支气管扩张症教案

1、支气管扩张症（bronchiectasis,BE）刘志光BE是由多种易感因素造成的支气管（直径>2mm）管壁的肌肉和弹性组织破坏引起的不可逆性异常扩张兼有肺实质持续性炎症反应性疾病。是呼吸系统常见的支气管慢性化脓性炎症。主要症状为慢性咳嗽,咳大量脓性痰和（或）反复咯血。多数患者童年有麻疹、百日咳或支气管肺炎迁延不愈病史,以后常有反复发作的下呼吸道感染,造成患者肺功能的损害。过去认为与遗传因素有关,近年来研究集中于参与支扩发病的炎症介质,并认为高分辨率CT（HRCT）是目前确诊的主要方法。1819年Laennec首先描述支气管扩张症，1922年Sicacd行支气管造影证实,1950年Rei

2、d将造影与病理学检查结合起来。发病机制支扩是原发于支气管与细支气管的一种疾病,包括透壁感染的恶性循环和炎症及介质的释放,发病机制为反复支气管-肺脏的感染引起炎性分泌物和微生物潴留所致气道阻塞和损伤，两者相互影响,导致支气管扩张。1 感染-炎症-酶的作用尽管BE的发病机制尚未明了,但近来的研究提示：感染、炎症和酶的作用形成一个破坏支气管-肺组织的恶性循环,构成了一个复杂、慢性持续的交互作用,导致BE发病及病程迁延进展,被认为是BE发病中的3个明确的因素。1）感染：是BE最常见原因,是促使病情进展和影响预后的最主要因素。一般认为,儿童时期的肺部感染（包括细菌、病毒及结核）是BE最常见的诱发因素。在

3、发展中国家,感染仍是BE的最常见病因。本病过去颇为多见,自从广泛应用抗生素以来,已明显减少。Angrill等研究证实60%80%的稳定期BE患者气道内有潜在致病微生物定植，其中最常见的是流感嗜血杆菌、铜绿假单胞杆菌,这些微生物是引起BE反复急性加重的原因。特别是有铜绿假单胞杆菌定植的BE常有更广泛的肺部损害,肺部炎症反应亦更强烈。成炜等对56例患者痰标本行细菌培养,其中51例痰培养为阳性结果,占91.1%;所培养出的阳性菌共72株,其中革兰阴性菌66株,占91.6%;革兰阳性菌6株,占8.3%。革兰阴性菌中假单胞菌属占多数,其中铜绿假单胞杆菌31株,占43.1%;其他假单胞菌4株,占5.6%。

4、成炜等对56例患者痰标本行细菌培养,其中51例痰培养为阳性结果,占91.1%;所培养出的阳性菌共72株,其中革兰阴性菌66株,占91.6%;革兰阳性菌6株,占8.3%。革兰阴性菌中假单胞菌属占多数,其中铜绿假单胞杆菌31株,占43.1%;其他假单胞菌4株,占5.6%。2 )慢性炎症持续进展导致支气管树及其周围肺实质破坏,是发生BE及其相关症状的一个主要原因。BE的气道炎症以支气管管腔内中性粒细胞募集及肺组织内中性粒细胞、单核细胞、CD+4T淋巴细胞浸润为特征。肥大细胞脱粒亦较明显,且与病情严重程度有较强相关性,提示肥大细胞可能也参与了BE肺部炎症反应。中性粒细胞聚集是由致炎细胞因子TNF-a、

5、IL-8、IL-13等介导的。TNF-a主要由巨噬细胞和气道上皮细胞分泌，可激活血管内皮细胞，使循环中中性粒细胞黏附启动，并作用于核因子kB启动其转录，使IL28基因活化，促使IL28释放。IL-8主要由巨噬细胞、气道上皮细胞、中性粒细胞分泌,是中性粒细胞的主要趋化因子,对其有选择性吸附作用，并促使其活化。TNF-a和IL-13可上调内皮细胞白细胞黏附分子1及细胞间黏附分子1,促进中性粒细胞与内皮细胞黏附,进而向肺内浸润,并可直接作用于中性粒细胞,使之脱颗粒,产生蛋白酶及氧自由基等炎症介质损伤肺组织。3)酶：BE患者支气管肺泡灌洗液中弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等蛋白分解酶活性增高,引起组织损伤,

