫系统。而其他三种技术路线虽不同，但都是利用一定的技术 将新冠病毒表面的刺突蛋白（即S蛋白）或可以表达S蛋白的RNA注射入人体以此激活免 疫系统（包括记忆性B细胞、记忆性CD4阳性T细胞、记忆性CD8阳性T细胞等）,达 到建立免疫记忆的目的。当新冠病毒入侵时，记忆性细胞迅速增殖分化为B细胞或T细胞， 并产生中和抗体，免疫系统建立起强大的免疫屏障，从而第一时间

9、识别新冠病毒并将其消灭。表1.四种疫苗基本原理疫苗种类基本原理灭活疫苗实验室或工厂大规模培养病毒，经过物理或化学方法破坏病毒活性，加入佐剂以增强免疫，制成成品疫苗。腺病毒载体疫苗将病毒生产S蛋白的基因片段插入到经安全处理的腺病毒中，再注射入人体，感染 人体细胞生产S蛋白，刺激免疫。核酸疫苗设计编码S蛋白的mRNA分子，用脂质体包裹，直接注射入人体，脂质体与人体细 胞融合，把mRNA分子释放入细胞，使细胞生产S蛋白。重组蛋白疫苗利用基因工程技术生产大量S蛋白，加入佐剂制成疫苗注射入人体，刺激免疫。50556065目前WHO官方己公布全球有200多款疫苗在研，本文列出了其中己经获批上市的10 款疫

10、苗的基本信息（详细见表2）。表2.疫苗基本信息疫苗名称疫苗种类研发机构剂量接种剂数存储条件°CSputnik-V病毒载体疫苗Gama ley a研究所10112-18AZD1222病毒载体疫苗阿斯利康/牛津5 x 1010228Ad5-nCoV病毒载体疫苗康希诺5 x 10102282.S病毒载体疫苗强生5x 1010128BBIBP-CorV灭活疫苗北京生物制品研究所4昭228WIV04灭活疫苗武汉生物制品研究所5 Pg228Corona Vac灭活疫苗科兴生物3瞄228BNT162b2核酸疫苗BioNTech/辉瑞30 gg2-70mRNA-1273核酸疫苗Moderna100

11、|ig2-20ZF-UZ-VAC 2001重组蛋白疫苗安徽智飞龙科马25 pg328本文根据中国药品监督管理局相关指导原则7,用真实的荟萃分析（Meta）科学地分 析了其中9款疫苗的有效性及安全性，为新冠疫苗受众者的选择和决策提供了科学依据，对 新冠疫苗相关知识的普及也具有参考价值。1.资料与方法1.1初期的文献调研和筛选经过初期的文献调研和筛选，最终以9款新冠疫苗为样本，对其有效性和安全性方面进 行 Meta 分析。主要通过计算机检索 PubMed、Web of sciense, The Cochrane Library,并辅 以手工检索相关杂志和纳入研究的参考文献，对国内外公开发表的符合入

12、选标准的新冠疫苗 I期、II期或III期临床试验数据的研究文献，利用Revman 5.4和Stata 16.0软件进行Meta 分析如下。1.2纳入标准1.1.1研究类型国内外公开发表的符合入选标准的新型冠状病毒疫苗I期、II期或III期临床试验的研究 文献。1.1.2研究对象健康男性和健康女性;年龄18岁及以上（辉瑞公司的新冠疫苗入组标准为16岁及以上）; 新冠病毒PCR和IgG、IgM检测阴性、入组前14天无传染病、入组前30天无其他疫苗接 种者。7075808590951001.1.3干预措施对照组安慰剂或其他疫苗；疫苗组：新冠疫苗1.1.4结局指标主要临床疗效指标：疫苗效力，即与安慰剂

13、组相比，疫苗接种组疾病感染减少的比例； 安全性指标：(1)严重不良反应发生率；(2) 一般不良反应发生率。1.1.5排除标准研究组疫苗无确定剂量；重复报道，资料不详细的文献；数据不可提取；未设立对照试验。1.3检索策略计算机检索文献初筛，数据库：PubMed、Web of sciense, The Cochrane Library,并辅以 手工检索相关杂志，查找有关新冠疫苗临床试验数据的文献。检索词：Covid-19, Vaccine, RCT (Randomized Controlled Trial)。1.4文献筛选2名评价员独立阅读文献的标题、摘要进行初筛。阅读全文并依据纳入与排除标准阅读

14、全 文决定取舍，对纳入文献进行质量评价和数据提取，分歧时由第3位研究者协助解决。1.5文献质量评价2名评价员对纳入的文献进行文献质量评价，参照5分制Jadad量表，评价文献研究随机 化，盲法，撤出或退出的情况。剔除未提及使用随机分组、盲法、以及无法提取足够信息的 文献。1.6提取资料2名评价员独立地提取资料，并将所提数据录入数据提取表。数据提取内容包括:第一作 者、发表时间、刊名和卷期页、观察对象、测量指标等。1.7资料分析方法采用Revman 5.4软件和Stata 16.0软件对纳入的文献进行Meta分析。对纳入文献进行统 计学异质性检验，对可能导致差异的因素进行亚组分析，若异质性过大则采