6、导致BE肺组织的变质和变形。中性粒细胞的溶酶体中含有多种蛋白酶,如组织蛋白酶G、胶原酶和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)等,NE是最主要的一种蛋白酶，通过多种途径导致BE的发生发展,主要作用有促进感染迁延、放大炎症反应、降解细胞外基质、抑制炎症细胞凋亡。类胰蛋白酶活性在轻症BE也有很高水平,提示在BE临床稳定期也始终存在的组织破坏,可能与肥大细胞激活及释放蛋白酶有关。组织蛋白酶G和类胰蛋白酶活化可激活前基质金属蛋白酶8(MMP-8),与内源性胶原酶有显著的相关性。在BE支气管壁及肺组织细胞外基质降解中,基质金属蛋白酶也有一定的用,Zheng等证实了在BE患者气道MMP-8、基质金属蛋白9(MMP-

7、9)的过度表达。The vicious cycle of inflam mation and infectionAbnoririaL im(n unityInfectionT话便damage2痰液产生机制1)NE的作用慢性咳嗽伴大量脓痰是BE的典型症状，BE的痰液能引起气管黏膜下腺体较强的分泌反应,这主要是由于NE的存在，选择性的人NE抑制剂可明显降低这种分泌反应，NE还可引起黏液腺的病理性增生。BE患者痰液中的NE含量与24小时排痰量相关,痰液中的NE与临床损害的程度成显著正相关,NE的浓度及活性可反映该病的临床活动性、严重性。2)水通道(aquaporin3,AQP3)表达的下调：AQP3

8、是最近才被描述白一种水通道，也存在于大气道壁的细胞膜上。Tsang等对气管内组织活检进行定量免疫组化研究，通过定量图像分析来评价支气管上皮细胞AQP3的表达及临床应用价值。结果显示，常有咯痰的BE患者，上皮细胞AQP3表达显著下调，提示AQP3在BE痰液产生的机制上有重要作用。3:遗传因素：在发达国家，遗传性疾病如肺囊性纤维化、免疫缺陷、纤毛运动障碍等为BE常见的病因。肺囊性纤维化(cysticfibrosis,CF):是成年人BE最常见的诱发因素，是白色人种中一种常见的遗传性疾病(发病率约为1/2500)，因此，白色人种中BE发病率明显高于其他人种。在弥漫性BE患者中囊性纤维化跨膜传导调节基

9、因的突变率显著增高，可能是部分BE的发病机制。原发性低丫球蛋白血症：BE是原发性低丫球蛋白血症患者的常见并发症，抗体产生缺陷可能与BE发病有关；“1-抗胰蛋白酶缺陷症也已成为常见的易感因素，William证实纯合子(P1ZZ)基因缺陷导致的a1-抗胰蛋白酶缺乏与BE的发生有密切关系。原发性纤毛运动障碍不动纤毛综合征(Primaryciliarydyskinesia)：由于纤毛运动不良引起分泌物潴留及反复感染从而导致支扩，属常染色体隐性遗传，发生率约1/1.5万4万。主要缺陷是纤毛蛋白臂缺乏或缩短,约一半患者有Kartagener综合征,以支扩、鼻窦炎及内脏转位或不完全性一侧异常为特征。4神经内

10、分泌及免疫Qiu等报道,BE病理标本内降钙素和5-羟色胺阳性细胞、IgA、IgG及IgM阳性细胞数明显增多,在支气管相关淋巴细胞增生区域最为显著,提示神经内分泌和免疫机制参与了BE的发病机制。肺神经内分泌细胞的激素分泌与肺部慢性炎症的关系不可忽视,与BE关系密切。杨宇等的研究表明,BE慢性炎性及病理形态学改变与BE肺组织内降钙素的高水平表达有关。病理学BE是由于支气管黏膜慢性炎症及支气管腔为黏稠分泌物阻塞引起的气道破坏和异常的永久性扩张。管壁的破坏主要是感染过程中释放的各种炎性物质,尤其是中性粒细胞释放的蛋白酶及巨噬细胞释放的炎性因子作用的结果。随着病变的进展,广泛性支扩可以发生弥漫性气道阻塞