15、用描述性分析。 选取固定效应模型(P>0.1)或随机效应模型(P<0.1),并对文献报道的OR进行合并，求 其效应合并值及95%CIo2.结果2.1文献检索结果与纳入文献的基本特征初检得到155篇文献，且均为英文。通过阅读文献题目、摘要和全文排除146篇，最终纳 入12篇6-18(纳入文献基本特征见表3) o表3纳入文献基本特征第一作者研究机构临床试验发表年份¥1Denis Y LogunovMerryn VoyseyGamaleya研究所 阿斯利康/牛津大学III期Ill期20212021N18318Feng-Cai Zhu康希诺II期2020N18J.Sadoff强生

16、公司II期2021N18Al Kaabi北京生物制品研究所III期2021N18Shengli Xia北京生物制品研究所II期2020N18Al Kaabi武汉生物制品研究所III期2021N18Shengli Xia武汉生物制品研究所II期2020N18Palacios Ricardo科兴生物(巴西)III期2021N18Mine Durusu Tanriover科兴生物(土耳其)III期2021N18Yanjun Zhang科兴生物II期2020N18Fernando P.PolackBioNTech/辉瑞III期2020N18L.R. BadenModernaIII期2021N182.2

17、纳入文献的偏倚风险评估12篇文献均米用随机方法;9篇文献米用双盲，3篇米用单盲。(详细见表4) 表4纳入文献的Jadad量表分值第一作者研究机构jadad量表评分Denis Y LogunovGamaleya研究所5Merryn Voysey阿斯利康/牛津大学4Feng-Cai Zhu康希诺5J. Sadoff强生公司5Al Kaabi北京生物制品研究所5Shengli Xia北京生物制品研究所5Al Kaabi武汉生物制品研究所5Shengli Xia武汉生物制品研究所5Palacios Ricardo科兴生物(巴西)5Mine Durusu Tanriover科兴生物(土耳其)5Yanju

18、n Zhang科兴生物5Fernando P.PolackBioNTech/辉瑞4L.R. BadenModerna41052.3 Meta分析结果2.3.1有效率共纳入7篇文献2-9,318,各研究间存在统计学异质性(PV0.00001, 12=92%),故采用 随机效应模型，Meta分析结果显示：疫苗组感染发生率显著低于对照组，疫苗保护效力由110高到低依次为:辉瑞疫苗OR=0.05, 95%CI(0.02,0.10), Moderna 疫苗OR=0.06, 95%CI(0.03,0.11),俄罗斯 Gamaleya 研究所疫苗OR=0.08, 95%CI(0.05,0.14),科兴生物(

19、土耳其)OR=0.15, 95%CI(0.07,0.31),北京生物制品研究所疫苗OR=0.22,95%CI(0.14,0.35),武汉生物制 品研究所OR=0.27, 95%CI(0.18,0.42),牛津大学/阿斯利康疫苗OR=0.29, 95%CI (0.20,0.44),科兴生物(巴西)OR=0.49, 95%CI(0.38,0.64)o (新冠疫苗对照组与疫苗组感染发生115 率森林图见图1)Studv or SubaroupEventsTotalEventsTotalWeiahtM-H. Random. 95% ClBioNTech瑞 20208217201622172811.6%

20、0.05(0.02, 0.10Gamaleya研究所 2021161496462490212.4%0.08(0.05,0.14Moderna 202111152101851521012.2%0.06(0.03, 0.11)北京生物制品研究所20212113086951307112.8%0.22(0.14,0.35武汉生物制品研究所20212613066951307113.0%0.27(0.18,0.42牛津大学腕I斯利康2021305807101582913.1%0.29(0.20,0.44科兴生物(土耳其)20219655932347011.5%0.15(0.07, 0.31科兴生物(巴西2

21、021854953168487013.5%0.49(0.38,0.64Total (95% Cl)9536582151100.0%0.16 0.09, 0.29Total events206900Experimental ControlOdds RatioHeterogeneity: Tau2= 0.67; Chi2= 89.64, df= 7 (P < 0.00001); l2= 92%Test for overall effect: Z= 6.03 (P < 0.00001)Odds RatioM H Random. 95% Cl100.010.1Favours experim