11、,引起肺通气/血流比失调,肺功能进行性损害。支气管黏膜水肿、腺体肥大、呼气时气道塌陷以及支气管痉挛等因素都可能在支扩所发生的气道阻塞中起着重要作用。支扩分为局灶性和弥漫性二种,前者表现为肺叶或段阻塞,后者累及两肺大部分并常伴其它窦肺疾病,如鼻窦炎及哮喘。由局灶性气道阻塞引起的支扩分三型:异物、支气管结石或缓慢生长的肿瘤(多为良性)腔内阻塞;因肿大的淋巴结压迫性狭窄,如中叶综合征,常为分枝杆菌或真菌感染伴肉芽肿所致;肺叶切除后气道扭曲或移位,如上叶切除可引起下叶向头侧移位。弥漫性支扩大多数是个案报道。症状和体征慢性咳嗽及咳痰,痰液可呈黏液样、黏液脓性、稀薄或黏稠甚至血性痰,可为痰中带血或大咯血,

12、多为急性感染引起的侵蚀性气道损伤。呼吸困难和喘息见于75%的患者。50%患者有胸膜炎性胸病,提示周围气道扩张或远端肺炎累及脏层胸膜。体检时75%患者可闻捻发音,34%患者有哮鸣音,44%患者有干啰音。多认为杵状指(趾)常见,但也有报道只有3%辅助检查1:胸部影像学对支扩的诊断至关重要，支气管扩张的部位多见于下叶，右中叶和左舌叶。上叶支气管扩张，一般以后叶多见，多为结核所致（称结核性支气管扩张）。90%勺支扩患者胸片有异常，病变区纹理增多、增粗、排列紊乱，同时伴有网状样改变。如果胸片上显示大小和分布不等的蜂窝状，圆形和卵圆形透明区，有一定的诊断价值。此外可呈非特异性表现如灶性肺炎、散在不规则高密

13、度影、线性或盘状不张，也可是特征性的气道扩张和增厚，表现为类环形阴影或轨道征。HRCT:3种类型支扩特征性表现，但多种类型的支扩在同一病人中可同时存在。柱状支扩：以单纯气道扩张为特征，有时可见残留的肺炎痕迹。HRCT表现扩张变厚的支气管壁延伸至肺边缘，缺少渐进性变化，扩张变厚的支气管壁与其毗邻的肺动脉呈哑铃样”改变；不同层面观察支气管，似条索木¥改变；因病变细微,这种类型在HRCT上很难发现。曲张型支扩特征：以沿着扩张的气道有灶性缩窄的区域为特征，类似于曲张的静脉，其原因为支气管壁的缺陷。HRCT表现不规则串珠样改变。囊性支扩：以气道进行性扩张为特征，最终呈大囊状、球囊状或葡萄串样改

14、变，是支扩的最严重形式。HRCT表现为一簇充气的囊泡，当里面充满液体时似葡萄状，囊腔中气液平面存在对囊性支扩诊断有特异性。在HRCT上,扩张的气道可见于其它疾病，如哮喘、慢支、DPB、肺纤维化（牵拉性支扩）,易于与支扩混淆。HRCT的特异性异常为：气道扩张，增粗1.5倍，大小接近相邻血管，气道向外周走行的正常逐渐变细的规律消失，沿气道有曲张样的狭窄及支气管末端见到气囊（balloonedcysts）。非特异性异常有：叶实变或浸润伴气道扩张，支气管壁增厚、黏液栓、淋巴结增大、肺血管影减少、较小的气道和血管类炎症样改变。囊性纤维化及过敏性支气管肺曲菌病分布于上叶，而分支杆菌合并感染常累及中叶或舌叶

15、，支扩最常累及下叶。2:肺功能检查：支气管扩张的呼吸功能改变与病变的范围及性质有密切的关系。病变局限，由于肺脏具有极大的储备力，呼吸功能一般可无明显改变。病变广泛对肺功能影响较重者肺功能多表现为混合性通气功能障碍，多同时存在换气功能障碍。肺功能常表现为FEV1降低而FVC正常或轻度降低，FEV1/FVC下降。FVC降低提示气道被黏液阻塞、用力呼气而萎陷或并有肺炎，吸烟使肺功能恶化且加速阻塞性肺损伤，可有气道高反应性，40%的患者给予32兴奋剂后FEV1改善15%,30%69%的患者支气管激发试验阳性。诊断一旦发现临床症状(慢性咳嗽伴大量脓痰和反复咯血)及X线片提示支扩，应选择HRCT作为确诊的

16、方式。与支气管造影比较，HRCT有无创性且无需造影剂等诸多优点。两者均有较高的敏感性与特异性，但支气管造影仍是术前确诊灶性支扩的最确切方式，但不适用于弥漫性支扩。应与ABPA(allergicbronchopulmonaryaspergillosis)、慢性支气管炎、先天性肺囊肿、慢性肺脓肿，DPR异物、结核性支气管扩张等鉴别。治疗一：促进痰液科卜出：排除气道内分泌物，减少痰液在气道及肺支气管内的积聚，除去细菌生长繁殖的场所，是控制感染的主要环节。做好呼吸道清洁卫生无论是在急性发作期还是在缓解期均具有非常重要的价值。有药物，物理排痰等。1:祛痰药：是一类能使痰液变稀，黏稠度降低而易于咳出的药物

17、；同时能加速呼吸道黏膜纤毛运动，改善痰液运转功能，也称黏液促动剂(Mucokineticdrugs)。祛痰药促进呼吸道内积痰排除，减少了痰液对呼吸道黏膜的刺激，间接的起到了镇咳和平喘作用，也有利于控制继发感染。分为两大类：1)黏液分泌促进药(Mucussecretagoguedrugs)口服后刺激呼吸道腺体分泌浆液增加，从而使痰液稀释，易于咳出。如氯化俊、碘化钾、吐根、酒石酸睇钾、愈创木甘油醒、桔梗、远志等。目前已只限于与其他止咳祛痰药合用而制成复方制剂应用。2)黏痰溶解药(Mucolyticdrugs)是一类能改变痰中黏性成分，降低痰的黏滞度使之易于咳出的药物。黏痰溶解药可分4类：(1)通过

18、分解痰液中的糖蛋白的多糖纤维部分，从而降低其黏度。主要包括的澳己新，及其有效的代谢产物氨澳索与澳凡克新(Brovanexine)。此外，该类药物还有一定的镇咳作用,其镇咳作用相当于可待因的1/2。(2) 通过药物结构中的巯基与黏蛋白的二硫键互换作用,分裂糖蛋白分子间的二硫键,使黏蛋白分子裂解从而降低痰液黏滞度。如乙酰半胱氨酸,羧甲司坦等。(3) 酶制剂：该类药物能使糖蛋白的蛋白质部分裂解,使痰液黏度降低。如糜蛋白酶、胰蛋白酶、脱氧核糖核酸酶等均属于该类制剂。(4) 表面活性剂。代表药物为泰洛沙泊(Tyloxapol),水溶液雾化吸入可降低痰液的表面张力从而降低痰的黏度。氨溴索(Ambroxol

19、)：其作用较溴己新更为强大,具有黏痰溶解和调节作用。能使呼吸道黏膜浆液的分泌,减少黏液腺分泌，可使痰液中的多黏纤维断裂而稀释痰液，还可以激活肺泡n型细胞合成表面活性物质,降低黏液的附着力,改善黏液在呼吸道中的输送,以利于痰液排出,达到对呼吸道黏膜廓清的作用,直接保护肺功能。改善纤毛上皮黏液层的转运功能,同时使抗菌药物能进一步渗入至痰液中,使痰量增多,痰液稀薄易于咳出。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)：通过药物结构中的巯基与黏蛋白的二硫键互换作用,使黏蛋白分子裂解从而降低痰液黏滞度,使痰液液化易于咳出,还能使脓性痰中的DNA纤维断裂,因此对白色黏痰和脓性痰均有效。对于一般祛痰药物无效