22、entaIJ Favours controIToo图1新冠疫苗疫苗组与对照组感染发生率森林图2.3.2严重不良反应发生率共纳入8篇文献心4】,各研究间存在统计学异质性(p=0.04, 12=55%),故采用随机效120 应模型。Meta分析结果显示：各种疫苗的疫苗组与对照组严重不良反应发生率比较，差异 无统计学意义OR=0.95, 95%CI(0.63, 1.42)。按照疫苗种类(核酸疫苗,病毒载体疫苗, 灭活疫苗)，将纳入文献分为3类进行亚组分析。病毒载体疫苗组OR=1.24, 95%CI(0.18,8.54),P=0.82,灭活疫苗组OR=0.11, 95%CI (0.00,2.73),

23、P=0.18,核酸疫苗组OR=1.10,95%CI(0.90, l.35),P=0.34,各亚组差异无统计学意义，疫苗接种组与对照组的严125重不良反应发生率相似。而病毒载体疫苗组异质性来源主要为Sputnik"显著高于其他三种,但其严重不良反应事件无一例被认为与疫苗接种相关(图2)。在非严重不良事件中，niRNA核酸疫苗组两款疫苗均出现了贝尔面瘫(Bell's palsy),虽 然发生率疫苗组均高于安慰剂组，但与总体人群中的发病率相似，所以目前尚不能确定该反 应与接种疫苗之间存在因果关系U3-I4。辉瑞疫苗试验中一共出现4例贝尔面瘫，均在疫苗组130；Moderna疫苗试验

24、中一共出现4例贝尔面瘫，其中3例在疫苗组，1例在安慰剂组的。Studv or SiibaroupEveirtsTotalEventsTotalWeialitMH. Random. 95% Cl1.1.1耕心栽体疫洎Denis 20214516427245435254%0 62(0.38,1.02)Merryn 2021042011401.6%0.11 (0.00. 2 73)Sadoff202116323016320%17 55 1.05. 294.34Zhu 2020112901261.5%2.95 (0.12, 7318)Subtotal (95% Cl4%1.2

25、4 0.18,8.54Total events6225Experimental ControlOdds RatioHeterogeneity: Tau»= 2.36; ChP= 8 52, df=3(P= 0.04);65%Test for overall effect Z = 0.22 (P = 0.82)Odds RatioMH Random, 95% Cl1.1.2灭沽疫苗Xia 202002521841.5%0.11 (0.00, 2.73)Xia2 20200168056Not estimableZhang 202002880167Not estimableSubtotal

26、 (95% Cl)7083071.5%0.11(0.00,2.73Total events01Fernando 202011318860941884634.3%1.20 (0.91,1.58)LR 20219115181911517033.7%1.00 (0.75,1.34Subtotal (95% Cl)340413401668.0%1.10)0.90,1.35)Total events2041851.1.3核故筏苗Heterogeneity:= 0.00; ChP= 082. df=1 (P = 0.36); P= 0%Test for overall effect: Z = 0.96 (

27、P = 0.34)Total (95% Cl)5204840187 100.0%Total events266211Heterogeneity: Tau*= 0.11;Chia= 13.45. d(=6(P = 0.04); P= 55%Test for overall effect: Z= 0.26 (P = 0 80)Test for subarouo differences Chi3 = 1 99 df = 2 fP s 0 P = 0%0.95 0.63,1.4200020.1110Favours experimental Favours control500Heterogeneity

28、: Not applicableTest for overall effect: Z= 1.35 (P= 0.18)图2不同研究所疫苗严重不良反应森林图1351401451502.3.3常见不良反应发生率本Meta分析中参考中国药品监督管理局预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导 原则对疫苗常见不良反应（注射部位疼痛、发热、头痛、肌肉疼痛、食欲不振、恶心、 呕吐、腹泻、关节疼痛、寒战、疲劳乏力）进行分类：局部不良反应及生命体征不良反应（图 3）、全身不良反应（图4）。由图可知局部不良反应、生命体征不良反应发生率的高低顺 序均为：核酸疫苗（辉瑞疫苗、Moderna疫苗）病毒载体疫苗（Gamale

29、ya研究所疫苗、 阿斯利康/牛津疫苗、康希诺疫苗、强生疫苗）灭活疫苗（北京生物制品研究所疫苗、武 汉生物制品研究所疫苗、科兴生物）；在全身不良反应（如头痛、肌肉疼痛、寒战、疲劳乏 力）中阿斯利康/牛津疫苗作为腺病毒载体疫苗，其不良反应发生率显著高于其他疫苗，但 整体趋势仍呈核酸疫苗病毒载体疫苗灭活疫苗。北京生物制品研究所武汉生物制品研究所科兴生物 BioNTech/辉瑞 Moderna Gamaleya 研究所阿斯利康/牛津康希诺强生图3局部不良反应及生命体征不良反应北京生物制品研究所武汉生物制品研究所科兴生物 BioNTech/辉瑞 Moderna Gamaleya 研究所阿斯利康/牛津康希