20、的患者,使用本品仍可有效,该药除祛痰作用外,尚有抗氧化作用、有效的抗炎和抗损伤作用,以及抗脂质过氧化作用。常用于COPD及慢性肺间质疾病。以10%溶液喷雾吸入，每次1ml3ml，每日23次。也可以20%乙酰半胱氨酸与5%碳酸氢钠混合雾化吸入。现已有N乙酰半胱氨酸泡腾片(富露施)溶于凉开水中口服,每日400mg600mg，分13次服用。羧甲司坦(Carbocisteine)：作用与乙酰半胱氨酸相似,但不良反应少见,每次口服0.15mg,每日3次。厄多司坦(Erdosteine)：可使支气管分泌物中糖蛋白二硫键断裂而降低痰黏稠度,从而有利于痰液的排出,增加纤毛运动，与抗生素合用可使痰液中抗生素浓度

21、增加，还能清除自由基，有效的保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用,口服每次300mg,每日2次a-糜蛋白酶(a-chymotrypsin)：是最常用的一种蛋白分解酶,对氨基酸羟基肽键具有分解作用,能使痰液稀释,对脓性或非脓性痰液均有效。用于液化痰液,可制成0.05%溶液雾化吸入。胰蛋白酶：对黏痰中黏蛋白和纤维蛋白均有分解作用,对脓性痰无作用,因为脓痰DNA能抑制其活性。一般每次用25000IU125000IU以3ml生理盐水稀释后雾化吸入，每日13次。脱氧核糖核酸酶：是一种DNA酶,吸入后可使脓痰中的大分子脱氧核糖核酸迅速水解为核苷酸,并使原来与DNA结合的蛋白质失去保护,进而产生

22、继发性蛋白质溶解作用,使痰黏稠降低易于咳出。与抗生素合用,可使抗生素易于达到感染部位,充分发挥其抗菌作用。一般用于有脓痰而不易咳出者。使用时每次510万U，以23ml生理盐水稀释后立即雾化吸入，每日34次，可连续用药46日。3)新型黏痰溶解剂,如烯化黏素(Gelomyrtolforte)：该药为桃金娘科树叶的标准提取物,具有溶解黏痰,刺激腺体分泌,稀释呼吸道黏稠的分泌物。促进呼吸道黏膜纤毛摆动,加速液体流动,促进分泌物排出等作用,该药还具有消炎作用,能通过减轻支气管黏膜肿胀而改善气道的通气功能;亦有报导该药具有一定的抗菌和杀菌作用,适用于痰液黏稠不易咳出，并伴有气促的患者，如吉诺通每次口服30

23、0mg,每日3次4次。2：物理排痰：1) ):体位引流排痰：支扩多发生在肺下垂部位，引流不畅。利用重力行体位引流，使周围的痰流至较大支气管再咳出。根据各支气管不同走向选择体位，一天施行数次。但对于衰竭咳嗽乏力患者应注意大量痰液导致窒息的可能；此外部分患者难以做到或感觉不舒服。2) :胸部叩击：常与体位引流同时进行。实施胸部叩击的人的手型参见图示，正确的拍背手法是：对患者的胸背部进行自下而上，由外向内的有序叩击，在患者可以耐受的情况下，叩击十到二十分钟，然后鼓励患者有效咳嗽排痰。如患者缺乏排痰能力，可以使用家用吸痰器必要时可使用振荡排痰器，排痰背心等协助排痰。3) :负压抽痰机：加用呼气末负压压

24、可完成许多类似体位排痰的作用而减轻不舒服感。4) :雾化治疗：1 )：湿化排痰：2 )：雾化吸入药物排痰附：物理排痰操作顺序如下：雾化排痰治疗10-15分钟-体位排痰+胸部叩击10-15分钟-有效咳嗽12必要时上述方法常同时进行胸部叩击的手型体位引流便携式吸痰器振荡排痰器排痰背心射流雾化器二：药物治疗1：抗生素：急性发作时一般需全身应用抗生素，疗程14天。常见病原菌为流感嗜血杆菌、付流感嗜血杆菌、铜绿假单胞杆菌；铜绿假单胞杆菌感染预后较差，疗程较长。2:支气管扩张剂：已发现支扩患者的可逆性气流阻塞及气道高反应性的发生率很高，许多患者都需要使用支气管扩张剂进行治疗，甚至使用吸入型皮质类固醇治疗。

25、Ozturk等发现支气管扩张患者不仅特应性高（48.8%），而且对支气管扩张剂的反应性更好,PEF及FEV1明显改善。Hassan等的研究显示，支扩患者吸入非诺特罗（fenoterol）或澳化异丙托品后肺功能都有改善，其中,45.8%的患者FEV1提高15%。有作者认为支扩患者对支气管扩张剂的反应性可能是剂量依赖性的，因为无论是使用沙丁胺醇，还是使用澳化异丙托品，都以大剂量（沙丁胺醇MDI400科g,射流雾化5mg;澳化异丙托品MDI40pg,射流雾化500pg）时效果更佳，但总的来看，以前者的效果更好。建议支气管扩张患者治疗前应进行支气管舒张试验。但迄今尚无长期应用雾化吸入32兴奋剂或抗胆碱

26、药等治疗支气管扩张剂的研究。有研究报道20例患者，采用每次750科g二丙酸倍氯米松每日2次,6周后，支扩患者平均痰量减少且改善了FEV1。另有报道对24例支扩患者采用丙酸氟替卡松，每次500科g，治疗4周后,痰液白细胞数及炎症介质（白介素21B,白介素8及白三烯B4）水平下降,但肺功能无变化。尚未见到口服强的松治疗支扩的报道。3：大环内酯类抗生素：是公认的具有免疫调节功能的药物。JaffeA指出小剂量的大环内酯类药物可以明显提高支气管扩张患者的生存率。体内、外的研究也证明大环内酯类药物能抑制中性粒细胞的浸润和细胞因子的释放,并具有保护气道上皮组织和提高气道分泌物的流通功能。并且有效地应用于支气

27、管扩张的治疗。但同为大环内酯类的麦迪霉素无明显疗效,其机理有待进一步探讨。小剂量红霉素在气管内浓度较低,远达不到杀菌浓度。但低浓度红霉素可抑制多糖蛋白复合物及生物被膜的形成,有利于细菌的清除,从而阻止炎症或感染的进展,对于防止病变加重有重要意义。口服红霉素0.125g,每日3次，疗程37个月；罗红霉素100150mg/d,12周。三：介入治疗1：经血管介入治疗：对大咯血患者建议进行支气管动脉栓塞介入治疗。2：经支气管镜介入治疗；经支气管镜注入药物，经纤维支气管镜肺内留置导管注药治疗，经支气管镜肺灌洗治疗以及经支气管镜大容量肺灌洗等经支气管镜注入药物：采用纤支镜支气管肺泡灌洗和局部注入抗生素,药物直接注射在病变部位,局部药物浓度高,明显超过血药浓度,直接起到杀菌作用,同时改变了细菌生存环境,特别对杀灭厌氧菌有效也可使囊性扩张中的分泌物稀释排出,使肺感染得到控制。经纤维支气管镜肺内留置导管注药治疗：灌洗治疗后，把一根能够能通过纤支镜活检孔道的硅胶管（长约60cm）保留导在气道内。将无菌肝素帽塞入导管口,并用胶布固定于面颊。透视检查导管位置是否正确,可适当调整前进或后退。将头孢哌酮1.0加入生理盐水10ml稀释后后自导管内注入,每日3次,剧烈咳嗽者可自导管加少量利多