30、诺强生xP 吵该0%归”既归0%财 87654321图4全身不良反应3.Meta分析结果讨论有效性评价中，以感染发生率作为研究指标。由于部分上市新冠疫苗的m期临床详细数 据并未完全公布，本次研究疫苗保护效力只能纳入己有详细数据的七款疫苗：辉瑞疫苗 95.0%, Moderna疫苗94.1%, Gamaleya研究所疫苗91.6%,科兴疫苗（土耳其）83.5%,北155160165170175180185190京生物制品研究所疫苗79.3%,武汉生物制品研究所疫苗72.5%,康希诺疫苗65.3%,强生 公司疫苗66.0%,阿斯利康/牛津疫苗ChAdOxl新型冠状病毒疫苗62.1%和90.0%,取

31、决于 剂量方案（2个标准剂量或低剂量后再加一个标准剂量）；科兴疫苗（巴西）50.7%。由于关于疫苗有效性评价中各临床试验独立设计并不一致，入组对象、判断标准、所选 指标不同，所以简单的进行横向比较也存在一定局限性。辉瑞疫苗的研究中，随访过程为接 种后追踪1个半月，而Moderna疫苗是接种后追踪2个半月。针对发烧症状，Moderna的研 究中不会统计为感染者，而辉瑞的试验中则算作感染。另外由于疫苗有效率的计算是基于观 察期内新冠肺炎的发病率，因此并不能确定疫苗的作用仅仅是减轻疫苗症状还是能阻止新冠 病毒感染。而已公布细节的III期临床试验中，只有阿斯利康公司的AZD1222疫苗设计了每 周一次

32、的咽拭子核酸检测，以此了解是否存在无症状感染者。阿斯利康/牛津疫苗有效率为 70.4%,但若将无症状感染纳入感染病例计算，有效率就会降低至27.3%o科兴疫苗在将非 常轻微症状的感染者（世卫协议级别2）纳入统计后，有效率修正为50.4%。此外，巴西临 床试验受试者为一线抗疫人员，病毒暴露量可能高于其他疫苗选取的普通人群。安全性评价中，这9款疫苗严重不良反应发生率极低，与对照组无明显差异。常见不良 反应事件的发生率却存在一定差别：灭活疫苗安全性更高，不良反应发生率以及严重程度均 最低。而常见不良反应发生率，以注射部位疼痛为例，辉瑞疫苗（84.0%）以及Moderna疫 苗（91.0%）均显著高于

33、其他疫苗，且疼痛剧烈程度也显著高于其他疫苗，其他常见不良反 应发生率中核酸疫苗也高于其他疫苗。新冠疫苗的成功研发虽然为我们抵御病毒构建了一道有力的屏障，但随着病毒的不断变 异，传染性和致病性可能增强，甚至可能发生免疫逃逸，这些现象都会影响疫苗的有效性。 例如Delta株，虽然与之前的毒株在症状上没有显著差别，但其传播能力更强。不同疫苗对 Delta株的保护力有所不同。智利卫生部在今年7月和8月披露的数据显示，科兴疫苗的保 护率分别为65.9%和58.5%,保护力随新冠病毒的变异略有下降，但仍具有显著的保护能力。 广东疫情数据分析表明，完成两针疫苗接种的人群有效率为59%,可降低感染或降低发展为

34、 危重症的风险。对辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗而言，虽然苏格兰和加拿大的研究结果表 明，该疫苗对Delta株的保护率为79%和87%,但以色列的数据则显示，虽然接种初期辉瑞 /BioNTech的mRNA疫苗保护率高达95%,但5月份降为64%,而至7月，该数值降至39%, 己经低于50%的红线。随研究的进行，数据不断积累，疫苗也可以不断更新。灭活疫苗只要获得了新毒株，就 可以通过培养病毒更新疫苗；核酸疫苗只要解析出突变序列，就可以通过设计新的核酸抗原 更新疫苗。此次新冠疫苗研发，如此迅速的产品上市离不开基础研究的成果累积，无论是核 酸疫苗利用的脂质体工艺，还是稳定S蛋白的S-2P技术以

35、及新型佐剂的运用都无疑做出了 突出贡献。相信随着新科学技术的不断涌现，即使新冠病毒在短时间内不能完全消失，但仍 是可防可控的。根据钟南山院士在第五届中国阿拉伯国家博览会大健康产业论坛暨第三届 “互联网+医疗健康”应用大会上的研判，当中国全部人口的80%完成疫苗的接种后，即可建立 一个有效的群体免疫，有效阻断新冠疫情。参考文献（References）11国家药品监督管理局 国家卫生健康委.药物临床试验质量管理规范，2020 57号EB/OL. 2020-04-27.2国家食品药品监督管理局.疫苗临床试验质量管理指导原贝U（试行）,2013228号EB / OL.2016-O2-17.3国家食品药

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